Curs 6 - 7

Industria medicamentelor și
biotehnologii farmaceutice

REALIZAREA ÎN FAZA PILOT A

MEDICAMENTELOR
REALIZAREA ÎN FAZA PILOT A
MEDICAMENTELOR

 Etapa imediat următoare, prin care se trece

de la cercetarea de laborator într-o staţie
miniaturală de fabricare a noului medicament,
o reprezintă staţia pilot (instalaţia pilot a
întreprinderii).
REALIZAREA ÎN FAZA PILOT A
MEDICAMENTELOR
 Se consideră laboratoare de cercetare numite
„pilot” laboratoarele care au două roluri esenţiale:
◦ permit trecerea uşoară şi fără grijă a unui produs creat
de servicul de cercetare la faza de microproducţie;
◦ optimizează procesul tehnologic de fabricare a unui
medicament.
 Pilotul apare astfel ca o legătură între serviciul de
cercetare şi dezvoltare şi serviciul de producţie
directă, dar şi cu serviciile tehnice, serviciul de
control, serviciul personal etc., dintr-o fabrică
(fig. 1).
 CENTRUL DE
FURNIZORI
CERCETARE

UZINA DE SERVICII
SINTEZE APROVIZIONARE

Fig. 1. Legătura
serviciului pilot cu
celelalte servicii
SERVICII DEZVOLTARE
dintr-o întreprindere SEVICII
FARMACEUTICE TEHNICE
de medicamente SERVICII PILOT

SERVICII
MEDICALE

CONTROL FABRICARE
 REALIZAREA ÎN FAZA PILOT A
MEDICAMENTELOR
 Comparativ cu staţia pilot, rolul serviciului de producţie este
de a obţine regularitatea, uniformitatea calitativă şi
randamentul unui medicament, conform procesului
tehnologic stabilit, scăderea preţului de cost, fără a altera
calitatea şi asigurând protecţia produsului contra tuturor
erorilor de fabricare precum şi a manipulatorului contra
tuturor pericolelor inerente.
 Pentru a satisface aceste condiţii, fabricantul face apel la
aparate, instalaţii din ce în ce mai automatizate şi
ameliorează instalaţiile vechi.
 Aceste studii şi modificări nu se pot efectua decât la nivelul
de pilot.
 ROLUL PILOTULUI

 Rolul pilotului este de a culege informaţii de la

serviciul de cercetare, a studia, prepara şi
asigura o continuă conformitate a produsului
cu normele de calitate stabilite anterior. Pentru
aceasta, în seviciul pilot se analizează critic
tehnologia propusă de serviciul de cercetare:
 ROLUL PILOTULUI
 descoperirea operaţiilor inaplicabile din diferite motive;
 punerea în evidenţă a dificultăţilor;
 cercetarea aparatelor şi tehnologiilor de fabricare
adaptate la producţia mare;
 prevenirea cauzelor de eroare, pentru a le elimina;
 protejarea produsului contra tuturor manipulărilor
intempestive,
 creşterea randamentului,
 ameliorarea condiţiilor de lucru şi a calităţii produsului,
dacă este vorba de o fabricare deja existentă,
 reducerea la minim a costului de producţie, alterarea
calităţii produsului.
 ROLUL PILOTULUI

 In rezumat, pilotul trebuie să dovedească

faptul că medicamentul propus de serviciul de
cercetare şi dezvoltare este realizabil la scară
industrială, respectând normele de calitate.
 STRUCTURA ŞI RESPONSABILUL DE PILOT
 Structura pilotului poate fi variabilă, ea depinde esenţial de
organizarea generală a uzinei de medicamente; geografic,
pilotul se situează în diverse locuri: localuri proprii pilot,
localuri aparţinând procesului de fabricare sau localuri de
furnizare sau finisare.
 Dar ele trebuie dispuse raţional, pentru a permite
efectuarea manevrărilor de materiale.
 Personalul pilotului trebuie să se poată adapta uşor la
fabricare, el poate fi selectat anterior şi destinat pilotului,
sau se recurge la personalul din uzină, care este detaşat
temporar.
 Această din urmă soluţie are două avantaje: ea permite, pe
de o parte, să se dispună de un personal mobil şi de
calificare foarte variată şi, pe de altă parte, să se obţină
direct avizul viitorilor utilizatori.
 STRUCTURA ŞI RESPONSABILUL DE PILOT
 Responsabilul pilotului va trebui să analizeze
tehnologia elaborată de cercetător şi să propună o
tehnologie acceptabilă pentru fabricant în ceea ce
priveşte reproductibilitatea, preţul de cost, condiţiile
practice.
 El trebuie să fie total independent de serviciul de
cercetare, dar să cunoască în totalitate problemele
serviciului de fabricare.
 Formaţia responsabilului de pilot poate fi aceea a unui
inginer chimist, chimist sau biolog, dar problemele
pilotului aparţin cel mai adesea domeniului farmaceutic:
granulate, emulsii, unguente, supozitoare, comprimate
etc., farmacistul corespunzând profilului dorit.
STRUCTURA ŞI RESPONSABILUL DE PILOT

 Responsabilul de pilot trebuie să aibă o foarte

serioasă experienţă practică şi să ştie să
utilizeze bazele teoretice necesare optimizării
studiilor de cercetare.
PIASAREA STAŢIEI PILOT ÎN
ÎNTREPRINDEREA DE MEDICAMENTE
 Majoritatea întreprinderilor includ staţia pilot
în activitatea de dezvoltare farmaceutică.
Această structură este cea mai logică, deoarece
pilotul trebuie să se implice cât mai rapid în
formularea unui nou medicament.
 Structura dezvoltării unui produs este indicată

în fig. 2.
 CENTRUL DE
CERCETARE SAU
DIRECȚIA TEHNICĂ

DEZVOLTARE

SEVICII SEVICII
FORMULARE SERVICII PILOT
ANALIZE CLINICE

GRUP DE
STUDII DE
CERCETARE DE
MATERIALE
NOI TEHNICI

Fig. 2. Structura dezvoltării unui

produs (după Jeannin C. -1982).
PLASAREA STAŢIEI PILOT ÎN
ÎNTREPRINDEREA DE MEDICAMENTE
Este evident că, după tipul de structură adoptat
de o fabrică, locurile unde se exercită
activitatea pilotului pot fi diferite.
 Dacă laboratorul de dezvoltare este integrat în

centrul cercetării şi dacă centrul nu se află în

acelaşi loc cu staţiile de fabricare, echipa care
pune la punct pilotul va trebui să efectueze
deplasări frecvente, pentru a asigura legătura
cu producţia.
PIASAREA STAŢIEI PILOT ÎN
ÎNTREPRINDEREA DE MEDICAMENTE
 Acesta este motivul pentru care se preferă ca
laboratorul de cercetare şi dezvoltare şi
serviciul pilot să fie amplasate alături de
secţiile de fabricare.
 Pilotul poate depinde de centrul de cercetare

sau de direcţia tehnică, aceasta având avantajul

de a facilita toate activităţile serviciului pilot,
studiile ce se efectuează în stadiul industrial şi
relaţiile cu secţia de fabricare.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Localurile pilotului trebuie dispuse raţional
pentru a permite efectuarea manevrărilor de
materiale, în cele mai bune condiţii de
curăţenie şi securitate. Fiecare compartiment
va dispune de căi de acces pentru transferul
de materii prime.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
La construirea spaţiilor, se va ţine seama
de:
 climatizare şi higrometrie;
 filtrarea aerului;
 curăţenie;
 surse de energie şi fluide
 materiale (sol, pereţi, plafon);
 securitate (dispozitive antifoc şi antiex).
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Echipamentul (instalaţiile) necesar pentru desfăşurarea
unei operaţii pilot depinde de diversitatea formelor
farmaceutice fabricate şi de mărimea întreprinderii.
 Pentru fiecare formă farmaceutică trebuie să fie
experimentate diferite tehnologii de fabricare, pe
aparate de tip industrial.
 De asemenea, un element care defineşte rolul pilotului
îl reprezintă mărimea studiului.
 în cursul acestor studii, la pilot, se pun în evidenţă
diferiţii parametri care vor permite realizarea
producţiei în condiţiile cele mai bune, atât pe pianul
calităţii cât şi al preţului de cost.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 O descriere detaliată a echipamentului este
dificil de abordat, deoarece fiecare formă
farmaceutică are instalaţii şi aparatură
specifice. Totuşi, se pot considera două
cazuri mai frecvente:
 existenţa, pentru un tip de aparat dat, a unei

serii compuse din aparate de mare capacitae

(serii homotetice);
 nu există decât aparate industriale.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 In cazul seriilor homotetice, optimizarea viitorului
procedeu de fabricare se va efectua ţinând seama
de rezultatele obţinute în faza pilot.
 De exemplu, pentru fabricarea de comprimate se
preferă o experimentare a procedeului în „ciclu
scurt” şi se alege tehnologia care face apel la
comprimarea directă.
 O dată cu aceasta se va studia influenţa
procedeului ales asupra unor caracteristici ale
produsului obţinut, de exemplu cinetica de
dizolvare a substanţei medicamentoase.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Prezentăm în continuare un exemplu de
fabricare a unor comprimate, care necesită
utilizarea „granulării directe”: în general, se
începe cu pulverizarea substanţelor, cernerea,
amestecarea pulberilor într-un dispozitiv cu
palete rotative (fig. 3).
 COMPRIMARE
AMESTECARE COMPRIMARE 2 ETAPE
DIRECTĂ

COMPRIMARE AMESTECARE EXTRUZIE USCARE LUBRIFIERE COMPRIMARE 6 ETAPE

CLASICĂ

REGLARE

STATICĂ
SAU

PAT FLUIDIZAT

GRANULARE AMESTECARE ȘI USCARE

DIRECTĂ LUBRIFIERE COMPRIMARE 4 SAU 5 ETAPE
GRANULARE PAT FLUIDIZAT

EVENTUAL REGLARE

Fig. 3. Soluții posibile pentru producția unui comprimat

(după Jeannin, C. – 1982)
 FAZA INDUSTRIALĂ
FAZA PILOT

FAZA DE
FORMULARE

2 20 130 600 2000

LITRI LITRI LITRI LITRI LITRI

EXPLOATARE POSIBILĂ EXPLOATARE IMPOSIBILĂ

Fig. 4. De la faza de formulare, prin faza pilot, la

producţia industrială (după Jeannin C. - 1982)
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 În prima etapă, înainte de toate formulările
care se vor propune, serviciul de
documentare trebuie să verifice dacă atelierul
de fabricare dispune de aparatele necesare,
deoarece rezultatele nu pot fi extrapolate de
la un aparat de laborator direct 1a un aparat
de mare capacitate (fig. 4).
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Experienţa arată că extrapolarea de la faza piiot nu este
posibilă. Formula necesită o punere la punct particulară.
Dacă pentru primele patru aparate, din fig. 4,
extrapolarea este posibilă, caracteristicile produsului
obţinut, într-un omogenizator de capacitate mare, se
modifică în ceea ce priveşte :
 friabilitatea;
 procentajul de particule fine.
 In plus, acest tip de amestecător necesită instalaţii
speciale:
 dispozitiv de încărcare şi descărcare;
 dispozitiv de curăţire;
 dispozitiv de etanşeizare etc.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 De asemenea sunt necesare maşini de comprimat
moderne care trebuie să dispună de următoarele
elemente:
 dispozitiv de măsurare a presiunii;
 balanţă automată pentru determinarea continuă a
masei comprimatului (masa unitară);
 calculator care să permită obţinerea unor
elemente statistice:
 aparat pentru măsurarea durităţii comprimatelor;
 suport analitic (dozaj unitar, timp de
dezagregare, timp de dizolvare).
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Aceste elemente permit măsurarea în orice
moment a diferiților parametri care
influenţează obţinerea unui produs de calitate
satisfăcătoare şi constantă.
 Cazul aparatului unic
 Numeroase cazuri, în întreprinderi nu există
nici ce laborator, nici serii homotetice, încât
studiile se realizează direct pe aparate de talie
industrială, în spațiile de producţie, când se
definesc şi caracteristicile tehnologiei de
fabricare.
SPAŢIILE ŞI ECHIPAMENTELE DE
STUDIU PENTRU PILOT
 Ca unele aparate se pot obţine date valabile
utilizând imitate de produs.
 Dimpotrivă, alte aparate necesită cantităţi

importante de materii prime.

 Pentru aceste cazuri se utilizează un
„placebo”, care permite obţinerea unor prime
aproximări şi se rezervă formula completă
pentru studiile finale.
PERSONALUL SERVICIULUI PILOT
 Echipa de tehnologi care are sarcina de a pune la
punct prepararea unui medicament, la nivel de
pilot trebuie să fie formată din personal cu largă
experienţă în toate fazele, începând cu
formularea, până la procedeele de fabricare
industriale.
 Aceşti tehnologi trebuie să aibă un simţ de
observaţie ascuţit, să ştie să ia decizii adecvate în
funcţie de evoluţia studiilor; echipa trebuie să
lucreze în strânsă legătură cu farmaciştii de la
serviciul de dezvoltare, dar şi cu personalul de
producţie.
PERSONALUL SERVICIULUI PILOT
 În cursul studiilor şi în faza finală, acest personal
trebuie să facă adaptările tehnice necesare unor
maşini, astfel încât echipa pilot trebuie să includă
şi un inginer, pentru a efectua modificările cerute.
 De asemenea, serviciile de inginerie pot participa
la proiectarea şi realizarea tuturor instalaţiilor
speciale, care nu există în comerţ. în acest caz,
studiile se vor efectua în legătură cu:
 serviciile de fabricare respective;
 serviciul pilot;
 serviciul de inginerie.
ORGANIZAREA STUDIILOR PILOT
 Responsabilul echipei pilot va coordona şi
asigura realizarea legăturilor cu diferitele
servicii dintr-o întreprindere de
medicamente (conform fig. 1).
 Dacă unele studii trebuie să fie efectuate

direct în atelierele de producţie, ele vor fi

incluse abia în final în programul de
producţie, pentru a nu-1 perturba.
ORGANIZAREA STUDIILOR PILOT
 Etapa finală a unui pilot constă în lansarea
medicmentului în producţie, deci pilotul are
ca scop:
◦ să verifice dacă toate fazele tehnologice sunt
adaptate la materialul de producţie;
◦ să aducă eventuale modificări tehnologiei
propuse;
◦ să transmită procedeul de fabricare echipelor care
vor lucra în secţiile industriale.
ORGANIZAREA STUDIILOR PILOT
 În general, numărul de loturi fabricate de
echipa de dezvoltare este în jur de cinci (fig.
5).
 Dacă este necesar, acest număr poate fi

mărit până la rezolvarea problemelor

observate.
 De asemenea în cursul fabricării primelor

loturi, tehnicienii echipei pilot și cei din

secția de producție industrială vor trebui să
lucreze într-o strânsă colaborare.
 1 LOT
FORMULA
OPTIMALĂ LA
SCARĂ PILOT
PROCEDEU
DEFINIT

CORECTAREA FORMULEI ÎN DOMENIUL

CALITATE NECONFORMĂ SELECȚIONAT PILOT ȘI SAU CORECTAREA
PARAMETRILOR PROCEDEULUI

CONFORMĂ
CONFORMĂ
NECONFORMĂ

1 LOT
LOT 2 ȘI 3
FORMULA INDUSTRIALĂ
PROCEDEU INDUSTRIAL

REPRODUCTIBILITATE

FORMULA ȘI PROCEDEUL
INDUSTRIAL DE Fig. 5. Realizarea medicamntului la
FABRICARE scară industrială
FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE
MEDICAMENTE
 Primele loturi de medicamente se fabrică în
cantităţi mici în secţia pilot şi ele pot prezenta
diferenţe de ordin fizico-chimic, privind puritatea
substanţei medicamentoase; utilizarea unor metode
moderne de analiză va permite dozare şi fixarea
limitelor acceptabile.
 Paralel cu aceasta şi în legătură cu laboratorul de
analize, secţia galenică va începe studiile de
formulare, pentru a permite primele studii clinice,
esenţiale în urmărirea comportamentului noului
medicament la om şi în determinarea dozei sale
terapeutice active.
FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE
MEDICAMENTE
 În continuare, se va alege rapid un test de
stabilitate, care să permită evaluarea stabilităţii
produsului.
 Se recomandă efectuarea unei selecţii de
posibile substanţe auxiliare. Testele rapide (de
stabilitate accelerată) se derulează pe circa 2
luni, pentru a permite verificarea formei
farmaceutice provizorii a noului medicament
care păstrează proprietăţile sale fizico-chimice
pentru o perioadă de timp minimă, dar
suficientă perioadei de studiu.
FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE
MEDICAMENTE
 Perspectiva galenistului se îndreaptă în mai
multe direcţii, el trebuind să ţină seama de:
◦ calitatea produsului;
◦ reproductibilitatea tehnologiilor şi a materiilor
prime;
◦ stabilitatea farmaceutică;
◦ realizarea pe scară industrială.
 Acest ultim deziderat generează noţiunea
de „pilot” sau de „schimbare de scară".
FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE
MEDICAMENTE
 Se poate afirma că este uşor de preparat
orice formă farmaceutică în cantitate mică,
dar nu se poate pretinde obţinerea unei
fabricări industriale satisfăcătoare, dacă
formula medicamentului nu a fost
determinată ţinând seama de factorul
„industrial” şi dacă nu se dispune de o
tehnologie de fabricare reproductibilă.
FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE
MEDICAMENTE
 Serviciul pilot este o verigă între centrul de
cercetare şi serviciile de fabricare, deci el
este serviciul privilegiat care permite
transferul de tehnologie, de la centrul de
cercetare la producţie.
ROLUL SERVICIULUI PILOT ÎN MODIFICAREA
TEHNOLOGIILOR EXISTENTE
 În afara implicării principale a serviciului
pilot în lansarea unui nou produs, el va
tatona diferitele posibilităţi de a propune
soluţii pentru înlăturarea eventualelor
incidente de fabricare ca:
◦ modificarea formulei;
◦ modificarea aparaturii;
◦ una sau mai multe precizări aduse tehnologiei;
ROLUL SERVICIULUI PILOT ÎN MODIFICAREA
TEHNOLOGIILOR EXISTENTE
 Ca surse frecvente de dificultăţi se consideră:
◦ schimbarea tehnologiei;
◦ modificarea caracteristicilor unei materii prime;
◦ modificarea materialului de fabricare, fără studii
prealabile, acest ultim inconvenient fiind cel mai
întâlnit.
◦ De exemplu: un amestec pentru comprimate nu va
avea aceeaşi comportare la o presiune redusă ca şi
în cazul unei presiuni mari; vor fi influenţate
caracteristicile comprimatelor obţinute, în primul
rând va fi modificată dezagregarea.
ROLUL PILOTULUI ÎN STUDIEREA UNUI NOU
MATERIAL
 Este important ca serviciile tehnice ale unei
întreprinderi puternice să fie la curent cu
evoluţia procedeelor de fabricare.
 În majoritatea cazurilor, posibilităţile unor

aparate nu vor fi cu adevărat evaluate decât

după mai multe studii. Serviciului pilot îi
revine sarcina de a efectua aceste studii care
pot avea loc:
◦ fie la fabricarea materialului;
◦ fie în spaţiul laboratorului cu materialul în
pregătire.
ROLUL PILOTULUI ÎN STUDIEREA UNUI NOU
MATERIAL
 Contactele prealabile cu fabricantul vor avea ca
obiect verificarea caracteristicilor generale ale
materialelor, dacă ele corespund cu necesitatea
producţiei.
 Studiile propriu-zise vor avea loc, de preferinţă,
asupra materialului industrial şi vor fi asistate, în
toate cazurile, de un tehnician delegat de
constructor, pentru a permite o bună transmitere
a cunoştinţelor, verificarea funcţionării aparatelor
(conform cu indicaţiile din fişa aparatului) şi
evitarea manevrelor eronate.
ROLUL PILOTULUI ÎN STUDIEREA UNUI NOU
MATERIAL
 Rezultatele obţinute vor permite orientarea
sau chiar determinarea alegerii unui
echipament de producţie (instalaţii). în
cursul acestor studii, serviciul pilot trebuie
să fie în măsură:
◦ să aprecieze şi să cuantifice beneficiul adus de
noile procedee tehnologice sau ale unui nou
material comparativ cu altele;
◦ să verifice dacă utilizarea unui aparat nou nu
generează probleme noi.
ROLUL PILOTULUI ÎN STUDIEREA UNUI NOU
MATERIAL
 Serviciul pilot tinde să devină în toate întreprinderile
farmaceutice o entitate proprie, cu funcţii specifice,
care se integrează în ansamblul funcţiilor fabricii. El
permite:
◦ optimizarea procedeelor tehnologice;
◦ un câştig de timp;
◦ certitudinea că vor fi reunite toate datele care contribuie la
calitatea farmaceutică.
 În următorii ani, noţiunea de pilot va evolua, deoarece
este evident că cercetarea farmaceutică beneficiază
atât ie cercetări proprii cât şi de cele ale altor
discipline prin care se vor putea trata numeroasele
probleme cu ajutorul unor soluţii matematice.