FP METABOLISMULUI INTERMEDIAR

GLUCIDIC

• HIPERGLICEMII - DZ
• HIPOGLICEMII
• GLICOGENOZE
 DIABETUL ZAHARAT - DZ
DIABETES MELLITUS - DM

• GRUP DE
AFECTIUNI HIPERGLICEMIA
METABOLICE

MECANISME
FIZIOPATOLOGICE
DIFERITE
 ECHILIBRU METABOLIC

EUGLICEMIE

PRODUCTIA DE UTILIZAREA
GLUCOZA GLUCOZEI
 DIABETUL ZAHARAT - DZ
DIABETES MELLITUS - DM

ETIOLOGIE COMPLEXA

FACTORI • GENETICI

• DE MEDIU

• STIL DE VIATA
DEZECHILIBRU METABOLIC - DZ

UTILIZAREA
GLUCOZEI 

HIPERGLICEMIE

PRODUCTIA DE
GLUCOZA 
DEZECHILIBRU METABOLIC - DZ

DZ = CAUZA
• Multiple PRINCIPALA
modificari FP secundare
• a afectiunilor renale terminale
Impact individual
Impact social / AS
• a amputatiilor non-traumatice de
• Multiple organe
extremitati si sisteme
inferioare

• a orbirii la adulti
 DZ - CLASIFICARE

NOUA CLASIFICARE REVIZUITA

• Vechea clasificare
• American Diabetes Association, 1999 - 2000
• varsta debutului
• tipul de terapie
• MECANISMUL FP care determina
HIPERGLICEMIA
 DZ - CLASIFICARE
I. DIABETUL ZAHARAT DE TIP 1

II. DIABETUL ZAHARAT DE TIP 2

III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

IV. DZ GESTATIONAL
 DZ - CLASIFICARE

I. DZ DE TIP 1
( distrugerea celulelor   DEFICIT ABSOLUT
DE INSULINA )

A Mediat imunologic
B Idiopatic
 DZ - CLASIFICARE

II. DZ DE TIP 2
- poate varia
• de la REZISTENTA LA INSULINA
PREDOMINANTA cu deficit relativ de insulina

• la DEFECT SECRETOR DE INSULINA

PREDOMINANT cu rezistenta la insulina
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
A). DEFECTE GENETICE ALE FUNCTIEI
CELULELOR , caracterizate prin MUTATII ale
1. Factorului hepatocitar de transcriptie nucleara (HNF) 4 =
MODY 1
2. Glucokinazei = MODY 2
3. HNF-1 = MODY 3
4. Factorului promotor al insulinei (IPF) 1 = MODY 4
5. HNF-1 = MODY 5
6. ADN-ului mitocondrial
7. Conversiei insulinei sau proinsulinei
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

B). DEFECTE GENETICE ALE EXERCITARII

EFECTELOR INSULINEI
1. Tipul A de rezistenta la insulina
2. Leprechaunismul
3. Sd. Rabson-Mendenhall
4. Diabetul lipoatrofic
 DZ - CLASIFICARE

III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

C). AFECTIUNI ALE PANCREASULUI

EXOCRIN
• pancreatite, pancreatectomii, neoplazii, fibroza chistica,
hemocromatoza, pancreatopatia fibrocalculoasa
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
D). ENDOCRINOPATII

• Acromegalie
• Somatostatinom
• Hipertiroidism
• Glucagonom
• Sd. Cushing
• Aldosteronom
• Feocromocitom
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
E). INDUS MEDICAMENTOS SAU CHIMIC
• Vacor -
• Pentamidina
• Acid nicotinic
• Glucocorticoizi
• Hormoni tiroidieni
• Diazoxid
• Agonisti / Antagonisti -arenergici
• Tiazide
• Fenitoin
•  -interferon
• Inhibitori de proteaze
• Clozapin
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

F). INFECTII

• Rubeola congenitala
• Citomegalovirus
• Coxsackie
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

G). FORME NEOBISNUITE / RARE DE DZ

MEDIAT IMUNOLOGIC

• AC. antireceptori insulinici

• „Stiff-man“ sy.
 DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
H). ALTE SINDROAME GENETICE ASOCIATE
UNEORI CU DZ
• Sd. Down
• Sd. Klinefelter
• Sd. Turner
• Sd. Wolfram
• Ataxia Friedreich
• Choreea Huntington
• Sd. Laurence-Moon-Biedl
• Distrofia miotonica
• Porfiria
• Sd Prader-Willi
 DZ - CLASIFICARE

IV. DIABETUL ZAHARAT

GESTATIONAL / DE SARCINA
(GDM)
 DIABETUL ZAHARAT GESTATIONAL / DE SARCINA
(GDM = Gestational Diabetes Mellitus)
- Complica pana la 10% din totalul sarcinilor
- In Romania < 5%

• Definitie

-orice grad de intoleranta la glucide, cu debut sau prima

recunoastere în timpul sarcinii:

- diabetul cu debut în timpul sarcinii

- diabetul preexistent sarcinii, dar nediagnosticat anterior
(indiferent daca persista sau nu dupa nastere sau daca
pentru echilibrare este suficienta dieta ori necesita
insulinoterapie)
 DZ - EPIDEMIOLOGIE
• prevalenta in  dramatica in ultimele doua decade  se
preconizeaza mentinerea acestei tendinte in viitorul apropiat

- in USA (1976-1994) :
- prevalenta DZ la adulti = 8,9 - 12,3 %
- prevalenta IFG la adulti = 6,5 - 9,7 %

• trend expectat : prevalenta > DZ 2, prin :

-  incidentei si prevalentei obezitatii
- tendinta la sedentarism

• cazuri nediagnosticate ?
 DZ - EPIDEMIOLOGIE
• Variabilitate geografica (DZ 1 si DZ 2)
- Scandinavia - cea mai mare rata a DZ 1
(Finlanda : 35 / 100.000 loc. / an)
- Coasta Pacificului - rata 
(China, Japonia : 3 / 100.000 loc. / an)
- USA, N Eu - rata intermediara
(8 - 17 / 100.000 loc. / an)
• Riscul  de DZ 1 reflecta frecventa  a unor alele
HLA de risc printre grupurile etnice din diferite
locatii geografice
 DZ - EPIDEMIOLOGIE
• Prevalenta DZ 2 si a IGT :
• cea mai mare - in unele insule din Pacific
• intermediara - in USA, India
• relativ scazuta in Rusia si China
• Aceasta variabilitate se datoreaza :
• factorilor genetici
• factorilor de mediu

• Exista variabilitate in prevalenta DZ printre

diferitele etnii din aceeasi tara.
 DZ - EPIDEMIOLOGIE
- 1998, prevalenta DZ in USA : 16 mil. Indivizi = 6% din populatie
- incidenta = 800.000 / an ; sensibil egala la B si F in oricare
interval de varsta, fiind usor > la B > 60 ani
- > 90% = DZ 2
- prevalenta DZ in populatie :
-  cu varsta ( 1,5% la 20 - 39 ani  20 % la > 75 ani )
- 2 x > la afro-americani, hispanicii americani si americanii
nativi f.d. caucazienii non-hispanici
- debutul DZ 2 : la o varsta mai < la cei la care prevalenta e mai >
- incidenta la aceste grupuri de risc e in crestere rapida
- ratiuni necunoscute
 DZ - DIAGNOSTIC

Criteriile revizuite, stabilite prin consensul mai multor comitete de

experti :

• National Diabetes Data Group

• WHO
 ABREVIERI

• RPG = Random Plasma Glucose = glicemia aleatoare, intamplatoare

• FPG = Fasting Plasma Glucose = glicemia bazala, á jeun
• IFG = Impaired Fasting Glucose = glicemie bazala alterata
• IGT = Impaired Glucose Tolerance = toleranta alterata (scazuta) la glucoza
• HbA1C = Hemoglobina glicata – izoforma A1C
• OGTT = Oral Glucose Tolerance Test = testul de toleranta la glucoza pe cale
orala (TTGO)
 DZ – DIAGNOSTIC (criterii ADA)
Oricare dintre :

• Simptomatologie clinica + RPG  11,1 mmol/L

(200 mg/dL)
sau

• 1* valoare a FPG  7, 0 mmol/L (126 mg/dL)

sau

• 2h-PG  11,1 mmol/L (200 mg/dL) in timpul

TTGO
sau

• HbA1c (Hb glicata) ≥ 6,5 % (2011)

 DZ - DIAGNOSTIC
• In absenta HIPERGLICEMIEI uniechivoce
sau a
• DECOMPENSARII METABOLICE ACUTE,

 aceste criterii ar trebui confirmate prin

repetarea testelor intr-un alt moment
(alta zi - cu revizuirea conditiilor de pregatire a
pacientului si reluarea protocolului)
Sursa : American Diabetes Association, 2000
 CLASIFICAREA TOLERANTEI LA GLUCOZA

PE BAZA FPG
1. TOLERANTA NORMALA LA GLUCOZA
FPG < 6,1 mmol/L (100 mg/dl)
2.
(100mg/dL) 6,1 mmol/L IFG < 7,0mmol/L(126mg/dL)
(140mg/dL)7,8 mmol/LIGT < 11,1mmol/L(200mg/dL)
(2h - OGTT)

3. DZ CLINIC MANIFEST :
1* valoare a FPG  7,0 mmol/L (126 mg/dL)
• Criteriile revizuite de diagnostic a DZ
- reflecta noile dovezi epidemiologice si metabolice
- se bazeaza pe urmatoarele premise :

• (1) Spectrul FPG si raspunsul la o incarcare p.o. cu G

variaza la indivizii normali
• (2) Diagnosticul DZ e stabilit pe baza acelor valori ale G la
care se constata complicatii specifice DZ si nu pe baza
tolerantei la G stabilite prin studii populationale
• ex. : prevalenta retinopatiei la americanii nativi
(populatie indiana Pima) incepe sa creasca de la o
valoare a FPG > 6,4 mmol/L (116 mg/dL)
• Cel mai recomandat test : FPG
- test de screening la asimptomatici
 standardizat
 disponibil
 cost-effective

• La simptomatici : RPG  11,1 mmol/L (200 mg/dL)

+ semne clinice clasice de DZ (poliurie, polidipsie,
pierdere in greutate etc.) = cert DZ
• OGTT

 valid, standardizat, cand FPG neconcludenta

 nerecomandat ca parte a screening-ului de rutina
• Hb A1c
 standardizat
 disponibil
 scump
- util in evaluarea pe termen lung a pacientilor deja diagnosticati
prin testele standardizate
- TEST DIAGNOSTIC (criteriile ADA 2011)
DZ: HbA1c ≥ 6,5%
IGT: 5,7 % ≤ HbA1c < 6,5%
• plasma venoasa = sange capilar total

• metoda enzimatica
• FPG = la minim 8h postprandial
• SI = C x CF
mmol/L = mg/dL x 0,05551

• date precise, eventual repetarea testelor inaintea

unui dg. final
 DZ - SCREENING

• Utilizarea pe scara larga a FPG ca test de

screening pentru DZ 2 e recomandata si incurajata
(1) un mare nr. de indivizi care intrunesc criteriile de dg. nu stiu ca
au DZ (asimptomatici)

(2) studiile epidemiologice sugereaza ca DZ de tip 2 ar putea fi

prezent cu pana la o decada inaintea stabilirii dg.

(3) >50% din indivizii cu DZ 2 au una sau mai multe complicatii

specifice DZ in momentul diagnosticarii DZ
 DZ 2FR- SCREENING
pentru DZ 2
Recomandarile
• Istoric familial de DZ Comitetului de Experti
in Diagnosticul
• Suprapoderalitate sau Obezitate (si
GClasificarea
20% f.d. ideal sau DZ
BMI  25
kg/m2
• Varsta  45 ani
• screening-ul tuturor indivizilor > 45 ani/ cel putin o
• Sedentarism
data la fiecare 3 ani fizica habituala)
(Inactivitate
• Rasa/Etnia (afro-american, hispano-american, american nativ, asiatic-
american, insular Pacific)
• screening-ul
• IFG sau IGT sau HbA1c ≥ 5,7% in antecedente
 incepand cu o varsta mai 
• Istoric de GDM sau fat macrosom ( 4000 g)
• HTA
(TAmai
 140frecvent
/ 90 mmHg )

tuturor 0,9
al• HDL-Col mmol/L (35 mg/dL) si/sau TGL  2,82 mmol/L (250
indivizilor asimptomatici cu FR pt. DZ
mg/dL)
• Sd. ovar(e) polichistic(e) sau acanthosis nigricans
• Istoric de boala vasculara
 SCREENING DZ 1

• f. rar si neobisnuit sa aiba o perioada lunga de HG

asimptomatica inaintea dg. DZ

• exista in prezent posibilitatea identificarii unor markeri

imunologici pt. DZ 1A
 utilizarea lor curenta este descurajata (pana la
identificarea unor interventii benefice in acest scop, la
indivizii cu risc  pt. DZ 1)
 SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL
-Riscul pentru DG trebuie apreciat de la prima vizita prenatala
RISC SCAZUT
-rasa alba si
-varsta < 25 ani si
-greutate N inaintea sarcinii si
-absenta anteced. HCL pt.
diabet si
- absenta DG in antecedentele
personale si
-absenta complicatiilor
obstetricale in antecedente
RISC CRESCUT
-obezitate sau
-varsta > 30 ani sau
-Istoric personal de DG sau
toleranta alterata la glucoza
sau
-anteced. HCL (rude grad I) pt.
diabet sau
- apartenenta la grup etnic cu
risc ↑ (hispanici, afro) sau
-Sarcini cu feti macrosomi sau
malformatii sau moarte
intrauterina inexplicabila a
fatului sau
-glucozurie
 SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL
-La femeile considerate cu risc crescut pentru DG trebuie efectuata
testarea glicemica cât mai curând posibil
- o glicemie a jeun > 126 mg/dL
sau
- o glicemie intamplatoare(în orice moment al zilei) > 200 mg/dL
reconfirmate de o determinare ulterioara
diagnostic de DG (in primul trimestru)

- Testarea in sapt. 24-28 de sarcina a:

- gravidelor cu risc mediu
- femeilor cu risc crescut care nu au avut DG la screening-ul
initial
-Femeile cu risc scazut pentru DG nu necesita screening – dar nu prea
exista femei cu risc scazut

 testarea tuturor gravidelor = obligatorie

 SCREENING-UL si DIAGNOSTICUL
DIABETULUI GESTATIONAL (1)

•TTGO cu 75 g glucoza, masurarea glicemiei bazal, + 1 h si + 2 h

• dimineata, dupa post alimentar de minimum 8 h

•In sapt. 24-28 de sarcina, la femeile nediagnosticate anterior cu

diabet clinic manifest (in cazul gravidelor cu risc crescut,
retestare)

• dg. de DIABET GESTATIONAL = in cazul in care fie si o singura

valoare a glicemiei (oricare din cele trei) depaseste valoarea
normala, adica:
-bazal ≥ 92 mg/dL (5.1 mmol/L)
- + 1h ≥ 180 mg/dL (10.0 mmol/L)
- + 2h ≥ 153 mg/dL (8.5 mmol/L)
SCREENING-UL si
DIAGNOSTICUL
DIABETULUI
GESTATIONAL (2)
 PATOGENEZA DZ
TIPUL I A
• Efect sinergic al factorilor :

- genetici MASA
- de mediu CELULELOR ß
- imunologici PANCREATICE
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI GENETICI

- sunt implicate gene multiple  dezvoltarea DZ pare sa

necesite mostenirea unui complex de gene suficient pt.
a conferi susceptibilitatea la DZ

- concordanta DZ 1A la gemenii monozigoti = 30 - 70%

 exista si alti factori aditionali, modificatori de care
depinde susceptibilitatea la DZ
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI GENETICI
- gena majora susceptibila a fi implicata in determinarea DZ 1A
este localizata in regiunea HLA a cr.6

- polimorfismul complexului HLA pare sa confere un risc genetic

de 40 - 50 % de a dezvolta DZ tip 1A

- regiunea HLA a cr.6 contine gene care codifica moleculele de

clasa a II-a ale MHC, molecule care prezinta AG Lf T H 
initiaza RI
- abilitatea moleculelor MHC de clasa a II-a de a prezenta AG
depinde de compozitia in AA a situs-ului de legare a AG 
substitutii ale secventei N a AA ar putea influenta specificitatea RI,
prin alterarea afinitatii de legare a diferiti AG la aceste molecule
 PATOGENEZA DZ 1

• FACTORI GENETICI

- majoritatea indivizilor cu DZ 1A au haplotip HLA DR3 si/sau DR4

- genotiparea amanuntita a locus-urilor HLA a aratat ca
haplotipurile DQA1*0301, DQB1*0302 si DQA1*501, DQB1*0201
prezinta cea mai puternica asociere cu tipul 1A de DZ
- aceste haplotipuri sunt prezente la 40% dintre copiii cu DZ 1A,
comparativ cu 2% in populatia normala
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI GENETICI

- exista cel putin alte 17 alte locus-uri genetice care ar putea

contribui la susceptibilitatea la tipul 1A de DZ :
• polimorfismul regiunii promoter a genei ce codifica
secventa insulinei pare sa confere o predispozitie de 10%
pentru aparitia DZ 1A

- s-au pus in evidenta si gene care ar putea conferi protectie

fata de DZ 1A
• haplotipurile DQA1*0102, DQB1*0602 sunt prezente la
20% din populatie, fiind insa extrem de rare la indivizii cu
DZ 1A (< 1%)
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI GENETICI

- desi tipul 1A de DZ este clar asociat cu anumite genotipuri

predispozante, multi indivizi cu astfel de genotipuri nu dezvolta
niciodata DZ

- in plus, multi indivizi cu DZ tip 1A nu au nici o ruda de gradul I cu

aceasta afectiune
- totusi, fara nici o indoiala, riscul rudelor indivizilor cu DZ 1A de a
face boala e considerabil > f.d. riscul populatiei generale
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI AUTOIMUNI

- in ciuda faptului ca si alte celule insulare pancreatice :

•   glucagon
•   somatostatina
• PP  polipeptidul pancreatic
sunt d.p.d.v. embriologic si functional similare celulelor ß
 acestea sunt in mod inexplicabil protejate de fenomenele
autoimune
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI AUTOIMUNI
- insulita = infiltrat inflamator (Lf) in jurul insulelor ß  distructie
celulara, atrofie  ii se stinge, marker-ii imunologici dispar

- studiile pe modele animale au demonstrat anomalii ale RI umoral

si celular :
• auto-AC anti celule insulare
• Lf activate in insule, ggl. lf. peripancreatici si sistemic
• Lf T ce prolifereaza la stimularea cu proteine insulare
• eliberarea de CK pro-i in focar  cel ß par a fi in mod
particular susceptibile la efectul toxic al unor CK (TNF , IFN ,
IL-1)
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI AUTOIMUNI
- distructia cel. ß  mecanisme (?) :
• metaboliti de NO
• apoptoza
• citotoxicitate directa a CD8+ T

- auto-AC antiinsulari nu par a fi implicati, pt. ca :

• acesti AC nu reactioneaza, in general, cu celulele insulare
de suprafata
• nu transmit DZ la animalele de experienta
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI AUTOIMUNI
- Molecule ale insulelor pancreatice - tinte ale procesului
autoimun :
• insulina
• decarboxilaza ac. glutamic (GAD)
• ICA-512/IA-2, omolog al tirozin-fosfatazelor
• phogrina (proteina a granulelor secretante de insulina)
• (un gangliozid insular)
• (carboxipeptidaza H)
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI AUTOIMUNI
- Care este substratul distrugerii selective a celulelor ß ?
• Initierea unui proces autoimun directionat impotriva 1 *
molecule ß  raspandire spre alte molecule, pe masura ce
procesul imun distruge celule ß si creeaza o serie de auto-
AG secundare

- Celulele ß ale indivizilor cu DZ 1A nu difera de cele ale indivizilor

N, de vreme ce celulele transplantate sunt distruse de o recurenta
a procesului autoimun din cadrul DZ 1A
 PATOGENEZA DZ 1
• MARKERI IMUNOLOGICI
- Auto-AC anti celule insulare (ICAs) = markeri ai procesului
autoimun

- Testarea in vederea identificarii ICAs e utila in :

• clasificarea DZ de tip 1 ca fiind de tip 1A (imunologic)
• identificarea indivizilor nondiabetici cu risc pentru dezvoltarea
tipului 1A de DZ
 PATOGENEZA DZ 1

• MARKERI IMUNOLOGICI

- ICAs sunt prezenti :

• la majoritatea indivizilor nou dg. cu DZ 1A (>75%)
• intr-o semnificativa minoritate la indivizii nou dg. cu DZ 2
• ocazional la individele cu GDM (<5%)
• in % de 3-4% la rudele de gradul I ale indivizilor cu DZ 1A
 PATOGENEZA DZ 1
• MARKERI IMUNOLOGICI
- ICAs prezenti :
• in conjunctie cu  secretiei de I la TTiv, ei prezic un risc >
50% de a dezvolta DZ 1A in 5 ani
• daca secretia de I e N, riscul prezis la 5 ani < 25%
• riscul rudelor de gradul I ale indivizilor ICAs (+) e relativ 
• chiar indivizii ICAs (+) nu fac intotdeauna boala

- in prezent, ICAs sunt utilizati in cercetare, nu in practica clinica

• dotare / disponibilitate
• inutil ca si consecinta terapeutica
 PATOGENEZA DZ 1
• FACTORI DE MEDIU

- Multi factori au fost propusi ca trigger-i ai procesului

autoimun la indivizii susceptibili/predispusi genetic - nici
unul prea concludent :
• identificarea e dificila pt. ca evenimentul ar putea precede
debutul DZ cu cativa ani
• virusuri (Coxsackie, rubeolic)
• expunerea timpurie la proteinele din laptele de vaca
• exunerea la unii compusi nitrozureici
 PREVENTIA DZ 1
- Exista interventii experimentale pe modele animale care au
reusit cu succes sa intarzie sau chiar sa previna aparitia DZ :
• imunosupresie
• deletie selectiva a unor subtipuri de celule T
• inducerea tolerantei imune la proteine insulare
• blocarea actiunii cititoxice a unor CK
• cresterea rezistentei insulare la procesul autoimun

- Diabetes Prevention Trial - type 1 - administrarea de I la

indivizii cu risc crescut pt. DZ 1A  inducerea tolerantei imune si
alterarea procesului de distructie autoimuna a celulelor ß