Ministerul Sntii al Republicii Moldova

Disciplina Gastroenterologie, DMI

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie
"Nicolae Testemianu"

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL AFECIUNILOR
HEPATICE EREDITARE

Confereniar universitar
Dr. Tofan-Scutaru Liudmila
 TESTAREA N BOAL DE FICAT SAU HEPATIT DE ETIOLOGIE NECUNOSCUT
INDICATII PENTRU TESTARE
Boala hepatic de etiologie necunoscut (serologia: toi marcheri virali - negativi,
valori crescute ale transaminazelor)

Decizie: Evaluarea pentru afectiuni hepatice autoimune :

ASMA IgG, prin IFA ; ANA IgG prin ELISA, IFA
Teste individuale:
Titru Ac anti-F-Actin IgG prin ELISA cu reflexie la ASMA, IgG
Titru Ac anti LKM-1 IgG; Ac anti-mitocondriali-M2, IgG prin ELISA

Rezultat pozitiv Rezultat negativ

ANA i/sau F-actin/ASMA + LKM-1 + AMA-M2 + i ANA +/- Decizie: ANCA, IgG; ASLA, IgG

HAI-1 sau CSP Sugestiv HAI-2 Sugestiv CBP Unul dintre teste pozitiv Negativ

Decizie: ANCA, ANCA -, ASLA+ p-ANCA+, cu grad CHC

pentru a distinge ntre HAI-1 sau CSP atipic de colorare, CAI
Sugestiv HAI ASLA- BW
p-ANCA+, cu grad atipic de colorare
+ -
+
Sugestiv CSP
- Sugestiv CSP Sugestiv HAI,
Sugestiv HAI CU
Colangiopancreatografie Colangiopancreatografie

ANA (Anti-nuclear antibody) Anticorpii antinucleari HAI- Hepatit autoimuna

LKM-1 (Liver-kidney microsome 1) (cytochrome P450 2D6) Anticorpi anti-microzomului-1 Ficat/rinichi CBP - ciroza biliar prim
AMA-M2 (Mitochondrial antibody 2) (PDC-E2) Anticorpi anti-mitocondriali CSP - colangit scleroz. pr.
pANCA (Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody) Ac citoplasmatici antineutrofilici perinucleari CAI colangit autoimun
ASLA (Soluble liver antigen) Anticorpi anti antigen solubil hepatic CU -colita ulcerativa
ASMA (Smooth muscle antibody) Anticorpi anti-fibr muscular neted CHC- carcinom hep. celular
 Boala Wilson
Boala Wilson (WD) (numit i degenerare hepatolenticular,
boala Westphal-Strumpell i pseudoscleroza Westphal) este o
tulburare rar a metabolismului cuprului motenit autozomal
recesiv.

Pacienii n mod tipic se prezint cu disfuncie neurologic

progresiv, n asociere cu boli de ficat din cauza depozitrii n
exces a cuprului.

Diagnosticul precoce al bolii permite tratamentul i prevenirea

daunelor permanente ale organelor. Liniile directoare din doua
societati medicale delimiteaz strategii de diagnostic.
 BOALA WILSON
DEFINIIE

Boala Wilson reprezint o boal autosomal

recisiv a metabolismului cuprului determinat
de absena sau disfuncia unei ATP-aze tip P,
transportor de cupru, care are ca i consecin
acumularea ce cupru la nivelul ficatului,
sistemului nervos, ochilor, rinichilor.
 EPIDEMIOLOGIE BW
Inciden - 1 / 30,000 - 50,000 (EASL, 2012)

Vrsta - debutul simptomelor, posibil din copilrie pn la maturitate, trziu.

Sex - M: F, egal.

Boala Wilson poate prezenta simptomatica la orice vrst, dei majoritatea prezint
vrstele de 5 i 35.

Cel mai tnr dintre pacienii raportai cu ciroza din cauza bolii Wilson a fost de 3
ani [9].

Aproximativ 3% dintre pacieni se prezint dincolo de al patrulea deceniu, fie cu boli

hepatice sau neurologice [5].

Cel mai n vrst pacient diagnosticat a fost n decada a opta [10,11].

5. Ferenci P, Czlonkowska A, Merle U, Szalay F, Gromadzka G, Yurdaydin C, et al. Late onset Wilson disease. Gastroenterology
2007;132:12941298.
[9] Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Severe hepatic Wilsons disease in preschool-aged children. J Pediatr 2000;137:719722.
[10] Ala A, Borjigin J, Rochwarger A, Schilsky M. Wilson disease in septuagenarian siblings: raising the bar for diagnosis. Hepatology
2005;41:668670.
[11] Czlonkowska A, Rodo M, Gromadzka G. Late onset Wilsons disease: therapeutic implications. Mov Disord 2008;23:897899.
 MOTENIRE A BW

Boala este cauzat de mutatie n gena

ATP7B (localizat pe cromozomul 13)

Transmisie autozomal recesiv

~ 1% din populaie sunt purttori

 FIZIOPATOLOGIA
Ceruloplasmina, un reactant de faz acut tardiv, este proteina

principal din plasm ce conine cupru i este transportat n reeaua

Golgi a tuturor celulelor prin ATP-ase transportoare de cupru

Boala rezult din absena sau disfuncia ATP-asei transportoare de cupru

din cauza mutatiei n gena ATP7B

Varianta tip P a ATP-azei mpiedic incorporarea cuprului in

ceruloplasmin, din care cauz rezult concentraie ridicat de cupru

circulant liber

Excesul de cupru este depozitat in rinichi, ficat, ochi, i creier (ganglionii

bazali)
 COMPLICAIILE BW

Hematologica - anemie hemolitic,

trombocitopenie
Tulburri musculo-scheletice - artrita,
osteoporoza
Renal - nefrolitiaz, aminoacidurie, sindromul
Fanconi
Cardiac - cardiomiopatie, aritmii
Endocrine - hipoparatiroidism, infertilitate
Altele - calculi biliari, pancreatit
 DIAGNOSTICUL BW
SIMPTOME I SEMNE CLINICE ESENIALE PENTRU BW

Manifestrile clinice apar, de obicei dup vrsta de 3 ani i sunt prezente

nainte de vrsta de 30 ani.
Manifestri hepatice:
Hepatomegalie
Ficat gras, hepatita, ciroza, boli hepatice in stadiu terminal
Splenomegalie
Icter
Stelue vasculare
Ascit
Encefalopatie hepatic
Debutul poate fi manifestat prin hepatit acut fulminant cu anemie
hemolitic.
 DIAGNOSTICUL BW
SIMPTOME I SEMNE CLINICE ESENIALE PENTRU BW

Inelul Kayser Fleischer: se datoreaz depunerii de cupru la

periferia corneei, pe membrana Descemet, are culoarea
cenuiu-brun sau verzui, apare n 50-60 % cazuri n afectarea
hepatic izolat i n peste 90% cazuri de afectare
neurologic.

Nu este specific pentru BW - apare, de asemenea, n

colestaz cronic.

Prezena nu se coreleaz cu severitatea bolii.

 MANIFESTRI NEUROLOGICE I PSIHICE
Manifestri neurologice. Simptome extrapiramidale.
De obicei, se dezvolta la vrsta n jur de 20 ani i afecteaz 40-50% dintre
pacieni
Distonie, tremor, tulburri de coordonare, rigiditate, hipomimie, grimase
Dificulti ale activitii motorii fine i brutale, ataxie, dischinezie,
bradichinezie
Paralizii bulbare i pseudobulbare cu vorbire hipokinetic, disartrie i
disfagie.
Manifestri psihice
Tulburrile de dispoziie (de exemplu, depresie, halucinaii, paranoia)
Apar frecvent naintea simptomelor hepatice i neurologice
Declin cognitiv, probleme de memorie.
 Diagnosticul BW
Simptome i semne clinice
determinate de afectarea altor organe

Sindromul Fanconi (glicozurie, aminoacidurie,

acidoz tubular renal proximal, litiaz
renal),
artropatie,
aritmii cardiace,
afectare cardiologic.
 EXPLORRI DIAGNOSTICE N BW
Probe biologice hepatice alterate:
Sm de citoliz: ALAT , ASAT
Sm de colestaz: Bilirubina total i direct ,
FA , GGT
Sm hepatopriv: albumina seric , timpul de
protrombin (TP) , alterarea altor indici din
coagulogram.
 EXPLORRI DIAGNOSTICE N BW
Ceruloplasmina seric este sczut < 20 mg/dl. Valoare
sczut a ceruloplasminei nu este patogmonomic
pentru BW.
Cupru in urin: > 100 g/24 h (urina se colecteaz ntr-un
container cltit cu ap distilat, n care s-au adugat 30
ml soluie de HCl 6N).
Cupru seric liber, nelegat de ceruloplasmin >1.6 mol/L;
> 25g/dl (Valori normale 0,8-1,6 mol/L sau < 15 g/dl ).
Formula de calcul pentru cupru liber: valoarea Cu total
seric (g/dl) 3,15 x valoarea ceruloplasminei (mg/dl).
 Cu free 3 / (200
/).
 EXPLORRI DIAGNOSTICE N BW
Examenul oftalmologic cu lampa cu fant pentru evidenierea inelului
Kaiser-Fleischer.

RMN-cerebral pentru evidenierea modificrilor la nivelul nucleilor bazali

(creterea intensitii semnalului n ganglionii bazali pe imaginile T2
ponderate), pentru estimarea afectrii neurologice.

Diagnostic molecular: identificarea unei mutaii n gena ATP7B (mutaia

mai frecvent H1069Q).

Puncie biopsie hepatic:

determinarea cantitativ a cuprului hepatic ( 250 mg/gram de esut

hepatic uscat);

evidenierea Cu prin coloraii speciale cu rodamin sau orcein este o

metod nespecific, care d rezultat pozitiv i n colestaz.
 RECOMANDRI DE DIAGNOSTIC AL BW
Orice pacient cu hepatopatie neclar (mai ales sub 55 ani) trebuie
investigat pentru BW!

Prezena manifestrilor neuropsihiatrice concomitent afeciunii

hepatice necesit investigaii pentru excluderea BW.

Absena inelului Kaiser-Fleischer nu exclude BW.

La copiii cu tablou clinic de hepatit autoimun (HA) se va exclude BW.

La adulii cu HA atipic sau nonresponsiv la tratamentul imunosupresiv

se va exclude activ BW.

Se suspect BW n caz de insuficien hepatic acut + hemoliz

intravascular Cooms negativ + elevarea modest a tansaminazelor +
FA joas i raport FA/Bilirubina total < 2.
Inelul Kaiser-Fleischer n BW
 INDICAII DE TESTRI PENTRU BW
Boal hepatic neexplicat la pacienii tineri (<40
ani)

Boal neurologic neexplicat, mai ales de comun

acord cu boli de ficat

Inele Kayser-Fleischer vizualizate prin examen

oftalmologic

Istoricul familial al bolii la rud de gradul nti

 RECOMANDRI DE SCREENING AL BW
Se face la toate rudele de gradul 1 al pacienilor cu
BW.
Scrrening-ul include:
Probele funcionale hepatice
Examenul oftalmologic cu lampa cu fant
Cupru seric
Cupru urinar/24 ore
Ceruloplasmina
 FORMELE CLINICE ALE BW
Forma hepatic (Kehrer): hepatit cronic, ciroz
hepatic sau insuficien hepatic fulminant.
Forma hepato-neurologic (Wilson)
Forma neurologic (Westpall-Strumpell).

Forma hepatic, manifestat prin hepatit acut

fulminant asociat cu anemie hemolitic este forma
clinic cea mai sever.
Algoritm de diagnostic pentru boala Wilson
 Typical Clinical Symptoms and Signs
Kayser-Fleisher (KF) rings
Present 2
Absent 0
Neurologic symptoms*
Severe 2
Mild 1
Absent 0
Serum ceruloplasmin
ARUP Test
Ceruloplasmin 0050160
Normal (>0.2 g/L) 0
0.1-0.2 g/L 1
<0.1 g/L 2
Coombs-negative hemolytic anemia
ARUP Test
Direct Coombs (Anti-Human Globulin) 0013008
Present 1
Absent 0
Other Tests
Liver copper (in the absence of cholestasis)
ARUP Test
Copper, Liver 0020694
Normal (<0.8 mol/g) -1
>5x ULN (>4 mol/g) 2
0.8-4 mol/g 1
Rhodanine-positive granules** 1
Urinary copper (in the absence of acute hepatitis)
ARUP Test
Copper, Urine 0020461
Normal 0
1-2x ULN 1
>2x ULN 2
Normal, but >5x ULN after D-penicillamine 2

Mutation analysis
On both chromosomes detected 4

On 1 chromosome detected 1
No mutations detected 0
Total Score and Evaluation
4 diagnosis established
3 diagnosis possible; more tests needed
2 diagnosis very unlikely
*Or typical abnormalities at brain magnetic resonance imaging
**If no quantitative liver copper available
 SCORUL DIAGNOSTIC PENTRU BW
Scoring system developed at the 8th International Meeting on Wilsons disease, Leipzig 2001

Semne i simptome clinice tipice Alte teste

Inelul Kayser-Fleischer Cupru hepatic (n absena colestazei)
Prezent 2 Normal (<0,8 mol/g) -1
Absent 0 >5x LSN (>4 mol/g) 2
Simptome neurologice * 0,8-4 mol/g 1
Severe 2 Granule rodanin-pozitive ** 1
Moderate 1 Cupru urinar (n absena hepatitei acute)
Absente 0 Normal 0
Ceruloplasmina seric 1-2 x LSN 1
N>20mg/dl 0 >2 x LSN 2
10-20mg/dl 1 Normal, dar > de 5 x LSN dup D-penicilamin 2
< 10mg/dl 2 Evaluarea mutaiei
Anemie hemolitic Coombs-neg. Pe ambii cromozomi - detectat 4
Prezent 1 Pe 1 cromozom - detectat 1
Absent 0 Mutaia nu s-a detectat 0
*Sau anomalii tipice la imagistica creierului prin rezonan magnetic
** Dac nu exist cupru de ficat cantitative disponibile
 EVALUAREA SCORULUI TOTAL
PENTRU BOALA WILSON
4 puncte diagnostic stabilit
3 puncte diagnostic posibil, sunt necesare mai
multe teste
2 diagnosticul foarte puin probabil.

Scorul a fost elaborat la a 8-a Reuniune

internaional privind boala Wilson, Leipzig 2001.
 INTERPRETAREA DIAGNOSTIC A SCORULUI BW
Simptome clinice tipice (extra-piramidale, inelul Kayser-Fleisher, ceruloplasmina)

Testare iniial - cupru urinar

2x LSN (i scorul iniial 2) - scor 4 (diagnostic stabilit)
1-2x LSN (i scorul iniial 2) - testarea continua cu cupru hepatic
Efectuarea testelor pentru cupru hepatic, dac Cu urinar este anormal (>1,6 mol /D *)
> 4 mol/g - scor 4 (diagnostic stabilit)
Normal sau < 4 mol/g - scor 3
Efectuarea analizei pentru mutaie
2 mutaii - scor 4 (diagnostic stabilit)
1 mutatie - scor 4 (diagnostic stabilit)
n cazul n care scorul iniial 0 - scor 3
n cazul n care scorul iniial 1 - scor 4 (diagnostic stabilit)
0 mutaii - scor 3
 INTERPRETAREA DIAGNOSTIC A SCORULUI BW
Simptome clinice tipice (extra-piramidale, inelul Kayser-Fleisher, ceruloplasmina)

Scor 0-2 Testare iniial - cupru urinar

2x LSVN (i scorul iniial 2) - scor 4 (diagnostic stabilit)
1-2x LSVN (i scorul iniial 2) - testarea continua cu cupru hepatic
Efectuarea testelor pentru cupru hepatic, dac cupru urinar este anormal (> 1,6 mol/g *
/ D; * - La copii cutoff poate fi cobort la 0,64 mol/g ).
> 4 mol/g - scor 4 (diagnostic stabilit)
Normal sau < 4 mol/g - scor 3
Efectuarea analizei pentru mutaie
2 mutaii - scor 4 (diagnostic stabilit)
1 mutatie - scor 4 (diagnostic stabilit)
n cazul n care scorul iniial 0 - scor 3
n cazul n care scorul iniial 1 - scor 4 (diagnostic stabilit)
0 mutaii - scor 3

Scor 3 Cupru urinar >1,6 mol/D* scor 4 (diagnostic stablit)

Scor 4 Diagnostic stabilit

 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Manifestri hepatice Vasculite - polyangiita microscopic,
Hepatita acuta - hepatita A, B, C sau D, G granulomatoza eozinofilic cu
etc. poliangiit, poliarterita nodoas
Hepatita cronic - hepatita B sau C, Infecii ale sistemului nervos central -
hepatit autoimun virale, bacteriene, parazitare, fungice
Colestaz Cronic - colangita Tulburri convulsive
sclerozant primar, ciroza biliar Boala Parkinson
primar Mielita transvers
Ciroz de alt genez Corea familial
Manifestri neurologice Debut precoce al bolii Huntington
Boli metabolice sau boli cerebelare Boli psihiatrice
degenerative Psihoze
Boala demielinizant - scleroza laterala Depresii
amiotrofic
Schizofrenie
Boala de depozitare metabolic - boala
Abuzul de droguri
Gaucher
 Tratamentul BW
Medicamentele disponibile:
D-penicilamina,
Trientina,
Zinc,
Tetrathiomolybdate,
Dimercaprol.

Odat ce diagnosticul a fost stabilit tratamentul

trebuie s fie de-a lungul vieii.
 D-penicilamina
Promoveaz excreia urinar a cuprului.

Inducerea metallothioneinei

Doza de ntreinere este de obicei 750-1500 mg / zi, administrat n 2-3 prize.

Administrarea la copii este de 20 mg / kg / zi rotunjit cu o precizie de 250

mg.

D-penicilamina este administrat cel mai bine cu 1 or nainte de mese,

deoarece alimentarea inhib absorbia acestuia.

Deoarece D-penicilamina tinde s interfere cu aciunea piridoxinei,

piridoxin suplimentar trebuie administrat (25-50 mg / zi).

D-penicilamin intervine cu reticularea de colagen i are unele aciuni

imunosupresoare.
 Monitorizarea eficienei tratamentului cu D-penicilamina
Tratamentul poate fi monitorizat prin msurarea excreiei urinare de cupru n 24/h n

timpul tratamentului.

Cu urinar imediat dup nceperea tratamentului adecvat poate depi 16 mol/g/24 h (1000

g/24 h)

Ceruloplasmina seric poate scdea dup iniierea tratamentului.

Excreia urinar de cupru ar trebui s fie 3-8 mol/24 h pe fon de tratament.

n eficiena terapeutic excreia urinar de cupru dup 2 zile de ntrerupere de D-

penicilamina trebuie sa fie 1,6 mol/24 ore.

Estimarea normalizrii cuprului liber, ne-legat de ceruloplasmin indic un tratament

eficient.

Valorile excreiei urinare de cupru > 1,6 mol/24 ore, dup dou zile de suspendare de D-

penicilamina poate indica non-aderenta la tratament (la acei pacieni cuprul liber este

ridicat > 15g / L).

 Trientina
Dozele tipice de trientina sunt 900-2700 mg / zi, n 2-3 prize, cu 900-1500 mg / zi,
utilizate pentru ntreinerea terapiei.

La copii, doza pe baz de greutate nu este stabilit, dar doza utilizat n general
este de 20 mg / kg / zi rotunjit cu o precizie de 250 mg, administrat n 2-3 prize.

Trientina trebuie administrat cu 1 or nainte sau 3 ore dup mese.

Efecte adverse - rareori. Trebuie evitat administrarea concomitent a

preparatelor de fier, din cauza formrii unor complexe toxice. Consecina terapiei
excesive poate fi anemie sideroblastic reversibil .

Comprimatele nu pot fi stabile pentru perioade prelungite la temperatura

ambiant ridicat, ceea ce este o problem pentru pacienii care cltoresc n
clim cald.
 ZINC
Sunt utilizate diferite sruri de zinc (sulfat, acetat, gluconat).

Doza recomandat este de 150 mg de zinc elementar / zi (pentru copiii cu <50 kg

greutate corporal doza este de 75 mg) administrat n 3 prize , cu 30 min nainte
de mese.

Fie ca o terapie combinat cu chelatori are avantaje nu este nc cunoscut.

Pentru a evita neutralizarea eficienei zincului prin chelatori, momente diferite de

dozare trebuie s fie luate n considerare.

Adecvarea tratamentului se monitorizeaz prin masurarea excreiei urinare a

cuprului, care ar trebui s fie mai mic de 1,6 mol/24 ore pe un tratament stabil.

Cu seric liber ar trebui s scad la un tratament eficient.

Excreia urinar de zinc poate fi msurat periodic.

 MONITORING

Masurarea valorilor cuprului seric liber -

util n monitorizarea eficienei terapiei

Scopul este reducerea cuprului la o

concentraie normal.
 TRATAMENT BW
1500 mg/zi-
D-penicilamina 150 mg 750 mg/zi

sau, n caz efecte adverse,

intoleran
1500 mg/zi-
250 mg 750 mg/zi
Trientina

150 mg/zi
150 mg
Zinc 150 mg/zi
25 mg/zi
Piridoxina per os 25 mg
 Bibliografie BW
Guidelines
European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012; 56(3): 671-85.
PubMed
Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson
disease: an update. Hepatology. 2008; 47(6): 2089-111. PubMed
General References
Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet. 2007; 369(9559): 397-408. PubMed
Bennett J, Hahn SH. Clinical molecular diagnosis of Wilson disease. Semin Liver Dis. 2011; 31(3): 233-8. PubMed
Gouider-Khouja N. Wilson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15 Suppl 3: S126-9. PubMed
Huster D. Wilson disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010; 24(5): 531-9. PubMed
Kanwar P, Kowdley KV. Metal storage disorders: Wilson disease and hemochromatosis. Med Clin North Am. 2014; 98(1): 87-
102. PubMed
Lorincz MT. Neurologic Wilson's disease. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1184: 173-87. PubMed
Mak CM, Lam C. Diagnosis of Wilson's disease: a comprehensive review. Crit Rev Clin Lab Sci. 2008; 45(3): 263-90. PubMed
McMillin GA, Travis JJ, Hunt JW. Direct measurement of free copper in serum or plasma ultrafiltrate. Am J Clin Pathol. 2009;
131(2): 160-5. PubMed
Walshe JM. Monitoring copper in Wilson's disease. Adv Clin Chem. 2010; 50: 151-63. PubMed
Zarrilli F, Elce A, Scorza M, Giordano S, Amato F, Castaldo G. An update on laboratory diagnosis of liver inherited
diseases. Biomed Res Int. 2013; 2013: 697940. PubMed
References from the ARUP Institute for Clinical and Experimental Pathology
McMillin GA, Travis JJ, Hunt JW. Direct measurement of free copper in serum or plasma ultrafiltrate. Am J Clin Pathol. 2009;
131(2): 160-5. PubMed
Medical Reviewers
Best, Hunter, PhD, Medical Director, Molecular Genetics; Director, High Complexity Platforms-NGS at ARUP Laboratories;
Assistant Professor of Clinical Pathology, University of Utah
Strathmann, Frederick G., PhD, MS, Medical Director, Toxicology; Director of High-Complexity Platforms, Mass
Spectrometry; Interim Scientific Director, Biocomputing; Assistant Director, ARUP Institute for Clinical and Experimental
Pathology; Assistant Professor of Clinical Pathology and Associate Member of the Interdepartmental Program in
Neuroscience, University of Utah
 HEMOCROMATOZA EREDITARA
Definiie

Hemocromatoza ereditar definete un grup de

afeciuni ereditare ale homeostaziei fierului,
caracterizate prin creterea absorbiei intestinale
a fierului cu depunerea acestuia in diferite
tesuturi.
 HEMOCROMATOZA EREDITARA
Hemocromatoza include afeciunile ereditare nsoite de
suprancrcare cronic cu fier care prezint un fenotip
comun caracterizat prin eritropoiez normal, valori
crescute ale saturaiei transferinei i feritinei i depunerea
progresiv a fierului n celulele parenchimatoase ca urmare
a unei producii sczute (dar care este normal reglat) a
hormonului peptidic hepatic denumit hepcidin.
 HEMOCROMATOZA EREDITARA. Patogenie
De la descoperirea n 1996 a genei HFE a HE au fost identificate i alte defecte
genetice care explic mecanismul i varietatea acestei afeciuni.

Considerat mult timp drept o boala unitar monogenic HE este de fapt o afeciune
poligenic cu faete multiple5.

O teorie recent n ceea ce privete patogeneza hemocromatozei ereditare este

legat de axa reglatoare hepcidin-feroportin.

Nivelele sczute de hepcidin determin creterea exprimrii feroportinei (proteina

care export fierul din celule n circulaie) la nivelul enterocitelor intestinale i
macrofagelor reticuloendoteliale.

n acest fel crete biodisponibilitatea fierului plasmatic, se produce saturarea

transferinei i apare n exces fierul nelegat de transferin care este preluat rapid de
ctre ficat, cord i pancreas principalele organe afectate de suprancrcarea cronic
cu fier
 HEMOCROMATOZA EREDITARA
Manifestrile clinice majore sunt:

ciroza hepatic,

diabetul zaharat,

artrita,

cardiomiopatia

hipogonadismul hipogonadotropic.
 HEMOCROMATOZA EREDITARA
Expresia clinic a bolii este de 5-10 ori mai
frecvent la barbati.
Expresia fenotipic este influenat de:
consumul de alcool,
aportul alimentar de fier,
pierderile menstruale,
sarcina, alaptare,
donrile de snge.
 Clasificarea hemocromatozei ereditare
Baza de date OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) listeaz 4 tipuri de HE
caracterizate prin mutaii genetice diferite. Genele afectate codific proteine care
sunt implicate n cile metabolice relevante pentru sinteza hepatic de hepcidin.

Tip 1- hemocromatoza ereditar HFE (cea mai comun)

Homozigoia C282Y

Heterozigoia compus C282Y/H63D

Alte mutaii n gena HFE

Hemocromatoza non-HFE:

Tip 2A mutaiile hemojuvelinei (HJV)

Tip 2B mutaiile hepcidinei (HAMP)

Tip 3 mutaiile receptorului 2 al transferinei (TFR2)

Tip 4 Mutaiile feroportinei (SLC40A1 ).

 HE, tip 1
Populaiile de origine nord-european prezint incidena cea
mai mare a acestei afeciuni (1 caz la 300 indivizi).
Raportul brbai / femei: 1,8 / 1.
Boala devine aparent dup vrsta de 40 de ani la brbai i
dup 50 de ani la femei.
Ficatul este principalul organ int, deoarece la nivelul acestuia
se depoziteaz cantitatea excedentar de fier din organism.
Netratat, acesta form de hemocromatoz poate evolua pn
la ciroz hepatic iar un anumit procent din pacieni dezvolt
carcinom hepatocelular.
 HE, tip 1
Pancreasul este un alt organ afectat frecvent n contextul
hemocromatozei primare.

Rezisten la insulin, iar pacienii cu ciroz prezint frecvent - diabet

zaharat insulino-dependent.

Hiperpigmentarea cutanat este des ntlnit, de unde i denumirea de

diabet bronzat.

La aproape jumtate dintre pacieni - apare artropatia, ce afecteaz n mod

frecvent a doua i a treia articulaie metacarpofalangian.

n stadiile tardive ale bolii, unii pacieni de sex masculin dezvolt

hipogonadism pituitar cu impoten secundar si scderea libidoului.
 HE, tip 1

Interesarea cardiovascular include

cardiomiopatia i aritmiile, fiind o cauza
frecvent de deces la pacienii cu
hemocromatoz primar.
Aceste complicaii pot fi prevenite prin
practicarea precoce (nainte de a se produce
deteriorarea tisular) a flebotomiilor.
 HE tip 1
Gena HFE este localizat pe braul scurt al
cromozomului 6 i codific o protein similar
antigenului de histocompatibiliate HLA din clasa I.
Proteina HFE interacioneaz cu TfR1 (receptorul 1 al
transferinei) facilitnd probabil preluarea fierului
legat de transferin; de asemenea exercit un posibil
efect modulator asupra expresiei hepcidinei.
Transmisie autosomal recisiv.
 HE tip 1
Cea mai obinuit mutaie n gena HFE are drept rezultat
substituirea cisteinei cu tirozina n poziia 282 al lanului
de aminoacizi al proteinei HFE (C282Y).
Statusul homozigot pentru aceast mutaie este asociat
cu 60-90% din toate cazurile de hemocromatoz ereditar
pe cnd statusul heterozigot cu numai 3-8% din cazuri.
n populaia european mutaia C282Y apare n forma
heterozigot la 10% i n forma homozigot la 0.4% din
indivizi.
 HE tip 1
Penetrana pentru anomaliile biochimice (valori crescute ale saturaiei

transferinei i feritinei) la persoanele homozigote pentru mutaia C282Y este

relativ crescut, dar nu atinge 100%.

Pe de alt parte, penetrana pentru complicaiile clinice (ciroz hepatic,

diabet zaharat, cardiomiopatie, etc) este redus, ceea ce indic faptul c ali

factori, cum ar fi cei de mediu, pot influena expresia clinic a hemocr.

Pe baza observaiilor din studii clinice se estimeaz c 40-70% din persoanele

cu genotip C282Y homozigot vor dezvolta semne clinice ale suprancrcrii

cu fier.

Nu este disponibil nici un test care s indice dac o persoan cu genotip

C282Y homozigot va prezenta n viitor semne i simptome clinice.

 HE tip 1
O alt mutaie n gena HFE are drept consecin nlocuirea histidinei cu acidul

aspartic n poziia 63 (H63D). Aceast mutaie este asociat cu hemocromatoza

ereditar dar efectele sale clinice sunt nc neclare.

Statusul homozigot pentru mutaia H63D, n absena altor factori modificatori, este

insuficient pentru a produce o suprancrcare cu fier clinic semnificativ. Totui,

heterozigoia compus pentru C282Y/H63D a fost asociat cu concentraii hepatice de

fier crescute.

Aproximativ 1-2% din persoanele cu acest genotip vor dezvolta semne clinice ale

suprancrcrii cu fier. Dei indivizii cu acest genotip pot prezenta anomalii ale

markerilor biochimici este posibil s nu dezvolte manifestri clinice de

hemocromatoz n absena altor factori de comorbiditate: steatoz, diabet sau

consum excesiv de etanol. Alela mutant H63D se ntlnete la cca. 22% din europeni.
 HE, tip 2
HE de tip 2 include cazurile de hemocromatoz juvenil i prezint dou
forme:

hemocromatoza ereditar juvenila tip 2A (majoritar) asociat cu o

mutaie localizat pe cromozomul 1q, unde se afl gena (HJV sau HFE2) ce
codific hemojuvelina care intervine probabil n modularea expresiei
hepcidinei;

hemocromatoza ereditar juvenila tip 2B (cazuri foarte rare) asociat cu

mutaia homozigot a genei HAMP care codific hepcidina.

Hemocromatoza juvenil are o evoluie mult mai sever dect forma

clasic a hemocromatozei i devine clinic manifest la ambele sexe n a
doua decad de via.
 Hemocromatoza ereditar tip 3
HE tip 3 este clinic similar cu hemocromatoza clasic i
include puinele cazuri descrise pn n prezent n asociere cu
mutaia genei care codific TfR2 (receptorul 2 al transferinei).

Acesta este bine exprimat la nivelul hepatocitelor i mediaz

preluarea fierului legat de transferin.

De asemenea, studiile au sugerat c TfR2 este un modulator al

producerii hepcidinei ca rspuns la acumularea fierului.

Valorile hepcidinei au fost sczute sau chiar absente n

majoritatea cazurilor cu mutaie homozigot pentru TfR2.
 Hemocromatoza ereditar tip 4
Este asociat cu mutaia genei SLC40A1 care
codific feroportina.
Spre deosebire de celelalte tipuri de
hemocromatoz are un mod de transmitere
autozomal dominant.
Evoluie clinic mai blnd, iar din punct de
vedere biochimic nivelurile de feritin sunt
disproporionat crescute fa de saturaia
transferinei.
 Diagnosticul HE
Simptome i semne clinice

Astenie

Artralgii (artropatia mainilor, olduri, glezne, genunchi)

la barbai - atrofie testicular, scderea libidoului i potenei,

la femei amenoree.

Hepatomegalie splenomegalie, ascit, icter, edeme in caz de ciroz

Diabet zaharat

Pigmentarea pielii - aspect bronzat sau gri

Cardiomiopatie dilatativ, aritmii atriale sau ventriculare , semne de

insuficien cardiac congestiv.

 Explorri diagnostice
Probe hepatice: transaminaze (ASAT, ALAT), bilirubina tot. i direct (BT, BD),
enzimele de colestaza (FA, GGT), albumina serica, timp de protrombin (TP).

Glicemia

Creterea fierului plasmatic : 180-300 g/dl. ( VN= 50-150 g/dl)

Concentratia transferinei sau capacitatea totala de legare a fierului (200-300

g/dl).

Coeficientul de saturafie al transferinei (TS) (reprezinta raportul dintre

sideremia plasmatica i capacitatea total de legare a fierului; VN= 16-45%).

n hemocromatoze valoarea >60% la barbati, >50% la femei este de obicei

diagnostic;

La un coeficient de saturatie al transferinei >45% se indic testare genetic.

Creere a feritinei serice (VN: B=250 ng/ml; F= 150 ng/ml).

 Explorri diagnostice. Testarea genetic:

Decelarea homozigoiei C282Y/C282Y sau a

heterozigotiei compuse C282Y/ H63D este
diagnostic pentru hemocromatoza ereditar
tip 1;
La pacientii cu genotip C282Y/C282Y este
necesar screeningul genetic al tuturor rudelor
de grad I.
 Explorri diagnostice
Puncfia biopsie hepatic este necesar la unele
cazuri pentru aprecierea gradului afectrii hepatice
sau cnd se iau in considerare alte cauze de
supraincrcare hepatic cu fier.

Rezonanfa magnetica nucleara- poate estima

depozitele hepatice i/sau cardiace de fier.

Ecocardiografie pentru diagnosticul cardiomiopatiei.

 Recomandri pentru analiza mutaiilor genei HFE

Depistarea precoce reduce morbiditatea i normaliza sperana de

via.

Testul genetic se indic la pacienii care prezint n mod

repetat valori ale saturaiei transferinei > 45% , chiar n absena
valorilor crescute ale feritinei.

Screening-ul populaiei generale nu este recomandat datorit

penetranei sczute a mutaiilor HFE.

Pot beneficia n mod real de testare persoanele cu risc crescut,

cum ar fi rudele de gradul I ale pacienilor cu hemocromatoz
ereditar.
ALGORITMUL DE TESTARE AL HEMOCROMATOZEI
EREDITARE LA ADULTI
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/
 Diagnostic diferential n HE:
ncrcare cu fier secundar
Anemii cu incarcare cu fier 2. Boll hepatice cronice

anemie aplastic boala hepatic alcoolic

anemie hemolitic cronic hepatita cronic viralB

anemia responsiv la piridoxin hepatita cronica virala C

deficitul de piruvatkinaz steatohepatita nonalcoolic

anemia sideroblastic porfiria cutanea tarda

talasemii majore untul portocav

1. Supraincrcare parenteral cu fier sindromul de insulinorezistenta cu

injectii cu fier-dextran supraincarcare cu fier.

hemodializpe termen lung

transfuzii cu mas eritrocitar

 Complicaiile HE

Complicatiile cirozei - encefalopatie hepatic, ascit,

peritonit bacterian spontan, hemoragie digestiv, etc.

Hepatocarcinomul- riscul pacienilor cu hemocromatoz de

a dezvolta hepatocarcinom este de aproximativ 20 ori mai
mare comparativ cu populatia general.

Complicatiile diabetului zaharat.

Complicatiile cardiomiopatiei - insuficient cardiac,

tulburrile de ritm.
 Tratamentul HE
Flebotomie - 500 ml (1 unitate) sptamnal pn la atingerea
unei valori a Ht < 37%.
Pacienii tineri pot tolera uneori flebotomii cu
eliminare a cte 500ml de sange x 2-3 ori/sp.
Vrstnicii sau cei cu afeciuni hematologice ce
predispun la anemie i tolereaz flebotomii cu
eliminare de 250 ml de snge pe sapt.
Optional- determinarea saturatiei transferinei i a
feritinei la interval de 2-3 luni pentru a monitoriza
rspunsul la tratament.
 Tratamentul HE
Desferoxamina 20-50 mg/kg/zi, 5 zile/spt. - la pacientii care nu
tolereaza flebotomia sau la pacientii cu hemocromatoza tip 1 cu
manifestari cardiace.

Cand feritina <50 ng/ml i saturatia transferinei <50% se va efectua

flebotomie de intreinere a cte 500 ml snge la fiecare 2-3 luni

Tratamentul specific al: insuficientei hepatice, insuficientei

cardiace, diabetului zaharat i al hipogonadismului.

Transplantul hepatic: in ciroza hepatic avansat.

 Otiin, orict de bine ar fi fost gndit,
trebuie gndit din nou...
(Vanaryastaka, 2 : Bohtlingk, Ind. Spr., 2 977)

Mulumesc pentru atenie!

 Indications for Testing
American Thoracic Society/European Respiratory Society (2003)
Adult with early-onset COPD or emphysema without recognized risk factors
Unexplained necrotizing panniculitis or liver disease
Family history of emphysema, alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency, bronchiectasis, liver disease, panniculitis
Bronchiectasis with no known etiology
ANCA vasculitis (anti-PR3 type)
Other
Newborns with bleeding disorder or prolonged jaundice
Laboratory Testing
Initial testing
Serum AAT <60 mg/dL signifies substantial risk for AAT deficiency-related disorders
AAT is also an acute phase reactant and may be elevated by other disease processes
Up to fourfold increase observed in inflammatory conditions, cancer, and liver disease
Plasma concentration can be elevated into the normal range in proteinase inhibitor (PI) MZ heterozygotes
Phenotyping and genotyping
Phenotyping
Identify AAT protein variants if AAT concentration is <90 mg/dL
Phenotyping by isoelectric focusing that is performed by a reliable laboratory is the gold standard for diagnosing AAT deficiency
Genotyping
Molecular testing of SERPINA1 gene for S and Z alleles can identify 95% of deficiency phenotypes in the general population
ShowGenotype/phenotype interpretation
Differential Diagnosis
Adults
Non-AAT COPD
Cirrhosis from other etiologies
Pediatric
Viral infection
Hemochromatosis
Wilson disease
Autoimmune hepatitis
Inborn errors of metabolism
 Alpha-1-antitrypsin (AAT) is the chief protease inhibitor (PI) in human serum. The loss of this PI results in the degradation of the connective protein elastin in lung alveoli and increases the risk for
developing severe lung disease during early adulthood.
Epidemiology
Prevalence
AAT deficiency affects ~2-3% of the 2-3 million patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in the U.S.
Severe deficiency 1/6,000 in Caucasian populations; less frequent in other ethnicities
Incidence 1/3,000-5,000 individuals of European ancestry
Age
Smokers develop lung disease in 40s
Nonsmokers develop lung disease in 50s
Risk Factors
Genetics SERPINA1
Autosomal recessive
Isoelectric focusing (PI typing) has identified >100 AAT allelic variants classified according to electrophoretic mobility; most variants have no clinical significance
Mutations in the SERPINA1 gene on chromosome 14q31-q32.3; homozygosity for the Z allele is the most common cause
Most common normal phenotype is PI MM (100% AAT activity)
PI MM is found in 95% of Caucasians
Other common phenotypes and percentage of AAT activity include PI MS (80%), PI SS (60%), PI MZ (57.5%) and PI ZZ (15%)
S and Z alleles represent 95% of deficiency phenotypes in the general population
PI ZZ is associated with severe liver and lung disease
PI SS is associated with milder lung disease
Heterozygotes (PI MS and PI MZ) are at slightly increased risk for AAT deficiency-related disorders
Tobacco use
Tobacco smoke contains oxidants capable of inactivating AAT protein, further impairing reduced AAT function
Increases risk of developing severe lung disease; symptoms begin 10 years earlier than in nonsmokers
Pathophysiology
AAT is a glycoprotein mainly synthesized by the liver
AAT deficiency results in uninhibited free neutrophil elastase, which leads to degradation of the connective protein elastin in the alveoli
Oxidants in cigarette smoke inactivate AAT protein, causing further AAT impairment
Hepatic disease is secondary to accumulation of unsecreted AAT in hepatocytes
Clinical Presentation
Adults
Pulmonary dyspnea, wheezing, cough, and phlegm, early onset emphysema (panacinar)
Hepatic liver dysfunction, cirrhosis
Occurs more often in individuals with Z allele
Hepatitis with jaundice
Chronic liver disease
Skin panniculitis
Necrotic areas with spontaneous suppuration
Neonates
Small percentage of affected newborns have hepatitis with cholestatic jaundice (prolonged jaundice with conjugated hyperbilirubinemia)
Low AAT levels are also found in neonatal respiratory distress syndrome and severe protein-losing disorders
Rare associated diseases
Granulomatosis with polyangiitis, necrotizing panniculitis, aneurysms of aortic and brain arteries
Complications
Hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma
 Tests generally appear in the order most useful for common clinical situations. Click on number for test-specific information in the
ARUP Laboratory Test Directory.
Alpha-1-Antitrypsin (SERPINA1) Enzyme Concentration and 2 Mutations with Reflex to Alpha-1-Antitrypsin Phenotype 0051256
Method: Immunoturbidimetry/Polymerase Chain Reaction/Fluorescence Monitoring/Isoelectric Focusing
Recommended Use
Preferred test to identify alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency and causative DNA mutations or protein variants
Reflex pattern reflexes to phenotyping when protein concentration <90 mg/dL and not homozygous or compound heterozygous for
the S or Z deficiency alleles by genotyping
Clinical sensitivity of genotyping 95%
Analytical sensitivity/specificity of genotyping 99%
Limitations
Only the Z (c.1024G>A, p.E342K) and S (c.791A>T, p.E264V) alleles are detected by genotyping
AAT-deficient patients may have falsely normal AAT concentrations
Diagnostic errors may occur due to rare probe-site mutations
Alpha-1-Antitrypsin Phenotype (Includes Alpha-1-Antitrypsin) 0080500
Method: Qualitative Isoelectric Focusing/Immunoturbidimetry
Recommended Use
Order to determine type of AAT protein/variant in individual with decreased concentration of AAT (<90 mg/dL)
Limitations
Acutely ill, AAT-deficient patients may have falsely normal AAT concentrations
Alpha-1-Antitrypsin 0050001
Method: Quantitative Immunoturbidimetry
Recommended Use
Determine AAT enzyme plasma concentration for the initial evaluation of AAT deficiency
Limitations
Acutely ill, AAT-deficient patients may have falsely normal AAT concentrations
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) by Immunohistochemistry 2003424
Method: Immunohistochemistry
Recommended Use
Aid in histologic diagnosis of AAT
Stained and returned to client pathologist; if consultation required, contact anatomic pathology, surgical consult or hematopathology