Rolul procalcitoninei in

managementul sepsisului

Zsolt Becze MD
Biotest Hungaria Kft.
Definitia Sepsisului

Conferinta de Consesns ACCP/SCCM 1991

„Sepsisul este raspunsul inflamator sistemic

cauzat de o infectie

Infectie Sepsis SIRS

Toxine M Mediatori

2
Sepsis prezinta un risc ridicat pentru
pacient

 
Mortalitatea este mai mare cu
cresterea numarului de simptome
SIRS si cu cresterea severitatii
infectiei septice.

                                                                                                                                         

(Adapted from: Rangel-Frausto M, Pttet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response
syndrome (SIRS). JAMA. 1995;273:117-123.)
3
De la SIRS la Sepsis si Soc Septic

70
Diagnosticarea precoce a Incidenta (%)
unui proces septic, adica 60
recunoasterea unei infectii Mortalitate (%)
sistemice si diagnosticul 50
diferential , fata de o etiologie Cultura sangvina poz (%)
non-infectioasa a SIRS este
40
foarte importanta! 30
20
Aceasta are consecinte grave
pentru terapie si prognoza! 10
0
Sepsis Sepsis Septic
Sever Sock
MS Rangel-Frausto et al. JAMA 1995; 273:117-23
4
Diagnostic: Sepsis vs. SIRS ?

SIRS este prezent in:

33% din toti pacientii spitalelor
50% din toti pacientii ATI
80% din toti pacientii ATI chirurgie

C Brun-Buisson Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74

Exista o nevoie urgenta de un marker care sa diferentieze SIRS
si Sepsis!

5
Diagnosticarea Sepsisului:
Semne clinice si Parametri de Laborator

 Semne Clinice:
Criterii SIRS: Febra, WBC, Tahicardie, Tahipnee
Disfunctia Organelor, Soc

 Parametri de Laborator :
CRP, Cultura Sangvina

 Noi Parametri de Laborator :

Procalcitonina
IL-6, IL-8, IL-10, si alte citokine/ receptori solubili
Markeri Celulari (monocite cu expresia HLA-DR )

6
 Diagnosticarea Sepsisului –
de ce este atat de dificila ?

Criteriile SIRS:
Nespecifice
Prezente intr-o varietate de conditii medicale
Cateva criterii sunt indeplinite rapid(Tahicardie & Tahipnee)
Alte criterii nu se indeplinesc nici macar in Sepsis (Febra, Leucocitoza)

Criteriile Infectiei:
Decizia clinica este dificila daca nu exista focalizare
Etiologia este des neclara
Foarte des nu se intalnesc dovezi microbiologice(>35% culture negative)
Contaminarea bacteriana des nedectabila
7
Diagnosticarea Sepsisului-Febra?

Studiu Prospectiv asupra a 4887 Pacienti cu Trauma-

31 % au contractat o infectie in ATI:
Cu cat sunt indeplinite mai multe criterii ale SIRS, cu atat mai posibila
este o infectie.
Hipotermia si Leucocitoza sunt cei mai buni predictori ai infectiilor
SIRS .
GV Bochicchio et al. J Trauma 2001; 50:817-20

La pacientii cu Sepsis Sever , Hipotermia (< 35,5°C) este un predictor

mai bun al socului septic si are un efect mai negativ decat Febra

TP Clemmer et al. Crit Care Med 1992; 20:1373-4

8
Diagnosticarea Sepsisului - Febra ?

Sudiu Prospectiv cu 300 de pacienti din spital care aveau Febra (≥ 38,0°C):

95% aveau SIRS

71% prezentau semne clinice de infectie
Insa numai 44% aveau o infectie microbiologica dovedita

AW Bossink et al. Clin Infect Dis 1999; 29:398-407

In cazul febrei(≥ 38,0°C) anticiparea unui rezultat pozitiv privind cultura bacteriana
Intr-un interval de 7 zile este foarte putin probabila (AUC = 0.60 (0.68)): la fel si in
cazul unei predictii bazate pe numararea WBC (AUC = 0.59 (0.56))

AB Groeneveld et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8:1189-95

Febra/Hipotermia nu sunt suficiente pentru a diagnostica Sepsisul!

- sensibilitate relativ ridicata,dar o valoare predictiva scazuta pentru o infectie
- nu se face o diferentiere intre infectia locala si cea sistemica (bacteriemie)

9
 Markerii Reactiilor Inflamatorii

Citokine:

Peptidele care regleaza puterea si durata raspunsului

inflamator al gazdei ca semnale celulare. Rolul
patofiziologic al Interleukinei-1(IL-1) si TNF in reactia
inflamatorie septica este bine descris, insa numai IL-6
este relevanta din punct de vedere clinic.

Molecule de Adeziune:

Acestea sunt proteine exprimate pe suprafata

leucocitelor si a celulelor endoteliale care
regleaza migratia leucocitelor din fluxul sangvin
circulant.
10
 Markerii reactiei inflamatorii
Leucocitoza / Leucopenie

• WBC sau numarul de leucocite estimeaza

numarul de leucocite care circula in sange
– Leucocitoza: >12 G/l,
– Leucopenia: <4 G/l

• Leucocitele pot fi differentiate in functie de

criterii morfologice (Leucograma)
-granulocite neutrofile ( neutrofil polimorf
sau PMN )
-granulocite bazofile si eozinofile
-Limfocite
-Monocite

11
 Markerii reactiei inflamatorii
Devierea la stanga a formulei leucocitare

• -Devierea la stanga a formulei

leucocitare inseamna prezenta
ridicata a neutrofilelor granulocite
nedezvoltate sau PMN , in sangele
periferic { asa -numitele “benzi “,
metamielocite, mielocite)

• -Hemoleucograma permite
estimarea puterii stimulului
asupra maduvei osoase de a
produce leucocite .
12
 O descoperire revolutionare:
PCT pentru diagnosticarea , monitorizarea si
prognosticul sepsisului

. Infectie bacteriana locala Terapie Adecvata / Prognostic Bun

PCT 0,1 - 0,25 ng/ml
• Infectie bacteriana sistemica
PCT 0,5 - 2 ng/ml
. Sepsis:
PCT 2 - 6 ng/ml
. Valoarea absoluta a nivelului PCT nu
e decisiva
• dar valoarea PCT care scade in
proportie de 50% zi de zi pe o durata
mai lunga de 3 zile este!

. Sepsis sever:
PCT 2 – 100 ng/ml

. Soc septic:
10 – 500 ng/ml
13
PCT: Biochemical Structure

Praeprocalcitonin“ 1 - 141 “ 141 AA

Semnal peptidaza

Procalcitonina (PCT) “ 26
- 141 “ 116 AA

prohormone convertase

Amino-PCT “ 26 - 82 “ 57 AA CCP-I “ 85 - 141 “ 57 AA

prohormone convertase (s)

immature CT CCP-I

-
PAM in thyroidal C cells

Calcitonin

“ 1 - 25 “ “ 26 - 82 “ “ 85 - 116 “ “ 121 - 141 “

25 AA 57 AA 32 AA 21 AA

semnal N-N-terminal Region Calcitonina Katacalcina

Preprocalcitonin, PCT und Fragmente, Petitjean and Assicot -1993

PCT un Marker Specific al Infectiilor
Bacteriene si al Sepsisului

N C
N-Pro Calcitonina Katacalcin
1 57 60 91 96 116

Inducerea specifica de infectii non-virale

Bacterii/ Ciuperci/ Protozoare
Gama dinamica larga de masurare
Concentratia plasmatica intre< 0.01ng/ml si 1000 ng/ml

Nu este indus prin infectii virale sau procese autoimune

Timp de injumatatire necesar (~ 24 h)

Nivelurile plasmatice sunt independente de functia renala

usor de determinat- stabil in cadrul conditiilor de rutina in
laborator
 Sinteza si functia biologica a PCT

Sinteza1
IL-1ß, Endotoxina si TNFa sunt inductori
principali de producere si eliberare ai
PCT
ARNm este prezent in toate organele
Locul principal de sinteza a proteinelor
eliberate este cel mai probabil în ficat

Functia 2
injectarea PCT creşte rata mortalităţii în
sepsis experimental( hamster)
neutralizarea PCT cu anticorpi specifici
reduce rata mortalitatii

1
Muller B et al, J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jan;86(1):396-404
2
Nylen ES et al., Crit Care Med 1998; 26:1001-6
Provocarea injectarii endotoxinei
PROVOCAREA
Diferenta dintre SIRS si Sepsis

Studiu:
Pacienti din ATI (n=78), cu SIRS si suspecti
de infectie

Rezultate:
PCT este strans corelat cu gravitatea
infectiei si poate diferentia SIRS de
Sepsis
( SIRS + Infectie)

Harbarth et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402

PCT face o diferentiere mai buna decat
citokinele intre SIRS si Sepsis

Nivelurile plasmatice ale PCT, IL-6 si IL-8

Pacientii ATI. (n=78), medicali si chirurgicali,

Cu SIRS si suspecti de infectie

Nach S. Harbarth et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402

Diferentierea intre Sepsis si SIRS
Bazata pe nivelurile plasmatice ale PCT,
IL-6, IL-8 si CRP

PCT IL-6 IL-8 CRP

Cut-off 1,1 ng/ml 200 pg/ml 30 pg/ml 150 mg/l

Sensibilitate 97 67 63 68

Specificitate 78 72 78 73

Valoarea predictiva pozitiva 94 89 90

Valoarea predictiva negativa 88 39 39

AUROCC 0,92 0,75 0,71 0,76

Harbarth et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402
PCT imbunatateste semnificativ
diagnosticul clinic al Sepsisului !

Studiu:
Analiza comparativa ROC a AUC=0.94
diagnosticarii cu Sepsis a
with PCT
pacientilor ATI cu sau fara AUC=0.77
PCT ohne PCT

Rezultat:
Testare de PCT
imbunatateste diagnosticul
conventional al Sepsisului!

Harbarth et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402

Utilitatea Clinica a PCT
Exemplu: Pacient care sufera de sepsis sever cauzat de
peritonita, supravietuieste

40
Leukos (1/µl)
APACHE II
SOFA
30
CRP (mg%)
Rezultatul PCT (ng/ml)

favorabil a fost 20

deja prezis de
curba PCT din 10

ziua 3!
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8

Sepsis Sever Zile

inceput (ziua 1)

Tschaikowsky, K et al. (2002) Crit Care Med 30:1015-1023

Diagnostic si valoarea prognostica a
procalcitoninei la pacientii cu soc septic I
Clec'h C, Ferriere F, Karoubi P, Fosse JP, Cupa M, Hoang P, Cohen Y.
Crit Care Med. 2004 May;32(5):1166-9.
Avicenne Teaching Hospital, Bobigny, France.

Misiune
– Este PCT capabila sa Socul Septic este o cauza frecventa de
diferentieze intre diverse deces in ATI, cu o mortalitate de 50 -
conditii de soc? 60 %
– Cursul PCT are o valoare
prognostica?
Studiu
– Studiu Controlat,
prospectiv cu BRAHMS
PCT LIA
– Masuratori in ziua 1, 3, 7,
10
Pacienti
– 62 Pacienti. Cu soc septic
– 13 Pacienti cu soc
cardiogen
Diagnostic si valoarea prognostica a PCT la
pacientii cu soc septic II

Rezultate

Relevanta Diagnosticului Prognoza

PCT diferentiaza socul septic de cel PCT este capabil de a prezice

non-septic evolutia bolii
(ziua 1; 1 ng/ml Cut off) (ziua 1; 6 ng/ml Cut off)
– 95 % Sensibilitate – 87.5 % Sensibilitate
– 54 % Sensibiltate – 45.0 % Sensibilitate
Diagnostic si valoarea prognostica a PCT la
pacientii cu soc septic III
PCT la Pacientii cu Arsuri

PCT poate fi crescuta

nespecific la pacientii cu arsuri
severe
– Pacienti cu arsuri(n=23) si 100

cu socuri electrice

w it h o u t c o m p lic a t io n s
7 7 ,5 n g /m l
(accidente) (n=3) 80

N o n - s u r v iv o r s ( n = 1 0 )
S e p s is ( n = 9 )
P C T ( n g /m l)
– Valorile neasteptat de

S u r v iv o r s
60

ridicate ale PCT la

pacientii care au suferit un

(n = 7 )
40

soc electric / valorile

moderat crescute ale PCT
20
1 3 ,5 n g /m l

la pacientii cu arsuri la 0
1 .4 n g /m l

internare! 20 30 40 50 60 70 80 90

– Valori ale PCT marite b u rn e d s u rfa c e (% )

semnificativ la pacientii cu
arsuri care nu au
supravietuit !
PCT-Concentratiile Plasmatice si
rezultatele terapeutice

Nivelurile plasmatice PCT ale pacientilor cu infectii care se afla

in ATI sunt semnificativ mai mari la cei care nu au supravietuit,
decat la supravietuitori .
Ugarte, H et al.(1999) Crit Care Med 27: 498-504

PCT este corelat in mod semnificativ cu rezultatele terapeutice ale

pacientilor septici.

Oberhoffer, M et al.(1999) Clin Chem Lab Med 37:363-8

PCT reconfirma diagnosticul infectiei si
Sustine deciziile terapeutice ale
clinicienilor

 Diagnostic de sepsis cu infectie

bacteriana relevanta clinic

Decizii Terapeutice
(Antibiotice,Interventie
chirurgicala)
PCT si Decizia Terapeutica:
Relevanta privind cheltuielile de tratament?

Diagnosticul precoce sau de excludere a infectiilor bacteriene

– Inceperea din timp a interventiilor terapeutice in Camera de urgenta
infectiile bacteriene/sepsis Internare in ATI
– Reevaluarea deciziei de a trata cu antibiotice pentru
pacientii cu infectii putin probabile; mereu in context
cu diagnosticul clinic!

Monitorizarea Terapiei cu Antibiotice

– Identificarea celor care nu raspund la aceasta
ATI
terapie->reevaluare a terapiei
– Micsorarea duratei de administrare a antibioticelor –
terapia celor care raspund
PCT reduce costurile de tratament in ATI

Terapia cu Monitoriza Masuri teraputice

antbiotice rea
(ziua)
1996/97 8,5 + 1,2 Fara IL-6, Terapia cu antibiotice
PCT

1998 7,0 + 0,8 IL-6, PCT Fara recomandari scrise/ absenta

ghidurilor

1999/00 6,5 + 0,9 IL-6, PCT SOP: In cazul incare in timpul

tratamentului cu antibiotic nivelele
PCT sunt scazute cu 50%peste 3
zile => se vor opri antibioticele ( cu
conditia ca semnele clinice sa nu se
deterioreze si alti marker ai infectiei
sa scada)

F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001

PCT in gestionarea utilizarii antibioticelor in
timpul unei epidemii de meningita enterovirala

Obiectiv  excluderea precoce a diagnosticului de infectie bacteriana si oprirea

administrarii inutile de antibiotice
(PCT masurarea: 3x pe saptamana/ PCT-Q)
Monitorizarea
utilizarii de
antibiotice Copii Tratati Durata medie
Cu PCT 2.06 zile/
(Mai-lunie 00) 58 17 pacient
Fara PCT 4.47 zile /
(1995-96) 41 19 pacient
Decizia de a opri tratamentul cu antibiotice la PCT de < 0,5 ng/ml, fara contra-
argumente clinice (excluzand Meningita purulenta modificata), a rezultat in
economii  2.4 zile de antibiotice per pacient (29.000 € in 2 luni)

Marc et al., Arch Pédiatr 2002

 Infectii ale Tractului Respirator Inferior:
Terapie ghidata de PCT

73 % dintre pacientii cu BPOC,

Bronsita,Astm si „altele“ din grupul
standard au primit antibiotice.
Numai 23 % dintre pacientii din
grupul ghidat PCT au primit
antibiotice , cu rezultat identic.
10 % dintre pacientii cu pneumonie
nu au nevoie de antibiotice . Aici e
indicata cautarea unor etiologii non-
bacteriene de inflamatie a
plamanilor { de exemplu , embolia
pulmonara,pneumonia
virala,tumori)
Crain et al., Lancet 2004; 363: 600- 607
Infectii aleTractului Respirator Inferior:
Terapia ghidata de PCT

Crain et al., Lancet 2004; 363: 600- 607

Mediatori, Masuri si Biomarkeri:
Pentru un sistem de stadializare a Sepsisului
Clinic

O clasificare informala a biomarkerilor de Sepsis

Marker Diagnostic Prognoza Monitorizare

Procalcitonina +++ +++ +++
Interleukina 6 ++ +++ ++
Leucograma ++ + ++
Endotoxina ++ ++ ++
Proteina C reactiva ++ ++ ++
HLA-DR + +++ ++
Proteina C + ++ +
IL-10 + ++ +
HMG-1 ++ ++ ++

Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.
BRAHMS PCT - Q ®

Test POC Imunocromatografic

Nu este necesar niciun instrument

Semicantitativ
4 categorii de concentratii <0,5;
<2; <10; >10 ng/ml

Concentratia determinata cu un card de

referinta

200 µl Ser / Plasma

30 min. incubatie
Clinical experiences with a new semi-quantitative solid phase immunoassay
for rapid measurement of procalcitonin
Meisner, M.; Brunkhorst, F. M.; Reith, H. B.; Schmidt, J.; Lestin, H. G.; Reinhart, K.
Clin Chem Lab Med   2000   38 (10)   989-95
BRAHMS PCT - Q ®

• Nu necesita instrument de evaluare

– Anticorpi marcati cu aur
– Aurul dispersat fin se poate observa cu banda de culoare rosie
• Semicantitativ
– 4 categorii de concentratii
– Card de referinta pentru citirea rezulatului final
• Atentie: citirea rezultatelor este subiectiva
– Cititorul automat este in curs de dezvoltare

Clinical experiences with a new semi-quantitative solid phase immunoassay for rapid
measurement of procalcitonin
Meisner, M.; Brunkhorst, F. M.; Reith, H. B.; Schmidt, J.; Lestin, H. G.; Reinhart, K.
Clin Chem Lab Med   2000   38 (10)   989-95
 Analiza cantitativa automata a PCT

Mostra: 50 µL ser/ plasma

Incubatie: 19 min

Sensibilitate analitica : 0.02 ng/ml

Sensibilitate functionala: 0.06 ng/ml

Sensitive measurement!!! Rezultatul in 19 min – oricand este solicitat

37
 Analiza cantitativa automata a PCT

Mostra: 50 µL ser/ plasma

Incubatie: 19 min

Sensibilitate analitica.: 0.02 ng/ml

Sensibilitate functionala.: 0.06 ng/ml Rezultatul in 19 min – oricand este solicitat

Sensitive measurement!!!

38
Cum sa interpretam concentratiile PCT?

• Valorile normale:
– PCT < 0,05 ng/ml (daca este masurat cu un test PCT sensibil) (Kryptor-PCT
sensitive / LIA PCT sensitive)
– PCT < 0,3 ng/ml (daca se masoara cu testul clasic PCT LIA assay)
– Exceptia; nou-nascuti < 3 zile de viata
• PCT < 0,5 ng/ml
– Infectie bacteriana sau sepsis , infectii localizate posibile
• PCT 0,5 - 2 ng/ml
– Raspuns sistemic inflamator moderat {SIRS} infectia ca o cauza e probabila,
poate fi cauzata de un traumatism , soc cardiogen, traumatism chirurgical
• PCT 2 – 10 ng/ml
– Raspuns sistemic inflamator sever (SIRS), cel mai probabil cauzat de o
infectie sistemica si sepsis , cu sau fara insuficienta de organ
• PCT > 10 ng/ml
– Raspuns sistemic inflamator puternic datorat sepsisului bacterian sau unui
soc septic
Sumar

Procalcitonina (PCT)

Permite un diagnostic sigur , excluderea infectiilor sistemice si a complicatiilor septice

Permite o mai buna selectie a pacientilor care necesita munca suplimentara de

diagnosticare (CT, FNP)

Permite o monitorizare excelenta a cursului bolii sub tratament, in cazuri de infectie

/sepsis (antibiosis / interventii chirurgicale )

Din toate aceste aspecte este superior CRP!