UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA SPITALUL CLINIC COLEA CLINICA DE CHIRURGIE

REFERAT

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Conductor de doctorat: Prof. Univ. Dr. Nicolae ANGELESCU

Doctorand: Prep. Univ. Felicia BURUIAN

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

- 2006 -

CUPRINS
I. II. DEFINIIA SEVERITII BOLII CROHN ...................................... PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN .................................................................................................... TRATAMENT MEDICAMENTOS ...................................................... 1. Sulfasalazina i 5-aminosalicilaii ...................................................... 2. Corticosteroizii .................................................................................... 3. Antibioticele ......................................................................................... 4. Imunosupresivele ................................................................................. 5. Inhibitori ai eicosanoidelor ................................................................ 6. Acizi grai cu lan scurt ...................................................................... 7. Medicaia antimicobacterian ............................................................ 8. Terapia imunomodulatoare ................................................................ 9. Tratamentul medical al formelor clinico-evolutive .......................... IV. TRATAMENT CHIRURGICAL .......................................................... 1. Cnd se impune abordul chirurgical? ............................................... 2. Metode de tratament chirurgical ....................................................... V. PROFILAXIA MEDICAMENTOAS A BOLII CROHN 3 4

III .

6 6 12 18 22 23 23 24 24 39 42 42 44 51 57

POSTOPERATORII ............................................................................... VI. BIBLIOGRAFIA .....................................................................................

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

I.

DEFINIIA SEVERITII BOLII CROHN

Au fost propuse urmtoarele definiii pentru evaluarea severitii Bolii Crohn (BC)

[62]: BC uoar pna la moderat pacieni n ambulator capabili de a tolera dieta oral fr deshidratare, toxicitate, moliciune, mas sau obstrucie abdominal; BC moderat pn la sever pacieni care nu au mai rspuns la forma de tratament de mai sus sau pacieni cu simptome predominante, cum sunt febra, scderea ponderal, durere i moliciune abdominal, grea i vom intermitente, sau anemie; BC sever-fulminant pacieni cu simptome persistente n ciuda tratamentului cu steroizi sau pacieni care prezint febr, vom persistent, obstrucie intestinal, moliciune, rebound, caexie au un abces; Remisie pacieni care sunt asimptomatici, fie spontan, fie dup tratamentul medical sau chirurgical. Pacienii care necesit steroizi pentru a rmnea asimptomatici nu sunt considerai a fi n stadiul de remisie. Datorit heterogenitii bolii i opiunilor terapiei combinate, este puin probabil ca trialurile controlate s devin vreodat ghid pentru tratamentul uneia dintre circumstanele clinice. n plus, costul terapiei, compliana pacientului i susceptibilitatea individual la toxicitatea medicamentelor, sunt factori, n mod egal relevani, pentru luarea deciziilor la patul bolnavului.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN

ntruct etiopatogenia BC nu este pe deplin elucidat, se consider c scopul principal al tratamentului l constituie controlul bolii, cu urmtoarele obiective: Ameliorarea simptomelor i inducerea remisiunii; Meninerea unei stri de nutriie corespunztoare; Diminuarea leziunilor inflamatorii intestinale; Prevenirea recidivelor i complicaiilor. Tratamentul raional trebuie s urmeze secvena factorilor patogenici, care se succed n evoluia afeciunii (Fig. 1.). Ierarhizarea diferitelor metode de tratament este oarecum diferit n funcie de principalele entiti clinice i de diversitatea formelor clinico-evolutive [50] (Fig.1).

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Cascada mecanismelor etiopatogenice

FACTORI INIIATORI Infecii, toxine AINS FACTORI DE PERPETUARE Bacterii din lumen Ph-PS, f MLP, LPS Superantigeni Antigeni alimentari ANOMALII DE IMUNOREGLARE Susceptibilitate genetic Creterea IL-1 Th1 vs Th2; HLA-DR Prezentarea Ag INFLAMAIE Polimorfonucleare Macrofage, Tx, LT PAF, O2, NO IFN-, THF-

Msuri terapeutice

Profilaxie?!

- Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile - Repaos intestinal: dieta, nutriie parenteral - Spltura intestinal - Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS - Transplant fecal

- Azulfidina, derivai salicilici moderni - Corticoterapie: parenteral, local - Imunosupresie - Inhibitori de lipooxigenaz: ulei de pete, Zileuton - Antioxidante - Imunomodulatoare

SIMPTOMATOLOGIE Diaree, sngerare, durere Scdere ponderal - Terapie nutritional - Antidiareice

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Fig. 1. Mecanisme etiopatogenice i tratamentul raional

III. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

1. DERIVAII ACIDULUI SALICILIC
Tratamentul primar al afeciunilor inflamatorii cronice a nceput cu un compus salicilic, salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul n care s-a dovedit c partea activ a SZP este acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu denumirea comun internaional mesalamina sau mesalazina, s-au descoperit numeroi derivai salicilici noi, grupai n trei categorii: derivai salicilai cu legtura diazo, n care 5-AS este legat prin acest tip de legatur cu o molecul transportor, preparate de mesalamin cu eliberare ntrziat, i preparate de mesalamina cu eliberare continu (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul aciunii 5-ASA

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit n tratamentul afeciunilor inflamatorii intestinale. Flora bacterian colonic prin azoreductaza desface legtura diazo i elibereaz sulfapiridina i acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul colonic i este conjugat i reactivat n colon prin acetilare i sulfatare. Rata de acetilare depinde la fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o acetilare redus, ceea ce va avea drept consecin o acumulare de sulfapiridin n ser i apariia unor efecte adverse. S-a recunoscut faptul c sulfapiridina reprezint numai transportul mesalazinei (5-AS), care este adevratul component activ. Dup azoreducere 1 g SZP elibereaz 400 g 5-AS i 600 mg sulfapiridin. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de ctre colonocite i acetilat n ficat i eliberat prin urin. Restul de 80% rmne n colon i aproximativ 50% se elimin prin fecale sub forma acetilat. Modul de aciune farmacologic este extrem de complex i nc insuficient de clarificat (Tabel 1). Tabelul 1. Mecanismele de aciune ale aminosalicilailor inta Efectul

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Eicosanoidele Blocheaz: Ciclooxigenaza Degradarea prostaglandinelor Lipooxigenaza Sinteza tromboxanilor Sinteza factorului de agregare plachetar Neutrofile Blocheaz: Receptorii f-MLP Citokine Scade: Eliberarea IL-1 Legarea TNF- Legarea IFN Imunoglobuline Scade: Sinteza de IgG, IgA, IgM Radicali liberi Scade producerea radicalilor liberi de O2 Mtura radicalii liberi

- Scderea prostaglandinelor - Creterea prostaglandinelor - Scderea LT B4 - Scderea tromboxanului A2 - Scderea FAP

- Scderea activitii macrofagelor

- Micoreaz activarea Th1 i B - Scade adeziunea celular - Impiedic etalarea HLA-DR - Scade reaciile citotoxice anticorp-mediate

- Reducerea inflamaiei

Efectul antibacterian fa de Clostridium dificile i E. coli este neconcludent. Efectul antiinflamator se exercit prin inhibarea leucotrienei B4 (LTB4) i prin aciunea asupra radicalilor liberi de oxigen. SZP i 5-AS au o aciune de inhibare a producerii radicalilor de oxigen i de ndepartare a celor eliberai. Efectul imunologic se exercit prin inhibarea de ctre SZP i 5-AS a secreiei de IgA, Ig i IgM. Aciunea asupra producerii citokinelor se manifest prin inhibarea sintezei de IL-1 i IL-2. Inhibarea producerii de IL-2 se face, att de SZP, ct i de 5-AS. Mesalazina, i nu SZP, inhib producerea de IL-2. Etalarea antigenului HLA-DR de ctre colonocite i enterocite se face sub aciunea interferonului i face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a artat c 5-AS inhib parial sinteza IFN. Inhibiia limfocitelor NK se face de ctre SZP i olsalazin, dar nu de 5-AS. Aciunea inhibitorie important pentru diminuarea ntreinerii inflamaiei este cea a SZP i 5-AS, de inhibare a agenilor chemotactici de recrutare a polimorfonuclearelor i a sintezei factorului de agregare plachetar. Factorul de necroz tumoral (TNF-) este inhibat n SZP i 5-AS, iar SZP blocheaz fixarea TNF- pe receptorii si.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Exist ns cteva aciuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhib absorbia acidului folic. Spre deosebire de SZP, mesalazina inhib utilizarea acidului butiric, care reprezint mai mult de 85% din metabolismul energetic al colonocitelor. Efecte nedorite. Se pare c 85% din populaie nu prezint reacii adverse la SZP. Accidentele hematologice i anume agranulocitoza i hemoliza se produc relativ rar (riscul de agranulocitoz este de 1/1 750 pacieni pe an). Efectele cutanate constau n erupii maculo-papulare i rashuri. Diareea apare ocazional. Posologie: SZP se administreaz n doze de 4-6 g/24 ore i 1-2 g/24 ore, ca tratament de ntreinere. Olsalazina (Dipentum) este format din dou molecule a 5-AS legate prin legatura diazo. n colon diazoreductaza elibereaz cele dou molecule de 5-AS. Se administreaz n doze echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalent cu 3 g de SZP. Olsalazina induce, ca reacie advers, diaree datorit inhibrii absorbiei apei i electroliilor. Aproximativ 80% dintre pacienii care nu suport SZP nu prezint reacii adverse la olsalazina. Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferii transportori, nu au intrat nc ntr-o utilizare curent. Mesalazina reprezint numele generic pentru 5-AS. ntruct aciunea sa farmacologic se suprapune, n parte, cu aciunea SZP, ea a fost tratat mai sus artndu-se aciunile farmacologice specifice. Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, i administrate n tablete obinuite se absorb n stomac i intestinul subire superior. Pentru a se obine eliberarea sa n intestinul subire distal i n colon s-au produs numeroase forme galenice (Tabel 2.). S-au folosit diferite nveliuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza pentru microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 i care elibereaz substana activ la pH-uri alcaline. Mesalazina este acetilat, n principal, n mucoasa intestinal i secundar n ficat.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Capsulele cu eliberare lent sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativ de eliberare a 5-AS n intestinul subire este de 3% n duoden, 17% n jejun i 30% n ileon. n colon urmeaz s fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat n forma galenic de eliberare lent, la care se adaug aproximativ 15% 5-AS eliberat n ileon i 15% sub forma 5-AS acetilat. La administrarea preparatului Salofalk ajunge n cec 90% din 5-AS ingerat. In 90 min. se excret prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%. Doza echivalent de 5-AS fa de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP. Tolerana la diferitele preparate de 5-AS este foarte bun i, n comparaie cu SZP, nu sau nregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene. Mesalazina se mai gsete n forme farmaceutice cu aciune local, cum sunt supozitoarele i soluiile pentru clism. Administrat sub aceast forma 5-AS acioneaz numai la nivelul colonului. Supozitoarele elibereaz 5-AS, care va aciona, n special, la nivelul rectului i sigmoidului, unde absorbia este mult limitat. Soluiile pentru clism conin 1-2 g i se folosesc, n special, pentru a asigura stagnarea administrrii medicamentelor n timpul nopii. Doza total poate fi de 2 pana la 4 g.

10

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS) DCI/ Nume comercial 1. Sulfasalazin (Salazopirin, Azulfidin) 2. Balsalazid (Colazid) 3.Olsalazine (Dipentum) 4. Ipsalazid (Biorex) 5. Poly-ASA Chimie Forma Locul Mecanismul farmaceutic eliberrii eliberrii Doza

I. 5 -AS cu legtura di-azo

5-AS = sulfapiridina 5-AS = 4 aminobenzil-alanina 5-AS = 5 AS Tablete Capsule Ileoncolon Colon Diazo-reductaza Diazo-reductaza 1,5 g = 3 g Diazo-reductaza Salazopirina Diazo-reductaza Diazo-reductaza 4-6 g/24 ore 1-2 g intravenos

Capsule

Colon Colon Colon

5-AS = 4Capsule amino-benzoilglicina 5-AS = Capsule sulfonilamido-etilpolimer 5-AS 5-AS 5-AS Cps invelis Eudragit S* Eudragit L* Eudragit L 100* Microganule etilceluloz

II. Mesalazina cu eliberare ntrziat

1. Mesalazina (Asacol) 2. Claversal (Salofalk, Mesalal) 3. Rowasa Ileon distal Ileoncolon Ileoncolon pH >7 pH >7 pH > 6 1,5-3g/24ore 1,5-2g/24ore 2-4 g/24 ore

III. Mesalazina cu eliberare continu

1. Pentasa Duoden, jejun, ileon, colon * se gsesc i sub form de supozitoare i soluie pentru clism Acidul 4-aminosalicilic se deosebete din punct de vedere al mecanismului de aciune, deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit n tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt fcute cu nveliuri enterosolubile la fel ca la 5-AS i se dizolv la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub 5-AS

11

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT form de clism. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativ la tratamentul pacienilor cu reacii adverse la SZP. Recomandri. Sulfasalazina este indicat n terapia iniial a BC uoare spre moderate. Este un preparat eficace i nu este scump n comparaie cu ali compui 5-ASA (Tabelul 2). Doza iniial de 500 mg x 2/zi, n timpul meselor trebuie crescut la 2 g/zi n decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite n cazul apariiei dispepsiei. In decursul a cteva zile poate fi observat un rspuns clinic cu uoare crampe i diaree, dei efectul terapeutic ntreg s-ar putea s nu se instaleze nainte de 3-4 sptmni. Dac nu este nici un beneficiu clinic dup una-dou sptmni de tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescut la 3 i apoi la 4 g/zi pentru o perioad de 3 pn la 5 zile (dac este tolerat). Doza poate fi crescut la 5-6 g/zi la unii pacieni fr efecte adverse, n cazul n care acetia nu rspund la doze mai sczute. Dac pacientul se deterioreaz clinic n timpul creterii dozelor, trebuie considerat alt tratament. Pacienii cu ileit Crohn, care nu au i implicare colonic, trebuie tratai cu compui 5ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puin eficace pentru boala ileal. Sunt preferai Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienii care nu tolereaz sulfasalazina.

12

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

2. CORTICOSTEROIZII (CS)
Folosirea corticosteroizilor n tratamentul BC are la baz aciunile imunosupresive i antiinflamatorii multiple precum i promovarea absorbiei apei i sodiului (Tabel 3.). Efectele adverse ale corticosteroizilor sunt acceptabile ntruct rezultatele obinute sunt de regul bune i foarte bune [50]. Se folosesc corticosteroizi cu aciune sistemic i corticosteroizi cu aciune nonsistemic, local (Fig. 3.). Tabelul 3. Aciunea antiinflamatorie a corticosteroizilor Macrofage-Monocite Scade migrarea monocitelor n esutul inflamat Scade rspunsul la factorii chemotactici Diminueaz producerea IL-1

Diminueaz puterea de fagocitoz i distrugere a germenilor Limfocite Inhib activarea precursorilor limfocitelor T la IL-1 Scade producerea IL-2 Neutrofile esutul inflamat Mediatori solubili Crete producerea lipomodulinei care inhib fosfolipaza A2 i diminu sinteza acidului arahidonic Diminu sinteza prostaglandinelor i leucotrienelor B4 Diminueaz marginaia leucocitelor n cadrul migrrii lor n

Corticosteroizii cu aciune sistemic se administreaz oral i parenteral.

Prednisonul i prednisolonul se folosesc n doze de 40-60 mg/zi n perioada de activitate major sau sever. Administrarea este de scurt durat, nedepind 2-3 sptmni. Nu se folosesc ca tratament de ntreinere. Scderea dozei se face progresiv, cu 5 mg la fiecare 6-7 zile. Administrarea parenteral a preparatelor de cortizon se indic n formele fulminante. Durata de administrare trebuie s fie foarte scurt numai pn la obinerea ameliorrii strii

13

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT generale i simptomatologiei coprologice. Posologia administrrii intravenoase este de 200-300 mg/zi hidrocortizon sau echivalentul diferitelor preparate. ACTH-ul sau derivaii sintetici, Cortrosin, dau rezultate similare.

Corticoizii cu aciune nonsistemic au aprut mai recent, pentru a se evita efectele

adverse, realizndu-se, ns, aciunea local. CS de acest tip au aciune antiinflamatorie similar cu a CS cu aciune sistemic, dar sunt lipsii de reaciile adverse ale acestora din urm. Lipsa reaciilor adverse a CS, care se administreaz local, se datoreaz metabolismului, n particular. Toate aceste preparate sunt metabolizate integral, sau aproape integral, la prima lor trecere prin ficat, astfel nct metaboliii rezultai nu au practic nici o activitate biologic. Preparatele administrate intrarectal, de tipul hidrocortizonului, prednisolon-21-fosfat i betametasonului, se absorb semnificativ i dau reacii adverse. n prezent au aprut preparate le steroidice pentru tratament topic, care au o activitate antiiflamatorie puternic, sunt absorbite rapid n organul int i sunt rapid inactivate.

Fig. 3. Locul aciunii steroizilor

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

14

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai aciune antiinflamatorie, dar mai puternic dect a hidrocortizonului. Cantitatea de 250 mg/100 ml TP este echivalent cu 100 mg/60 ml hidrocortizon. Fluticoson propionat (FP) este un CS cu eliminare rapid i cu aciune similar cu pivalatul de tixocortol, folosindu-se n doza de 250 mg/100 ml de 2 ori pe zi. Beclometason dipropionat (BD) este un CS cu activitate topic, avnd aciune antiinflamatorie evident la o doza de 0,5 mg/100 ml. Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o nalt afinitate pentru receptorul glucocorticoid, dar cu activitate sistemic redus, datorit unei nalte rate de metabolizare la trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33]. Utilizarea sa a fost demonstrat ntr-o varietate de afeciuni cu responsivitate la steroizi, cu o toxicitate mai sczut i impact mai redus asupra axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacienii cu BC au sugerat c, n afar de a avea mai puine reacii adverse de ordin steroidian, este: eficace n inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale; probabil ineficace n meninerea remisiei induse de preparate steroidiene. Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului n inducerea remisiei ileale i ileocecale a BC [23, 54, 142]. Urmtoarele concluzii au reieit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri controlate n care budesonide a fost comparat cu corticosteroizii conveninali, sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101]: budesonide a fost superior placebo n inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI 1,67-4,87), concluzie bazat pe dou trialuri; budesonide a fost mai eficace n inducerea remisiei n comparaie cu 4 g/zi de mesalamin, ntr-un trial (62 versus 36%) [10]; budesonide a fost inferior corticosteroizilor convenionali (OR 0,69, 95% CI 0,51-0,95), bazat pe 5 trialuri. Concluzii similare au fost trase i n dou meta-analize anterioare [101, 69]. Urmtoarele observaii ilustreaz o serie de constatri n unele dintre cele mai mari studii. Nu toate studiile au folosit aceeai form a budesonide-ului; unele [22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH15

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT dependent [10, 56]. Aceste diferene sunt importante atunci cnd se compar rezultatele dintre diferite trialuri. ntr-un studiu, 176 pacieni cu BC activ ileal sau ileocecal au fost randomizai pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 sptmni i 6 mg/zi timp de 2 sptmni) sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 sptmni dup care a fost redus la 5 mg/zi) [115]. Dup 10 sptmni rata remisiilor clinice a fost similar n cele dou grupuri (53 i 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult dect budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reacii adverse. Un alt raport a cuprins 258 pacieni cu BC activ la nivelul ileonului sau colonului proximal, care au fost randomizai pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau placebo [54]. Dup 8 sptmni de tratament, remisia a aprut la 33, 51 i 43% n grupurile anterior amintite, n comparaie cu 20% la pacienii cu placebo [54]. Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoeni cu BC la nivelul ileonului terminal sau colon, a constatat c budesonide (9 mg o dat pe zi, timp de 8 sptmni) a fost la fel de eficace ca i prednisone (40 mg o dat pe zi, timp de 2 sptmni, cu scderea gradual a dozei) n ceea ce privete inducerea remisiei (51 versus 53%) [10]. De dou ori mai muli pacieni au rspuns la tratamentul cu budesonide fr reacii adverse, n comparaie cu prednisone (30 versus 14%). Budesonide plus antibiotice. Antibioticele (cum sunt ciprofloxacinul i metronidazolul) sunt frevent utilizate la pacienii cu BC. Acestea nu par a oferi un beneficiu atunci cnd sunt administrate mpreun cu budesonide la pacienii cu boala ileal activ, dei ar putea avea un avantaj la pacienii cu boal ileocolonic. Acest fapt a fost evideniat ntr-un trial controlat, n care 134 pacieni cu BC activ au fost randomizai pentru o combinaie de ciprofloxacin oral plus metronidazol sau placebo, alturi de budesonide (9 mg/zi) [131]. n sptmna 8, o proporie similar de pacieni din ambele grupuri au fost n remisie (33 versus 38%, n grupul cu antibiotic, versus placebo). n analiza subgrupului, a fost observat un beneficiu al terapiei combinate la pacienii cu boala ilecolonic activ (rate de remisie la 8 sptmni de 53% (9 din 17) versus 25% (4 din 16). Intreruperea tratamentului, datorit efectelor adverse, a fost observat n mod semnificativ mai frecvent la pacienii ce au primit antibiotice, in comparaie cu cei ce au primit placebo (20 versus 0%). 16

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Meninerea remisiei. Corticosteroizii convenionali sunt ineficace n meninerea remisiei BC pe durat lung, sugernd faptul c budesonide nu pare a fi eficace din acest punct de vedere. Studiile, examinnd eficacitatea budesonide-ului n meninerea remisiei, au produs rezultate separate [56, 86, 65]. n timp ce unele sugereaz c recderea poate aprea cu ntrziere [86], altele au gsit c remisia la un an pare a fi similar cu placebo [56, 57, 47]. Dou meta-analize separate, fiecare focalizndu-se pe 6 trialuri, au constatat faptul c budesonide nu a fost mai eficace dect placebo n prevenirea recderii n remisia indus medicamentos i recurena endoscopic n remisia indus chirurgical [102, 69]. O a treia metaanaliz a patru trialuri a conchis c budesonide a fost eficace n prelungirea timpului de recdere i reducerea ratelor de recdere la 3 i 6 luni, dar nu i la 12 luni, la pacienii cu remisie indus medicamentos [121]. Budesonide a primit aprobarea FDA pentru meninerea remisiei clinice n BC uoar nspre moderat, ce implic ileonul i/sau colonul ascendent pe o perioad de pn la 3 luni. Efectele asupra densitii minerale osoase. Exist cteva studii ce se adreseaz efectului budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele existente sugereaz c s-ar putea s nu evite pierderea osoas indus de steroizi. Un studiu iniial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29 pacieni cu BC tratai cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg) pentru 10 sptmni [38]. Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o supresie semnificativ a osteocalcinului seric (o unitate de msur a densitii osoase), n timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat pierdere osoas. Au fost trase diferite concluzii n urma unui studiu prospectiv non-randomizat, ce a cuprins 138 pacieni cu BC staionar, care a comparat efectele budesonide-ului (doza zilnic medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnic medie de 10,5 mg) i tratamentul cu ageni nonsteroidieni de-a lungul a doi ani de urmrire [27]. ntre momentul nceperii i un an, densitatea mineral osoas n colul femural a sczut semnificativ mai mult n grupul ce a primit budesonide, fa de grupul cu prednison. Diferenele au continuat n urmtorii doi ani. Proporia pacienilor cu pierdere osoas mai mult de 2% pe an ,la nivelul spinei lombare i colului femural, a fost semnificativ mai mare n grupul cu budesonide, n comparaie cu cel cu prednison, sau n grupul cu preparate non-steroidiene.

17

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Autorii au concluzionat c budesonide nu confer un avantaj asupra dozelor sczute de prednison pentru prezervarea densitii osoase. Un trial subsecvent controlat, cuprinznd 272 pacieni cu BC la nivelul ileonului i/sau colonului ascendent, au fost introdui randomizat n studiu cu budesonide sau prednisolon pentru 2 ani, la doze adaptate conform activitii bolii [126]. Nu au fost observate diferene semnificative ale densitii minerale osoase ntre grupul care a primit budesonide, cel cu prednisolon, sau n cel fr corticosteroizi. n orice caz, reducerea densitii osoase a fost semnificativ mai mic la pacienii care nu au primit niciodat nainte corticosteroizi, i au fost tratai cu budesonide, n comparaie cu cei care au primit prednisolon. Eficacitatea a fost similar n ambele grupuri. Autorii au conchis c tratamentul cu budesonide a fost asociat cu o mai bun prezervare a densitii minerale osoase, numai la pacienii care nu au mai fcut tratament cu corticosteroizi nainte, i care au prezentat BC ileocecal. Au fost nregistrate numai cteva fracturi n timpul perioadei de urmrire, care au aprut, att n grupul cu budesonide, ct i n cel cu prednison; din aceast cauz, nu poate fi demonstrat beneficiul budesonide-ului asupra reducerii fracturilor osoase. Datele cu privire la sigurana budesonide-ului asupra metabolismului mineral osos sunt neconcludente. Pn cnd vor fi valabile alte rezultate, pacienii ce necesit utilizarea pe lung durat trebuie s fie monitorizai anual pentru densitatea mineral osoas. Pacienii, de asemenea, ar trebui s primeasc vitamina D (400-800 uniti/zi) i suplimente de calciu (1000-1500 mg/zi). Supresia suprarenal. Budesonide poate reduce rspunsul axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian la stress, dar ntr-o mai mic msur dect corticosteroizii convenionali [115, 54]. Drept urmare, substituia cu glucocorticoizi cu efecte sistemice marcate la budesonide trebuie realizat cu precauie. n plus, suplimentarea cu glucocorticoizi sistemici poate fi necesar la pacienii ce vor fi supui interveniei chirurgicale sau alte situaii de stress.

18

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

3. ANTIBIOTICELE
Antibioticele au un rol bine stabilit n tratamentul complicaiilor septice ale bolilor inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele i infeciile plgilor. Spre deosebire de aceasta, beneficiul lor n ceea ce privete tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost dovedit nc n trialurile clinice, dei sunt folosite n mod curent [124]. Raionamentul se bazeaz pe o larg eviden ce demonstreaz faptul c bacteriile luminale au un rol important n patogenia IBD. Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influena evoluia IBD prin diferite mecanisme: descreterea concentraiei bacteriene n lumenul intestinal; alterarea compoziiei microflorei intestinale n favoarea bacteriilor benefice; diminuarea invaziei bacteriene tisulare i tratarea microabceselor; diminuarea translocrii bacteriene n dezvoltarea BC. Unele dintre antibioticele care au fost utilizate n tratamentul IBD pot, de asemenea, aciona ca i imunomodulatori, din care cauz i exercit beneficiul prin mecanisme altele dect afectele antimicrobiene. n plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata infecia micobacterian, care s-a presuspus a avea un rol n dezvoltarea BC. Manipularea florei intestinale cu intenii terapeutice poate fi ndeplinit cu alte strategii, incluznd utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promoveaz creterea bacteriilor benefice) i probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite aceste strategii n tratamentul IBD rmne o problem nc de investigat. Antibioticele n BC activ. Au fost publicate diferite trialuri controlate i studii observaionale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subieci), pe termen scurt (4-24 sptmni) i au avut importante limitri metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente, focalizndu-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparaiile ntre ele sunt limitate. In ceea ce privete tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al BC colonice, dar nu i pentru boala intestinal izolat. Alte regimuri antibiotice singulare sau

19

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi exist o experien oarecum limitat. Rmn, ns numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea i durata beneficiului, doza optim i durata tratamentului, i strategiile de a reduce reaciile adverse. Metronidazolul, n special, poate fi asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci cnd este folosit pe perioade ndelungate, n special n doze ridicate. n plus, spectrul activitii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor altereaz bacteriile intraluminale numai n mod trector, din moment ce determin proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o excepie. Un studiu a demosntrat c utilizarea cronic a metronidazolului a eliminat Bacteroides species la pacienii cu BC pentru cel puin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu remisia bolii, sugernd c tratamentul BC are o acoperire bacterian slab. De aceea, relaia ntre intele bacteriene ale agenilor antimicrobieni i eficacitatea terapeutic rmne neclar. Nu se ie nc msura n care rezultatele observate cu anumii ageni antimicrobieni pot fi generalizate la mai muli. n cele ce urmeaz sunt prezentate cteva studii mari, elocvente: Un numr de 134 pacieni a fost introdus randomizat n tratamentul combinat cu ciprofloxacin (500 mg de dou ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de dou ori pe zi) sau placebo, timp de 8 sptmni [131]. Toi pacienii au primit budesonide p. o. 9 mg o dat pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferene semnficative n ceea ce privete rata remisiilor n grupul cu antibiotic fa de cel placebo (33 versus 38%). Un numr mai mare de pacieni cu boala la nivelul colonului au prezentat remisie dup tratamentul cu antibiotic, ns (53 versus 25%), dei rezultatele nu au atins relevana statistic semnificativ. ntreruperea tratamentului datorit reaciilor adverse a avut loc mai frecvent n grupul cu antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat c adugarea antibioticelor la budesonide a fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar c tratamentul poate fi benefic atunci cnd este afectat colonul. Un numr de 105 pacieni au fost introdui randomizat n terapia cu metronidazol (20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 sptmni [135]. Numai 56 pacieni au terminat studiul (rata de renunare a fost de 47%). Ieirea din studiu s-a datorat deteriorrii simptomelor, reaciilor adverse sau violrii 20

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au nregistrat diferene n ratele de remisie, ntre cei care au primit metronidazole sau placebo, dei rspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost mai mare dect la 10 mg/kg corp. Rata nalt de renunare a acestui studiu face ca, n realitate, rezultatele s fie neinterpretabile n mod esenial, dei pacienii cu implicare colonic au reacionat mai bine dect cei cu afectarea izolat a ileonului. Un numr de 47 de pacieni cu boal activ moderat, rezistent, au fost inclui randomizat n monoterapia cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi) sau placebo pe o perioad de 6 luni [7]. La sfritul acestui studiu, activitatea BC a fost semnificativ mai joas dect n grupul cu antibiotic. 40 de pacieni cu BC uoar spre moderat, n stadiul de acutizare, au fost introdui randomizat la ciprofloxacin (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6 sptmni [30]. La sfritul studiului, a fost observat remisia complet la o proporie similar de pacieni (55 versus 56%). Aceste constatri nu indic neaprat, c cele dou medicamente sunt echivalente, din moment ce studiul nu a fost conceput n acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte placebo, este dificil de tiut dac mbuntirea ntr-unul dintre brae s-a datorat sau nu istoricului propriu-zis al bolii. 41 pacieni au fost inclui ntr-o terapie combinat cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon (0,7-1 mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 sptmni [106]. La sfritul studiului, a fost observat remisia clinic ntr-o proporie mai mare la pacienii din grupul cu steroizi (63 versus 46%), dei rezultatul nu a atins semnificaia clinic. Un studiu deschis a inclus 72 pacieni care au fost tratai cu ciprofloxacin (500 mg de dou ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10 sptmni [55]. Un rspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacienii care nu au luat prednisone concurent i la 90% dintre pacienii care au luat prednisone. Rspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonic cu sau fr implicare ileal n comparaie cu cei care au prezentat numai boala ileal (86 versus 64%). Cinci dintre pacieni au ntrerupt antibioticele n urma reaciilor adverse. 21

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Un studiu deschis a inclus 25 pacieni cu boala activ care au fost tratai cu claritromicin (250 mg de dou ori pe zi) timp de 4 sptmni, cu continuarea tratamentului pn la 12 sptmni n cazul celor care au manifestat un rspuns [79]. Rspunsul a fost observat la 64% dintre pacieni, n timp ce 48% au atins remisia clinic. Tratamentul a fost continuat la 11 pacieni pentru o medie de 28 sptmni, timp n care 73% au rmas n stadiul de remisie. Boala fistulizant. Au fost publicate cteva studii care s-au focalizat n mod primordial asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacieni cu boal perineal. n ciuda evidenelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor n tratamentul unor astfel de pacieni. Ratele de responsivitate care au depit 50% au fost descrise la doze nalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi n doze divizate). Aproximativ o jumtate dintre pacieni au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului. Dozele mai sczute au fost eficace i au redus riscul reaciilor adverse. Au fost folosite, n general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacin (500 mg x 2/zi), o combinaie a acestor ageni sau tetraciclin (500 mg x 2/zi] ca i prim linie de tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni n majoritatea cazurilor. Se utilizeaz antibiotice n combinaie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) n cazurile mai complexe sau refractare. Recurenele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor postoperatorii ale BC sunt n continu dezvoltare. Un potenial rol al antibioticelor este susinut de ctre observarea faptului c boala recurent apare numai atunci cnd mucoasa este reexpus la coninutul luminal, sugernd c bacteriile dein un anumit rol n declansarea recurenelor bolii [39, 108]. Au fost cel puin dou trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurenelor postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacieni supui rezeciei ileale curative i anastomozei primare, introdui randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], ncepnd de la o sptmn dup rezecia chirurgical. Au fost observate urmtoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol: la trei luni, o rat mai sczut a recurenei endoscopice totale (52 versus 75%) i severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal; 22

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT rat mai sczut a recurenei clinice la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30 versus 50%). Numai o diferen de 3 ani a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Un al doilea studiu a inclus un numr de 80 de pacieni care au fost supui rezeciei ileale sau ileocolonice, inclui ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioad de un an [116]. Rata de recuren clinic a fost semnificativ mai sczut la grupul cu ornidazol la 12 luni (8 versus 38%). Aceste date sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor n prevenirea recurenelor postoperatorii la pacienii cu boala ileal sau ileocolonic. n orice caz, rolul este incert considernd necesitatea lor pe termen lung i potenialul reaciilor adverse. Mai mult, strategiile alternative pentru prevenirea recurenei postoperatorii pot fi considerate i n cazul introducerii agenilor de tip 5-ASA i 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordri un este eficace n mod universal, iar eficacitatea lor relativ un a fost stabilit n mod clar. Combinarea acestor metode cu un potenial benefic la anumite subgrupuri de pacieni, este, iari, incert.

4. IMUNOSUPRESIVELE
Raiunea tratamentului cu imunosupresive n afeciunile inflamatorii intestinale nespecifice const n blocarea proliferrii limfocitelor i a activrii lor [50]. Azatioprina este un prototip care elibereaz 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmrindu-se efectele nedorite. Ciclosporina se folosete n doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar n cateva zile, spre deosebire de azatioprin sau 6-MP, la care efectele benefice apar dup administrarea de lung durat. Se administreaz oral, parenteral sau n clisme. FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o aciune imunosupresiv potent i mai specific pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiaz eficiena ei n afeciunile inflamatorii cronice nespecifice. Indicaiile tratamentului cu imunosupresive cuprind dou grupe de pacieni: a. Pacienii la care tratamentul cu CS i compui de 5-AS nu controleaz afeciunea, dar care nu au indicaie chirurgical. 23

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT b. Pacienii care prezint reacii adverse majore la CS n ciuda rspunsului clinic bun. Indicaia major a ciclosporinei este la pacienii care nu rspund la doze mari de CS, administrate parenteral, timp de 5-7 zile i la care colectomia nu este posibil.

5.

INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR

Mecanismele de formare a leucotrienei B4, mediator proinflamator puternic pot fi inhibate nu numai prin derivai salicilici i CS, dar si prin alte mijloace terapeutice, respectiv acizii grai omega 3 i inhibitorii lipooxigenazei. Acizii grai omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon (acid eicosapentanoic AEP), metabolizai de 5-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B5 i prostaglandinei E3.. LB5 deplaseaz LB4 mpiedicnd astfel aciunea proinflamatorie a LB4. Din cauza gustului neplcut al unturii de pete se folosesc n prezent capsule cu acizi grai omega 3. Inhibitori ai 5-lipooxigenazei. A aprut posibilitatea terapeutic de inhibare a 5lipooxigenazei. Zileuton se administreaz n doze de 800 mg de dou ori pe zi pentru a induce scderea sintezei de LTB4. Anticorpii antilipooxigenaz i antagonitii proteinei care activeaz 5- lipooxigenaza sunt nc n faza de studiu [50].

6. ACIZI GRAI CU LAN SCURT

Acizii grai cu lan scurt, n special acidul butiric, reprezint substratul energetic major al colonocitelor. Acidul butiric n concentraie de 100 mmol/litru, administrat n clisme, amelioreaz starea de nutriie a colonocitelor, mpiedicnd ptrunderea alergenilor microbieni din lumen i stimularea de ctre acetia a imunocitelor proinflamatorii [50].

24

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

7. MEDICAIA ANTIMICOBACTERIAN
Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis n BC s-au fcut unele ncercri de tratare a BC cu medicamente antituberculoase. Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp) si rifabutin (5 mg/kg corp) pe perioade ntre 6 i 12 luni. Rezultatele au fost neconcludente [50].

8. TERAPIA IMUNOMODULATOARE (TIM)

TIM s-a dezvoltat n ultimii ani i va avea o importan major n tratamentul BC deoarece are drept scop corectarea mecanismelor imune dereglate, care intervin n patologia acestor afeciuni. n prezent, terapia imunomodulatoare constituie o alternativ terapeutic opional n tratamentul formelor clinice refractare la CS i derivai salicilici. Noile terapii imunomodulatoare sunt redate in Tabelul 4. Tabelul 4. Terapiile imunomodulatoare actuale* Prevenirea activrii limfocitelor T Anticorpi anti-CD4 Anticorpi anti-receptori ai limfocitelor T (TCR) Anticorpi anti-complex major de histocompatibilitate clasa a II-a (anti MHC clasa a II-a) Prevenirea eliberrii i inhibarea citokinelor Anticorpi anti IL-1 receptori Receptori IL-1 solubili Anticorpi anti IL-2 receptori Toxine anti-receptori IL-2 sau conjugate izotopice Anticorpi anti TNF- Receptori solubili TNF- IL-4 IL-10 Antagoniii receptorilor IL-1 sunt nc puin utilizai, la fel cum sunt receptorii IL-1 solubili.

*Dup Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results. In Rachmielowitz D: Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.

25

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Anticorpii antifactorul de necroza tumorala- au fost folosii n BC rezistent la tratamentul cu CS, cu rezultate bune. Interferon- a fost ncercat tot n BC, obinndu-se remisiunile la 49% dintre pacieni, dup o administrare de 3 luni (cte 3 megauniti de 3 ori pe sptmn). Anticorpii anti-CD 4 n doze de 10, 30 i 100 mg la pacieni cu BC netratabil au dus la ameliorarea indexului de activitate i aspectului endoscopic la 75% dintre bolnavi. Scderea numeric a CD4 a creat, ns, o situaie asemntoare cu ADS, ceea ce a sczut entuziasmul iniial. Aferaza celulelor T const n reducerea global a limfocitelor T circulante. A dat rezultate bune la 88% dintre pacienii cu BC refractar. Infliximab (Remicade) este un anticorp monoclonal IgG2, ce conine 75% secvene umane si 25% secvene murinice, cu nalt specificitate i afinitate pentru TNF-. Infliximab este disponobil pentru tratamentul pacienilor cu BC activ, n forma moderat spre sever, i pentru pacienii cu BC fistulizant, care au un rspuns inadecvat la tratamentul convenional. TNF- are diferite activiti biologice, care pot fi direct relaionate cu patogenia IBD. Evidena n cretere indic un rol central al TNF- n BC [104]. Nivelurile TNF- sunt crescute n scaunele pacienilor cu BC [19]. Infliximab neutralizeaz activitatea biologic a TNF- prin inhibarea legrii de receptori, dar mecanismul de aciune al infliximab implic, cel mai probabil, distrugerea celulelor efectoare activate prin apoptoz sau mecanismele mediate de complement [125]. Tratamentul pacienilor cu infliximab scade n mod marcat activitatea BC observat endoscopic i histologic [144, 97]. Cnd este administrat sub form i. v. de 5 mg/kg corp, timpul de njumtire este de 10 zile. Infliximab nu se acumuleaz atunci cnd este administrat n 3 doze la interval de zero, dou i opt sptmni, sau n doze repetate la intervale de opt sptmni. Inducerea remisiei la pacienii cu BC activ. Multiple studii au evaluat eficacitatea infliximab la pacienii cu BC activ, non-fistulizant. Diferite centre au publicat, de asemenea, experiena lor clinic cu infliximab, care furnizeaz un abord mai n profunzimea eficacitii preparatului, n afara trialurilor clinice. Consimmntul s-a bazat pe rezultatele a dou trialuri randomizate controlate (un trial unde s-a administrat o doz unic i altul, n care s-a administrat o doz multipl), ce au implicat 26

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT un numr de 653 pacieni cu BC moderat spre sever (CDAI 220 i 440),care au rspuns inadecvat la terapia convenional [137, 59]. Trialul n care s-a administrat o singur doz a inclus 108 pacieni cu BC moderat nspre sever i s-a stabilit infuzia intravenoas pe un interval de dou ore a placebo sau infliximab [137]. Doza unic cea mai eficace a fost stabilit n urma comparrii dozelor de 5, 10 i 20 mg/kg corp cu placebo. La patru sptmni, 22 dintre 27 pacieni (81%), care au primit infliximab la doza de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, i 18 din 28 (64%), care au primit 20 mg/ kg corp au avut un rspuns clinic, n comparaie cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu placebo. Remisia a avut loc n mod semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab (33% fa de 4% din grupul placebo). Rspunsul clinic a persistat la muli pacieni timp de 12 sptmni de urmrire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat nici un efect al medicaiei concomitente sau al localizrii bolii, n ceea ce privete rata de rspuns sau de remisie. Nu a fost nici o diferen statistic semnificativ ntre cele trei doze de infliximab utilizate, dei doza de 5 mg/kg corp a condus, n mod evident, la rata cea mai nalt de rspuns i de remisie. Rezultatele trialului cu doze multiple (A Crohns Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I]) sunt discutate mai jos. Inducerea remisiei n boala fistulizant. Infliximab a fost aprobat pentru utilizare n BC fistulizant pe baza unor rezultate obinute n urma a dou trialuri randomizate controlate [107, 2]. Un studiu a inclus 94 pacieni, care nu au manifestat rspuns la cel puin trei luni de tratament convenional i s-a stabilit ca acetia s primeasc trei doze de infliximab (5 sau 10 mg/kg corp) sau placebo la zero, dou i ase sptmni [107]. Dup o urmrire de 26 sptmni, la pacienii care au primit infliximab, a avut loc n mod semnificativ o reducere a numrului de fistule drenante, fr a fi necesar o alt medicaie (68 i 56% cu 5 i 10 mg/kg corp, fa de 26% cu placebo). Inchiderea tuturor fistulelor s-a observat la 55 i 38% dintre pacienii cu 5 i 10 mg/kg corp, n comparaie cu 13% dintre cei care au primit placebo. Timpul mediu de rspuns a fost de dou sptmni, i durata medie a rspunsului a fost de 12 sptmni. Efectele observate cu infliximab asupra fistulelor nu au fost dependente de doz. A fost, astfel, demonstrat rspunsul rapid pe care l poate determina infliximab atunci cnd este administrat la pacienii cu BC

27

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT fistulizant. Acest studiu, ns, nu se adreseaz ratelor de recdere dup un success iniial sau a beneficiului potenial al combinrii infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice. Un al doilea trial ACCENT II este discutat n cele ce urmeaz. Meninerea rspunsului i a remisiei. Rezultatele ce se acumuleaz sugereaz, c tratamentul planificat i de meninere cu infliximab a avut beneficii clinice substaniale (n comparaie cu tratamentul episodic) la pacienii care au atins remisia cu tratamentul iniial de inducere cu infliximab [59, 110, 111]. O astfel de terapie: este asociat cu o mai mare probabilitate de obinere i meninere a remisiei; mbuntete calitatea vieii; diminu necesitatea corticosteroizilor; reduce probabilitatea dezvoltrii anticorpilor la infliximab; determin un numr redus de spitalizri. Pacienii fr boal fistulizant. Cel mai mare i mai cuprinztor studiu de meninere a terapiei (ACCENT I) a fost un trial internaional multicentric dublu-orb randomizat, ce a studiat reluarea tratamentului i meninerea remisiei la pacienii cu BC tratai cu infliximab [59, 111]. Scopul trialului ACCENT I a inclus un numr de obiective: evaluarea, la fiecare opt sptmni, a meninerii terapiei, n comparaie cu doza unic de infliximab; determinarea rspunsului (scderea CDAI > 70 i scderea cu 25% fa de linia de baz), remisiei (CDAI < 150) i calitii vieii; evaluarea timpului de pierdere a rspunsului; evaluarea efectului de economie steroidian a infliximab; determinarea eficacitii tratamentului cu infliximab asupra vindecrii mucosale n sptmna a 10-a i a 54-a. evaluarea siguranei relurii tratamentului cu infliximab pe termen lung. Studiul a inclus pacieni cu BC moderat nspre sever non-fistulizant (CDAI 220-400) pentru cel puin trei luni. Pacienii tratai cu ageni 5-ASA, corticosteroizi, azatioprin sau 6-MP au fost eligibili.

28

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Studiul a fost complex, n parte pentru a permite compararea diferitelor subgrupuri de pacieni i, de asemenea, pentru a permite tratamentul adiional la pacieni care nu au fost n stare clinic bun. n sptmna zero, toi pacienii au primit doz unic de infliximab 5 mg/kg corp intravenos. Ulterior au fost mprii n funcie de rspunsul lor i, apoi, repartizai n mod randomizat la unul din cele trei grupuri: Grupul 1 infuzii placebo n sptmna a 2-a, a 6-a i la fiecare 8 sptmni ulterior, pn n sptmna a 46-a. Grupul 2 infliximab 5 mg/kg corp n sptmnile 2 i 6, urmat de 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni; Grupul 3 infliximab 5 mg/kg corp n sptmnile 2 i 6, urmat de 10 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni ulterior. n sptmna 14 i ulterior, pacienii care au rspuns ntotdeauna la tratamentul cu infliximab, dar starea lor s-a nrutit din punct de vedere clinic, au fost eligibili a trece la tratamentul activ, episodic cu infliximab (5, 10, 15 mg/kg corp pentru pacienii repartizai iniial n grupul 1, 2, respectiv 3). Rspunsul clinic iniial. Un total de 473 din 573 (83%) pacieni au rspuns n final la tratament [59]. Dintre cei 573 pacieni inclui n studiu, 335 (58%) au prezentat rspuns clinic la infliximab la dou sptmni. Dintre cei 473, care au rspuns la tratament, 325 (69%) au rspuns n sptmna a 2-a, i ali 127 (27%) n sptmna a 10-a. Dup 10 sptmni, a fost o semnificativ mbuntire statistic a rspunsului i remisie la cele dou grupuri, care au primit terapie de ntreinere programat (de exemplu, grupurile 2 i 3). 65% dintre pacieni au avut rspuns clinic (incluznd 40% dintre cei care au ajuns la remisie), n timp ce 31% au demonstrat vindecare mucozal. Spre deosebire, numai 28% dintre pacienii care au primit o doz unic iniial au intrat n remisie. Meninerea. Rspunsul clinic iniial s-a meninut semnificativ mai des n cele dou grupuri care au primit terapie de meninere programat (43 i 53 versus 17% cu 5 mg/kg corp, 10 mg/kg corp versus grupurile cu doz unic). Alte observaii: Dup 54 sptmni, durata medie a rspunsului a fost de numai 19 sptmni pentru pacienii din grupul cu doza unic, n comparaie cu 38 sptmni la cei cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni, i mai mare de 54 sptmni pentru pacienii care au primit infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni.

29

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT La pacienii, care iniial au avut remisie clinic, meninerea remisiei a aprut la numai 14% dintre pacienii din grupul cu doz unic, n comparaie cu 28% dintre cei meninui cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni i 38% dintre cei cu infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni [59]. Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de meninere cu 10 mg/kg corp din sptmna a 10-a pn n a 54-a, n timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai nalte ntre sptmnile 10-30 n grupurile de meninere programat. Anticorpii mpotriva infliximab s-au dezvoltat ntr-o proporie mai sczut la pacienii din grupul de meninere programat (9 i 10 versus 28% cu 5 i 10 mg/ kg corp, versus grupurile cu doza unic). Pacienii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puine spitalizri determinate de BC (23 versus 38%) i intervenii chirurgicale (3 versus 7). ntre 31 i 38% dintre pacieni nu au rspuns la tratament, n ciuda dozelor nalte de infliximab. Escalarea dozelor a fost necesar la 49% dintre cei din grupul cu o singur doz, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, i la 31% dintre cei cu 10 mg/kg corp. Steroizii. Dup 54 sptmni de remisie clinic, nlturarea cu succes a tratamentului steroidian a fost mai semnificativ la cele dou grupuri cu meninerea programat (28 i 32 fa de 9% la grupurile cu 5 i 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unic). De o importan aparte este faptul c mai muli pacieni dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt corticosteroizii i au fost, de asemenea, n remisie clinic cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus 10,7% pentru 5 mg/kg corp i 10 mg/kg corp versus placebo). Calitatea vieii. Pacienii inclui n grupurile de meninere programat au avut o mbuntire semnificativ a calitii vieii, dup cum a fost msurat cu ajutorul unei metode validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacienii care au putut fi meninui n remisie au avut o ncadrare crescut n serviciu i mai puine spitalizri i intervenii chirurgicale [82]. Toxicitate. Reaciile la infuzie au fost mai frecvente n grupurile programate (o reacie a aprut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp programat, n comparaie cu 3% din fiecare infuzie episodic). Altfel, toxicitatea a fost, n general, similar ntre cele dou grupuri. Infecii severe au aprut la 3-4% din toate grupurile. Au fost ase afeciuni maligne (1% din total), toate distribuite randomizat ntre grupuri. Au fost trei decese (unul datorat sepsisului). Limitri. Exist limitri potenial importante la constatrile trialului ACCENT I [124]. 30

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Numai 27 pn la 35% dintre pacieni au luat ageni imunosupresori concomitent, cum ar fi 6-MP, azatioprin sau metotrexat, care inhib formarea de anticorpi atunci cnd este administrat infliximab, n acelai timp, ajutnd la meninerea remisiei. Studiul nu compar evoluia pacienilor ce au primit aceste preparate fa de cei crora nu li s-au administrat. Din acest motiv, este posibil ca beneficiul terapiei de meninere programat s nu fie la fel de evident la astfel de pacieni. Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat numai n timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10 mg/kg corp a fost semnificativ mai bun la meninerea remisiei dect la grupul episodic n numai 2 din 8 perioade de timp evaluate. n mod similar, un rspuns clinic statistic mbuntit (de exemplu CDAI 70) a fost observat n numai trei perioade de timp. Numai o minoritate dintre pacienii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat studiul dup cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fr trecerea n alt grup, n timp ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia programat cu 5 mg/kg corp s nu fie altceva dect o strategie episodic. Pacienii cu BC fistulizant. Dup cum se observ mai sus, ACCENT I a exclus pacienii cu boala fistulizant. Astfel de pacieni au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II, care a inclus 306 aduli cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel puin trei luni [122]. Medicaia anterioar a inclus azatioprin sau 6-MP la 92 i 96% dintre pacieni, sugernd faptul c acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele i conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I. Toi pacienii au primit iniial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero, dou i ase sptmni. La 14 sptmni, cei care au rspuns la tratament (definit prin reducerea cu cel puin 50% a numrului de fistule drenante) au fost introdui, n mod randomizat, fie la terapia de meninere placebo, fie cu infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 i 46 sptmni, i apoi la 54 sptmni. Pacienii, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili pentru doza de 10 mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5 mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei fr rspuns au fost, de asemenea, introdui n mod randomizat, n regimul de meninere cu infliximab (5 mg/kg corp ncruciat cu 10 mg/kg corp, dac nu a fost rspuns) sau placebo (ncruciat cu 5 mg/kg corp, dac nu a fost rspuns). 31

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Pentru analiz a fost disponibil un total de 282 pacieni (24 au fost exclui din diferite motive). Dintre acetia, un numr de 195 pacieni a avut rspuns n decurs de o sptmn (64%). n cele ce urmeaz sunt prezentate principalele constatri: Timpul de pierdere a rspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienii inclui n tratamentul de meninere cu infliximab (mai mult de 40 de sptmni fa de 14 sptmni); n sptmna 54, semnificativ mai muli pacieni inclui n terapia de ntreinere au demonstrat absena complet a fistulelor drenante (36 versus 19%); Nu au fost diferene semnificative n ratele de rspuns printre non-responsivii care au fost inclui n tratamentul continuu versus placebo; Printre 41 pacieni, care au rspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (i, de aceea, au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre acetia (61%) au restabilit rspunsul. n mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5 mg/kg corp, au rspuns la 10 mg/kg corp; Ratele de rspuns au fost similare printre pacienii cu i fr anticorpi la infliximab, dei primii au avut mai degrab reacii la infuzie; Efecte adverse au aprut la 92% dintre pacienii din grupul de meninere placebo i 89% dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, aprute n cadrul grupului de meninere cu infliximab, au fost reacii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor antinucleari i dezvoltarea anticorpilor mpotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost raportate dou decese n timpul urmririi pe durat lung. n plus, au fost dou cazuri de cancer rectal (unul la un pacient n vrst de 42 ani i altul la un pacient de 36 ani). Infecii ce au necesitat terapie antimicrobian s-au dezvoltat la aproxomativ 1/3 dintre pacieni, incluznd 5% infecii serioase. Infeciile oportunistice au constat ntr-un caz de infecie cu citomegalovirus (la 39 zile dup a treia infuzie de inducie) i ntr-un caz de infecie cutanat cu nocardia (la 8 zile dup prima infuzie). Un pacient a dezvoltat scleroz multipl. ntr-un raport de urmrire a 192 pacieni care au fost clasificai ca i responsivi i randomizat cu infliximab de ntreinere (5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni) sau placebo, cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai puine zile de spitalizare (0,5 versus 2,5), intervenii chirurgicale sau alte proceduri n ambulator (65 versus 126), intervenii 32

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT chirurgicale sau alte proceduri ce au necesitat internare (7 versus 41) i intervenii chirurgicale majore (2 versus 11) [15]. Fistulele rectovaginale. Un raport separat al studiului ACCENT II a descris rezultatele la 25 femei care au prezentat un total de 27 fistule rectovaginale drenante [123]. n sptmna 10 i 14, 61, respectiv 45% dintre fistule erau nchise. Printre responsivi, 13 din 18 fistule nu au mai drenat n sptmna 14. Durata nchiderii nu a fost mai lung n grupul de meninere cu infliximab 5 mg/kg corp fa de grupul placebo (n medie 46 fa de 33 sptmni). Manifestrile extraintestinale. Terapia de meninere cu infliximab poate fi util n rezolvarea manifestrilor extraintestinale ale BC, n mod special artrita i artralgiile [61]. n plus, irita/uveita, pioderma gangrenoas i febra, pot fi, de asemenea, ameliorate. Predictori ai rpsunsului. Statusul de fumtor i utilizarea concomitent a preparatelor imunosupresive par a avea o influen important asupra rspunsului iniial i durabilitii sale la pacienii cu boal inflamatorie. Un studiu efectuat n Cleveland a inclus 100 pacieni cu BC inflamatorie sau fistulizant, care au fost urmrii timp de cel puin trei luni dup tratament [102]. La cei cu boal inflamatorie, un rspuns iniial a fost mai probabil la nefumtori (73 versus 22%) i la cei cu medicaie imunosupresiv concurent (74 versus 39%). Un rspuns prelungit (mai lung de dou luni) a fost, de asemenea, mai probabil la nefumtori (59 versus 6%) i la cei cu medicaie imunosupresiv concomitent (65 fade 18%). Pentru cei cu boal fistulizant, ratele de rspuns general nu au fost diferite ntre fumtori i nefumtori, dar nefumtorii au manifestat o durat mai lung a rspunsului. Utilizarea concomitent a medicaiei imunosupresive nu a avut nici un efect asupra ratei sau duratei rspunsului. Gradul n care pacienii au dezvoltat anticorpi mpotriva infliximab este un determinant important al duratei rspunsului i riscului de reacii la infuzie, i poate explica, probabil, rspunsul mai lung observat la pacienii cu medicaie imunosupresiv. Utilizarea concomitent a terapiei imunosupresive este un predictor mpotriva titrurilor sczute ale anticorpilor antiinfliximab i a concentraiilor mai nalte de infliximab la patru sptmni dup infuzie. Aceste date sunt interesante i din punct de vedere fiziopatologic.

33

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Doza. Doza de infliximab recomandat n mod curent pentru tratamentul pacienilor cu BC activ moderat nspre sever, care au manifestat un rspuns inadecvat la tratamentul conveional, este de 5 mg/kg corp n infuzie intravenoas unic [137]. La pacienii cu boal fistulizant, doza iniial de 5 mg/kg corp este urmat de doze de 5 mg/kg corp la dou i ase sptmni de la prima infuzie [107]. Este clar c regimul de inducie la zero, dou i ase sptmni este superior dozei unice pentru toi pacienii cu BC. Este, de asemenea, clar, c doza de 10 mg/kg corp ,la fiecare 8 sptmni, are efecte superioare celei de 5 mg/kg corp, n ceea ce privete tratamenul de ntreinere. Acei pacieni, care rspund la tratamentul iniial, vor avea nevoie de repetarea infuziilor atunci cnd simptomatologia reapare, ceea ce are loc, n general, ntre sptmna a patra i a opta [59]. Drept urmare, majoritatea pacienilor au nevoie de reinfuzie la fiecare patru-opt sptmni, de 5 mg/ kg corp sau 10 mg/kg corp, n funcie de rapiditatea apariiei acutizrilor. Utilizarea n stricturile intestinale. Pacienii cu stricturi intestinale datorate BC au o mai mic probabilitate de rspuns la tratamentul cu infliximab, i, de asemenea, prezint un risc crescut de a dezvolta obstrucie intestinal. Rata cea mai joas de rspuns a fost sugerat ntr-un raport preliminar care a inclus 31 de pacieni, dintre care 15 cu stricturi intestinale [81]. Autorii au observat c pacienii cu stricturi intestinale (altele dect stricturi rectale) i dilataie intestinal proximal au avut un rspuns mai slab n comparaie cu cei fr stricturi [81]. Aceast observaie este conform cu ipoteza c o strictur fribrostenotic este puin probabil s fie alterat de administrarea de infliximab. O alt preocupare a tratamentului cu infliximab este aceea de dezvoltare a stricturii fibroase, n cazul n care procesul de vindecare determin o depozitare crescut de colagen i cicatrizare. Acest fapt a fost ilustrat ntr-un studiu care a inclus patru pacieni cu stricturi intestinale cu evoluie ctre obstrucie intestinal complet ce a necesitat intervenia chirurgical la aproximativ 5 sptmni dup infuzie [141]. O strictur poate fi, de asemenea, asociat cu o fistul, care servete pentru decompresia segmentului obstrucionat. De aceea, vindecarea fistulei cu infliximab poate fi nsoit de apariia simptomelor obstructive [141]. Frecvena cu care aceasta are loc este neclar, din moment ce acest studiu nu a fost controlat i retrospectiv. Un studiu preliminar, care a evaluat pacienii din ACCENT I, a demonstrat c indivizii, care au primit infliximab n mod repetat, comparai cu cei care au primit doz unic, au avut o scdere

34

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT statistic semnificativ a ratei formrii stricturilor simptomatice, cnd au fost evaluai la 54 sptmni [133]. Datorit faptului c riscul dezvoltrii obstruciei nu poate fi prezis cu anticipaie, pacienii cu stricturi semnificative ar trebui informai asupra posibilitii unei obstrucii complete n urma tratamentului [81, 141]. n plus, ei trebuie vzui de ctre un chirurg nainte ca infuzia de infliximab s fie administrat, astfel nct s se discute posibilitatea unei intervenii chirurgicale, i s se planifice intervenia n cazul apariiei obstruciei. Experiena pediatric. Experiena utilizrii infliximab la copii este n continu cretere. Datele iniiale sugereaz un beneficiu similar celui observat la aduli [75, 35]. Sarcina. Infliximab nu este recomandat la femeile nsrcinate datorit datelor insuficiente. La ora actual preparatul este catalogat ca i clas B n ceea ce privete medicaia n sarcin. Un raport a identificat 131 de sarcini n care femeile au fost n mod direct expuse la infliximab pentru tratamentul BC sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate pentru 96 dintre aceste paciente. Rata naterilor vii, a pierderilor de sarcin i avorturilor medicale au fost similare au cele ale populaiei generale de femei nsrcinate (din SUA) cu BC, care nu au primit infliximab. n ciuda acestor observaii ncurajatoare, vor fi necesare date adiionale pentru evaluarea mai exact a riscului terapiei cu infliximab nainte de concepie i n timpul sarcinii. Reacii adverse. Au fost descrise un numr de reacii adverse n urma tratamentului cu infliximab. Sigurana pe termen lung cu infliximab a fost prezentat ntr-un raport ce a totalizat 912 pacieni (cu BC, artrit reumatoid i alte afeciuni inflamatorii) dintr-un trial clinic publicat [58]. 1,9% dintre pacienii care au primit infliximab au ntrerupt tratamentul n urma efectelor adverse ale medicaiei n comparaie cu 0% din grupul de control. Dou rapoarte au evideniat reaciile adverse n timpul tratamentului la pacieni i au semnalat potenialele efecte severe ce pot aprea n timpul tratamentului [31, 84]. Un raport suedez a inclus 217 pacieni (191 cu BC, 22 cu RCUH i 4 cu colit nedeterminat) tratai n medie cu 2,6 infuzii de infliximab [31]. 42 reacii adverse severe

35

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT au fost nregistrate la 41 pacieni. Trei pacieni au dezvoltat limfom (dintre care la doi dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infecii oportuniste (dintre care una a fost fatal), i doi au dezvoltat sepsis (un pacient a decedat). Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacieni care au primit n medie trei infuzii i au fost urmrii pe o perioad de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reacii adverse ca fiind datorate infliximab-ului. Reaciile infuziei acute au aprut la 19 pacieni (3,8%), n timp ce boala serum-like atribuit preparatului a aprut la 14 pacieni (2,8%). Trei dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nou afeciune demielinizant. 48 pacieni au avut evenimente infecioase, dintre care 41 au fost atribuite infliximab-ului. 20 pacieni au prezentat o infecie sever (dou cazuri cu sepsis fatal, opt cu pneumonie, dou cazuri fatale, ase infecii virale, dou abcese abdominale, unul cu celulit la nivelul braului, altul cu histoplasmoz). Un numr de nou pacieni a prezentat afeciune malign, trei dintre care au fost relaionai, posibil, cu infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienii tratai) au fost relaionate cu infliximab. Reaciile la infuzie. Au fost descrise reacii n urma infuziei acute de infliximab [29, 58]. Acestea se caracterizeaz prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune, urticarie, febr i/sau frisoane. Medicaiile pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina i corticosteorizii trebuie s fie disponibile pentru uzul imediat. Reaciile de tip hipersensibilitate ntrziat au fost, de asemenea, semnalate, n mod special n urma intervalelor lungi ntre dozele de infliximab. Dintre 40 pacieni reinfuzai n urma unui hiatus lung, 10 au dezvoltat manifestri ale reaciei de tip ntrziat, necestnd corticosteroizi [58]. Aceste manifestri au inclus mialgia (9 din 10), rash (7 din 10), febr (6 din 10), poliartralgie (5 din 10), prurit (4 din 10), edem (2 din 10), urticarie (2 sin 10), disfagie (2 din 10) i cefalee (1 din 10). Reaciile de hiperesensibilitate ntrziat au aprut de la 3 la 12 zile n urma primei (8 din 10) sau celei de-a doua (2 din 10) reinfuzii. ase pacieni au fost internai i au primit antihistaminice i/sau corticosteroizi. Un pacient a primit, de asemenea, epinefrin. Toi pacienii au prezentat ameliorarea strii la una-patru zile, fr sechele permanente.

36

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Dup cum s-a afirmat anterior, pacienii ce primesc terapie imunosupresiv concomitent au o probabilitate mai sczut de a dezvolta reacii la infuzia de infliximab [8]. Pacienii care au primit infliximab la cerere au o probabilitate mai mare de a beneficia n urma imunomodulatoarelor n comparaie cu cei care sunt programai pentru tratamentul de ntreinrere cu infliximab [8, 63]. Prevenirea recurenei. Pacienii care au dezvoltat anafilaxie (de exemplu, reacii anafilactice mediate de IgE) n urma infliximab, nu ar trebui s repete tratamentul. n mod contrar, tratamentul poate fi din nou ncercat la cei care au prezentat reacie de hipersensibilitate ntrziat sau reacii de tip lupus (cele care nu pun viaa n pericol). Exist cteva msuri ce reduc posibilitatea reaciilor la aceti pacieni: infliximab trebuie administrat n sptmnile 0, 2, 6 i apoi la fiecare 8 sptmni, fa de infuzia episodic; infuzia trebuie administrat la rata recomandat (mai mult de dou ore) i, dac este necesar, ncetinit ulterior; utilizarea imunomodulatoarelor concurente (de exemplu, 6-MP) poate reduce rata reaciilor la infuzii; pacienii pot primi premedicaie cu hidrocortizon intravenos [43]. n general, se utilizeaz combinaia difenhidramin i acetaminofen la pacienii predispui a dezvolta reacii la infuzie. Dar, utilitatea acestei abordri nu a fost nc analizat din punct de vedere prostectiv. Dezvoltarea anticorpilor antihimerici. Infliximab este un compus himeric (este compus att din domenii de la oareci, ct i de la om). Drept urmare, aproximativ 13% dintre pacienii tratai dezvolt anticorpi antihimerici (HACA), ce pot crete riscul la reaciile n urma infuziei [8, 58, 63]. Dezvoltarea anticorpilor nu pare a diminua rspunsul la tratamentul subsecvent, cu excepia pacienilor ce primesc terapie intermitent (fa de tratamentul de ntreinere programat) [63, 43].

37

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Diferii factori sunt relaionai cu posibilitatea dezvoltrii anticorpilor. Anticorpii se dezvolt mai puin probabil la cei care primesc regimul de inducie urmat de tratament de ntreinere, n comparaie cu cei cu o singur doz urmat de un tratament episodic [8, 63]. Ei se dezvolt cu o mai mic probabilitate la pacienii care primesc concomitent terapie cu 6-MP, AZA sau corticosteroizi, posibil relaionat cu rspunsul umoral deteriorat indus de imunosupresie [8, 63]. Un trial placebo controlat, ce a implicat 80 de pacieni, a sugerat faptul c hidrocortizonul intravenos (200 mg) administrat imediat nainte de prima infuzie de infliximab, i cea subsecvent, a redus semnificativ formarea acestor anticorpi (26 fa de 42%) [43]. Administrarea unei a doua doze de infliximab, n decursul celor opt sptmni de la prima administrare, a prut a avea, de asemenea, un efect protector. Dezvoltarea autoanticorpilor. Unii pacieni dezvolt anticorpi antinucleari (ANA) n urma tratamentului, a crui semnificaie clinic este incert. n trialurile clinice, un total de 9,1% dintre indivizii care au primit infliximab au dezvoltat anticorpi anti-ADN dublu spiralat n comparaie cu 0% din grupul de control [58]. n mod similar cu ANA, dezvoltarea anti-ADN dublu spiralat a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai cu imunsupresive, cum sunt corticosteroizii, AZA sau 6-MP (3 versus 21%). Infeciile. Infeciile existente reprezint o contraindicaie absolut pentru administrarea infliximab. Pacienii suspectai de abces trebuie mai nti evaluai i supui unui drenaj adecvat nainte de tratament. Infliximab trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt infecii severe, inclusiv sepsis. Este recomandat cu trie ca toi pacienii ce sunt planificai pentru infliximab s fie urmrii pentru tuberculoza activ sau latent cu testarea cutanat la PPD i radiografie toracic. Orice pacient care este gsit pozitiv trebuie tratat adecvat nainte de iniierea tratamentului cu infliximab. Caracteristicile clinice (inclusiv expunerea la TBC, cltoria, sau simptomele) trebuie bine cntrite, din moment ce 70% dintre pacienii cu IBD considerai pentru infliximab sunt anergici la testarea cutanat [99]. Trebuie evideniat potenialul organismelor oportuniste, care este crescut atunci cnd pacienii cu BC sunt tratai cu multiple imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacieni cu listerioz, 9 cu pneumonie n urma Pneumocystis carinii, 7 pacieni cu histoplasmoz, 6 cu aspergiloz, i 7 cu infecie sever cu candida [71]. Food And Drug Administration a descris 15

38

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT cazuri de infecie cu Lysteria monocytogenes asociat cu infliximab i etanecerpt [129]. Drept urmare aceti pacieni au fost sftuii s evite alimentele ce sunt poteniale surse ale acestor bacterii (de exemplu, brnza moale, laptele nepasteurizat) [128]. Malignitatea. O preocupare n ceea ce privete infliximab este aceea a riscului crescut de afeciuni limfoproliferative i alte boli maligne. Un nou avertisment (din octombrie 2004) descrie un risc de 6 ori mai mare de limfom n comparaie cu o rat prevzut la populaia general, atunci cnd se iau n considerare pacienii care au primit infliximab pentru BC sau artrita reumatoid. Au fost, de asemenea, descrise un numr de 13 afeciuni maligne, altele dect limfomul (n general cancer de sn, colorectal, melanom), dar legtura cu tratamentul este neclar. Afeciunile neurologice. Au fost descrise n studii cu infliximab afeciuni precum scleroza multipl, nevrita optic sau mielita i vasculita sistemic. Infliximab trebuie, prin urmare, utilizat cu atenie la toi pacienii afectai de cele anterior amintite, iar tratamentul trebuie ntrerupt la apariia de reacii adverse la nivelul sistemului nervos central. Reaciile hematologice. Au fost evideniate cazuri de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie i pancitopenie, dintre care unele fatale. Este recomandat, deci, pruden la pacienii cu un istoric hematologic semnificativ, i ntreruperea tratamentului atunci cnd apar dereglri hematologice. Hepatotoxicitatea. Au fost semnalate reacii hepatice n urma administrrii preparatului, la dou sptmni de la nceperea tratamentului, pn la un an. Unele cazuri au fost fatale, sau au necesitat transplant hepatic. FDA recomand ntreruperea administrrii la apariia icterului i/sau a creterii nivelului enzimelor hepatice (definit ca 5 x fa de limita normal). n plus, pacienii cunoscui ca fiind purttori ai hepatitei B trebuie monitorizai, datorit riscului de reactivare.

39

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

9. TRATAMENTUL MEDICAL AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE

Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC. Uoar Frecvena scaunelor Sngerare Febr Puls Hemoglobina VSH Radiografie abdominal Semne clinice < 4 zile +/Normal Normal Normal < 30 mm/h > 6/zi ++ > 37,5o C >90/min <75% >30 mm/h Edem colonic thumb printing nivele de aer Moliciune abdominal Medie Sever (toxic) > 1 g/zi Continuu >37,5oC >90/min Necesit transfuzie > 30 mm/h Colon dilatat sau intestin mic Distensie, diminuarea zgomotelor intestinale

1. Formele severe de ileit, ileocolit i colita Crohn

Aceste forme ridic probleme deosebite de tratament. n special formele enterale i ileale sunt nsoite de denutriie [50]. Msuri generale. Cel mai important obiectiv l constituie terapia nutriional. Se constituie nutriie parenteral total sau diet alimentar n cazurile foarte severe. Combaterea deficitelor nutriionale se face prin tratament de substituie cu fier, calciu, magneziu, vitamine lipo- i hidrosolubile. Antibioterapia este mai important n BC folosindu-se metronidazol, metronidazol plus ciprofloxacin sau metronidazol plus claritromicin. Corticosteroizii reprezint tratamentul de baz n BC. Tratamentul se face cu echivalentul de 60 mg Prednisolon pe zi, administrat parenteral n prima sptmn. Dac rezultatul este pozitiv se continu cu 60 mg prednisolon per os n urmatoarea sptmn (Fig. 4.). Forme severe Forme moderate

40

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Corticosteroizi parenteral Nutriie parenteral + cs parenteral

Prednisolon oral

Remisiune 6 luni Prednisolon 10 mg/zi Profilaxia recidivei 5-AS ntreruperea medicaiei

Recidiv Prednisolon oral + Azatioprine

Reacii adverse

Recdere dup ntrerupere Tratament continuu Prednisolon+Azatioprin

Chirurgie

Asimptomatic

Fig. 4. Algoritmul terapeutic standard al colitei ulceroase n cazul n care rspunsul nu este pozitiv se ncepe nutriia parenteral i se continu tratamentul parenteral cu CS.

41

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Dup obinerea rspunsului pozitiv, se ncepe tratamentul per os cu prednisolon dup schema enunat mai sus. Tratamentul de ntreinere se face cu 10 mg Prednisolon timp de 6 luni, urmrindu-se apoi evaluarea periodic, dup algoritmul expus mai jos. Lipsa de rspuns la nutriia parenteral i la CS administrat i.v. indic problema tratamentului chirurgical.

2. Formele moderate i uoare de BC

n aceste forme se ncepe tratamentul de 60 mg Prednisolon oral i se scade doza pn la 10 mg/zi n decurs de 6 sptmni. Tratamentul de ntreinere dureaz 6 luni cu doza de 10 mg/zi. Dac dup ntreruperea medicaiei apare recidiva se ncepe tratamentul oral cu Prenisolon asociat eventual cu Azatioprin 1 mg/kg corp. Tratamentul continuu poate s menin pacientul asimptomatic [50].

42

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

1. CND SE IMPUNE ABORDUL CHIRURGICAL?
Tratamentul medical avansat a redus necesitatea uregenelor chirurgicale datorate complicaiilor catastrofice, cum ar fi hemoragia masiv, perforaia, colita fulminant i obstrucia colonic acut [50]. Pe de alt parte, dezvoltarea procedurilor ce prezerv continena, cum este anastomoza canalului anal cu pouch-ul ileal, au fcut din chirurgie o opiune mai atractiv pentru pacienii la care tratamentul medicamentos nu mai are efecte sau este nedorit. Indicaia cea mai obinuit pentru chirurgie este activitatea bolii care a fost intractabil la terapia medicamentos. n orice caz, termenul de intractabil este greu de definit. Anumii autori consider c boala trebuie considerat intractabil, atunci cnd aceasta, sau tratamentul su medicamentos, sunt asociate cu nrutirea calitii vieii [26, 94]. Dar, aceti parametri sunt greu de msurat i sunt variabili de la individ la individ. Majoritatea pacienilor (70-80%) necesit, n final, cel puin o intervenie chirurgical dea lungul evoluiei bolii. Indicaiile chirurgicale includ: simptome persistente n ciuda terapiei corticosteroide cu doze nalte; dependena de steroizi pentru meninerea remisiei; progresia bolii i nrutirea simptomelor, sau un nou debut al complicaiilor, n timpul tratamentului medicamentos maxim; complicaii semnificative legate de tratament, cum ar fi efectele adverse severe la preparatele steroidiene; detectarea displaziei neechivoce la pacieni cu colita de lung durat n timpul urmririi endoscopice. suspiciunea de stricuri sau fistule maligne. Realizarea tratamentului chirurgical s-ar putea s fie diminuat de un numr de ali factori, cum sunt: prezena anemiei sau hipoproteinemiei, i stagnarea creterii la copii. Pe de alt

43

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerat de afeciuni comorbide severe, sau cele la care rezecia intestinal anterioar reprezint un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt. Manfestrile extraintestinale. Legtura dintre manifestrile extraintestinale ale BC i necesitatea interveniei chirurgicale nu este nc bine definit. Complicaiile extraintestinale n sine, arareori necesit operaie, dar deseori contribuie la decizia acesteia. n orice caz, vindecarea piodermei gangrenoase dup rezecia intestinal este incert, spondilita anchilozant i artrita pot s nu regreseze dup chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu avea nici o relaie cu prezena sau absena procesului inflamator al colonului. O indicaie extracolonic rar pentru colectomie i splenectomie este anemia hemolitic masiv, care nu este responsiv la tratamentul medical [26, 66]. Complicaiile tromboembolice ce amenin viaa, eritemul nodos, artralgia articulaiilor mici i mari, par a beneficia cel mai mult n urma proctocolectomiei [53]. Cancerul colorectal este o complicaie mai puin obinuit, dar important la pacienii care au fost supui unui transplant hepatic pentru colangita sclerozant primar. Astfel de pacieni necesit urmrire continu. Opiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica ntregul tract gastrointestinal i este o boal cronic, difuz, recurent, ce nu este curabil prin tratament chirurgical. Drept urmare, aceasta este, de obicei, rezervat pentru pacienii la care complicaia se dezvolt sau care au simptome refractare la terapia medical. Indicaiile majore pentru chirurgie sunt obstrucia i perforaia intestinului subire, disfuncia i insuficiena cronic n rspunsul la terapia medicamentoas la cei cu implicare colonic. n unele cazuri, chirurgia poate fi mijlocul cel mai eficace de a restabili sntatea i de a mbunti calitatea vieii, n mod special la pacienii cu strictura sau boala fistulizant pe segment scurt [76, 36]. Calitatea vieii pacienilor tratai medicamentos pentru afeciunea ileal a segmentului distal trebuie s fie comparat cu rezecia chirurgical. Abordarea chirurgical trebuie s se focalizeze pe ariile simptomatice ce cauzeaz complicaii, cum sunt obstrucia, sngerarea sau perforaia. Rezecia este realizat atunci cnd segmentele intestinale sunt inflamate sau perforate activ sau subacut, sau atunci cnd este un abces sau fistul la un organ adiacent. Marginile neafectate de boal sunt stabilite printr-o inspecie minuioas. Prezena ctorva ulcere aftoase nu determin o rezecie viitoare, iar marginile rezeciei extensive nu sunt neaprat necesare, din moment ce boala microscopic a

44

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT marginilor nu este asociat cu o rat crescut a recurenei [45]. Unii chirurgi recomand crearea anastomozelor side-to-side, dup rezecia ileocolonic, deoarece limea mare poate mpiedica dezvoltarea recurenelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest lucru [128]. Abordul laparoscopic a fost folosit din ce n ce mai mult la pacieni bine selectai, chiar i la cei cu recurena bolii [24, 64]. Ei au demonstrat o morbiditate mai sczut, recuperare rapid, i costuri mai reduse, o dat cu descreterea incidenei obstruciei intestinului subire [13, 153]. Selectarea optim a pacienilor i evoluiilor abordurilor laparoscopice continu s fie studiate. Un raport a gsit c necesitatea conversiei la o procedur deschis este determinat de severitatea bolii; predictori independeni ai conversiei includ episoade de recuren medical a BC i prezena abceselor intraabdominale sau fistulelor n momentul laparascopiei [3].

2. METODE DE TRATAMENT CHIRURGICAL

n boala duodenal. BC duodenal rareori necesit chirurgie. Indicaiile majore sunt obstrucia i mai puin perforarea sau formarea fistulelor. n mod caracteristic se realizeaz gastrojejunostomie, mai degrab dect rezecie. Sunt, de asemenea, descrise, stricturoplastia, duodenojejunostomia i dilatarea cu balon endoscopic [148]. Fistulele. Dup rezecia i anastomoza segmentului afectat, fistulele la organele adiacente (stomac, duoden, vezica urinar, vezicula biliar, colonul sigmoid) pot fi nchise prin suturarea locului de intrare. Rezecia segmentului adiacent este necesar numai dac este implicare primar a BC. Bypass-urile trebuie evitate datorit persistenei bolii n segmentele bypass-ate, care poate determina formarea abceselor, sngerare, perforare, supradezvoltarea bacterian i malignitate. Managementul optim al fistulelor perianale depinde de anatomia lor (Fig. 5.).

45

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Traiecte fistuloase

Abces perianal

Drenaj extern n apropierea sfincetrului anal

Fig. 5. Drenajul unei fistule perianale i a abcesului

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Stricturile intestinale pot fi ndeprtate prin rezecie; rezecia intestinului subire sincron la pacieni cu stricturi multiple este comun [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot reprezenta alternative potrivite pentru pacienii selectai. Stricturoplastia poate ndeprta simptomele i este deseori realizat mpreun cu rezecia sincron a intestinului subire [131, 139] (Fig. 6.). Poate fi, de asemenea, realizat fr excizia intestinului [77, 78]. Stricturoplastia implic crearea inciziei longitudinale prin aria ngustat, n timpul nchiderii transversale, ceea ce lrgete intestinul. Stricturoplastia se potrivete n mod particular pacienilor care prezint arii scurte, localizate, de stenoze cronice, i care prezint un risc crescut de sindrom de intestin scurt, n urma rezeciei intestinale anterioare [152]. Nu trebuie realizat intervenia n timpul inflamaiei acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care apar secvenial de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice side-to-side sau alte tipuri neconvenionale, sunt sigure i eficace. Stricturoplastia a fost asociat cu rezultate excelente, ce includ ndeprtarea obstruciei, capacitatea de a renuna la steroizi, ameliorarea simptomelor [152, 40, 140]. Riscul fistulei sau formarea stricturii recurente sunt diminuate i comparabile cu rezecia. Nu se cunoate nc dac prezervarea intestinului afectat crete riscul malignitii. Urmtoarele observaii (ale diferitelor

46

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT rapoarte) au fost fcute de un studiu retrospectiv, care a inclus un numr de 314 pacieni (care au fost supui la 1 124 striscturoplastii) [41]: Rezecie intestinal sincron a fost realizat la 66% dintre pacieni. Morbiditatea total a fost de 18% (complicaiile septice au aprut la 5% dintre pacieni). Factori de risc semnificativi ai morbiditii au fost pierderea ponderal preoperatorie i vrste naintate. Rata de recuren chirurgical a fost de 34% n timpul urmririi, n medie, de 7,5 ani. Vrstele tinere au avut un factor predictor al recurenei.

Strictur

Ileon destins

Ileocecectomie anterioar
Segment de rect obstrucionat

Fig. 6. A., B. obstrucie ileal; C. - E. Stricturoplastie

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Dilatarea cu balon. O alt metod de dilatare a stricturilor intestinale este balonul hidrostatic [28]. Experiena este relativ limitat n comparaie cu stricturoplastia sau rezecia, iar eficacitatea pe termen lung i sigurana sunt, prin urmare, mai puin bine stabilite. Un raport a inclus 55 de pacieni cu 59 de stricturi ileocolonice, care au fost supui la 78 proceduri de dilatare [32]. Aceste proceduri au fost realizate endoscopic la pacieni sub anestezie general. Un numr de 70 de proceduri (90%) au avut succes din punct de vedere tehnic. Perforaia a aprut la 6 47

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT pacieni (11%), dintre care doi au necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament medicamentos. Simptomele obstructive au disprut la 62% ntr-un interval de pn la 11 luni de la procedur. Dilatarea cu balon poate fi util n situaii n care este de dorit amnarea interveniei chirurgicale. Dar, trebuie, totui, avute n vedere riscurile semnificative de perforare, care cresc substanial morbiditatea.

Stenting-ul. A fost descris amplasarea unui stent metalic expansiv n cadrul stricturilor, dar experiena este limitat, iar sigurana acestei metode este incert [89].

Boala colorectal. Sunt disponibile diferite alternative pentru pacienii ce necesit chirurgie electiv pentru BC colorectal, de la ileostomia temporar, pn la rezecia segmentelor colonului afectat, sau chiar a ntregului colon sau rectului. Dei controversat, se pare c principiile conservatoare aplicate bolii, ce implic intestinul subire, trebuie, de asemenea, considerate n managementul chirurgical al colitei Crohn. Pacienii care au un rect prezervat trebuie s fie urmrii n mod regulat postoperator, datorit unui risc diminuat de malignizare [151].

Procedurile optime depind, n parte, de extinderea bolii i de aspectul clinic: Colectomia segmentar poate fi adecvat pentru ariile izolate ale implicrii colonice [105]. O anastomoz ileorectal poate fi realizat dac rectul este prezervat. ns aproximativ o jumtate dintre pacieni necesit proctectomie subsecvent [68] (Fig. 7.);

48

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Colectomie

Ileum conectat cu rectul Rect pstrat Colon nlturat

Anastomoz ileorectal

Fig. 7. A. Rezecia cecului i colonului; B. Anastomoz ileorectal (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus) Proctocolectomia total este indicat la pacienii cu boal colorectal difuz, extensiv (Fig. 8.);

Proctocolectomie

Colon i rect nlturate

Ileostomie Brooke

Sac de ileostom

Fig. 8. Proctocolectomie i ileostomie tip Brooke (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Colectomia subtotal cu ileostomie este, de obicei, realizat n situaii de urgen;

49

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Rezecia abdominoperineal cu colostomie terminal permanent este adecvat n cazul pacienilor cu BC sever la nivelul anorectului. Proctectomia intersfincterian este recomandat pentru minimalizarea riscului rnilor ce nu se vindec i disfunciei sexuale sau urinare [8, 78]. ntr-o serie n care s-a utilizat aceast tehnnic, ejacularea postoperatorie retrograd i impotena au aprut la numai 4% dintre pacieni [78]. Procedura Hartmann joas ar trebui considerat n prezena bolii anorectale severe i apariiei sepsisului; aceasta poate fi urmat de proctectomia perineal la o dat mai trzie [129]. Prezena bolii perianale grave nu este neaprat o indicaie chirurgical, fiind foarte des asimptomatic. Cnd este nevoie de intervenie chirurgical trebuie avute n vedere urmtoarele principii: Rezecia trebuie s se limiteze la extirparea prii intestinale mai grav afectat i trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar i atunci cnd exist un proces inflamator n esuturile anastomozei. Procedeele cu derivaie (ca de exemplu, colostomia ileotransvers pentru o ileocolit) trebuie s fie evitate, deoarece se asociaz cu un risc ridicat de recidiv. n prezena fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie s fie fcut n etape. De exemplu, primul procedeu poate consta ntr-o ileostomie supraiacent tuturor fistulelor. Aceasta permite ca boala activ s fie stopat, iar pacientul s ia n greutate i s se normalizeze din punct de vedere nutriional. Apoi, poate avea loc o a doua intervenie cu scopul de a rezeca intestinul afectat i fistulele. n cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesar o proctocolectomie i este probabil ca aceast operaie s fie preferat unei anastomoze ileorectale, care asociaz un risc crescut de recidiv. La Oxford, colita Crohn, care nu rspunde tratamentului medical, este tratat printr-o ileostomie divizat. Se administreaz apoi corticosteroizi, n perfuzie, zilnic, n interiorul colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea pacienilor se vindec i este posibil restaurarea continuitii anatomice. Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie prelungit, dei nu toate centrele chirurgicale recunosc aceast experien. Toate procedeele chirurgicale trebuie s fie nsoite de administrarea de corticosteroizi, cu scopul de a minimaliza riscul unei exacerbri importante postoperator.

50

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Tratamentul chirurgical al BC este sistematizat in tabelul 6. Tabelul 6. Tratamentul chirurgical n BC Proporia interveniilor chirurgicale Scop Principii Tip intervenie Indicaii de urgen Boala Crohn 60% dintre pacieni n 10 ani de la diagnostic Ameliorarea simptomelor Tratamentul complicaiilor Intervenii conservatoare n ideea recidivelor i rezeciilor adiionale Rezecii segmentare Tratamentul specific al complicaiilor (abcese, fistule) Ocluzie intestinal Complicaii septice (abcese, fistule) Megacolon toxic Perforaia Hemoragia digestiv sever Forme nonresponsive (eecul terapiei medicale) Corticodependena Manifestri extraintestinale (uveite, artrite, pioderma)

Indicaii elective

Recurena. Rata recurenei postoperatorii la pacienii supui rezeciei i anastomozei este nalt. Recurena endoscopic atinge 80% la un an, n timp ce rata recurenei clinice este de 1015% pe an [113, 91]. n majoritatea seriilor, pn la 20% dintre pacieni nu vor avea recuren clinic nici chiar la 15 ani postoperator. Cei cu constatri endoscopice i radiologice severe prezint un risc crescut de a dezvolta simptome (72 versus 42% la cei cu afeciune minim dintro serie) [113]. Rata de recuren este mai joas la pacienii cu colita Crohn care au fost supui unei colectomii totale i ileostomii n comparaie cu cei cu boala ce implic alte segmente ale tractului digestiv. Astfel de pacieni prezint numai 10% rat de recuren la nivelul intestinului subire la interval de 10 ani [50]. Un numr de opiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul recurenei.

51

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASA A BOLII CROHN POSTOPERATORII

Boala Crohn este o afeciune inflamatorie intestinal ce rezult ntr-o morbiditate semnificativ i o povar economic [87, 147]. n ciuda tratamentului medical avansat, aproximativ 50% dintre pacieni vor avea nevoie de rezecie n decurs de 10 ani, n timp ce 80%, n decurs de 20 de ani [92]. Cele mai comune indicaii pentru chirurgie, dup cum s-a menionat mai sus, sunt reprezentate de eecul terapiei medicale i obstrucia intestinal. Ratele de recuren i definiii. Recurena postoperatorie poate fi definit drept constatri endoscopice, simptome sau necesiti ale rezeciei subsecvente. Recurena endoscopic o precede pe cea clinic. Apare mai des pe partea anastomozei chirurgicale i se caracterizeaz iniial prin ulceraii aftoase i serpinginoase [112]. Aceste constatri endoscopice au fost prezente la 73 i 85% pacieni n decurs de un an i trei ani postoperator, ntr-o cohort de 89 pacieni care au fost supui rezeciei ileale [112, 100]. Constatri asementoare au fost descrise i de un alt raport, n care 72% dintre pacieni au avut constri endoscopice dup un an, fr o prea mare cretere la pacienii examinai la un interval de 1 pn la 3 ani (77%) [112]. Rata recurenei poate fi mult mai sczut la pacienii cu colita Crohn, ce sunt supui unei colectomii totale i ileostomii. Astfel de pacieni au numai 10% rata de recuren n intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului imediat deasupra stomei [50, 18]. Explicaia acestei largi variaii n rata de recuren ntre cei care au rezecie i anastomoz, anastomoz versus colectomie i ileostomie pot fi legate de contactul cu coninuturile intestinale n ileonul neoterminal [39, 108]. Este incert legtura dintre severitatea observaiilor endoscopice i evoluia clinic. n timp ce unele studii au gsit faptul c datele radiologice i endoscopice (cum ar fi structura, ulceraia porfund, imaginea n piatr de pavaj sau fistulizarea) au prezis recurena simptomatic

52

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT [112, 39], altele au artat o corelaie slab ntre recurena simptomatic, endoscopic i cea chirurgical [90, 34]. Recurena clinic este mai obiectiv. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit pentru a determina o msurtoare obiectiv a activiti clinice. Necesitatea chirurgiei repetate dup rezecia ileocolonic i anastomoz se ntlnete la aproximativ 50% din cazuri n decurs de 10 ani [72, 5].

Predictori ai recurenei. Factorii de risc ai recurenei postoperatorii rmn slab definii n ciuda multiplelor studii. Se consider urmtorii factori ca fiind de risc pentru recurena precoce, dei calitatea i consistena datelor sunt mai puin dect ideale. Durata scurt a bolii preoperatorii [118]. Fumatul - diferite studii mici au sugerat faptul c fumatul crete riscul recurenei clinice, endosccopice i chirurgicale [108, 97], dei nici un studiu amplu prospectiv nu a sprijinit aceast concluzie [98]. Perforaia intestinal. Date conflictuale exist i n ceea ce privete creterea riscului de recuren n cazul prezentrii cu perforaie intestinal [67, 77]. Un raport a sugerat c riscul recurenei cu o alt perforare a fost crescut, dei riscul total al recurenei nu a existat [149]. Ca i regul general, pacienii cu un istoric al perforaiilor au avut un prognostic mai ru [18]. Boala rspndit - prezena bolii rspndite a fost asociat cu recurena clinic sau endoscopic [93, 15].

Evidena pentru profilaxia medical. Rata nalt a recurentei postoperatorii a stimulat multiple studii de terapie profilactic. Nu au fost nc definite abordri optime.

53

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Sulfasalazina. Cel puin trei trialuri randomizate controlate au comparat sulfasalazina cu placebo, dar au artat rezultate discordante [134, 42]. Cel mai mare studiu a gsit o reducere semnificativ a riscului recurenei la un an, dar beneficiul nu a fost mai lung de trei ani [42]. De aceea, rolul sulfasalazinei n prevenia BC postoperatorii este neclar. analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implic pacieni cu BC activ i fix a inclus 48 pacieni asimptomatici, care au fost introdui randomizat la sulfalazin, prednison, azatioprin sau placebo i au fost urmrii postperator [134]. Nici un preparat medicamentos nu a fost superior placebo n prevenirea reacurenei clinice la un an. Un al doilea studiu a 66 pacieni randomizai la sulfasalazin (3 g/zi) sau placebo nu a artat nici un beneficiu la 12 luni [146]. Continuarea urmririi a 26 pacieni timp de 18 luni a evideniat o reducere a ratei de recuren (13 versus 45%) care nu a atins semnificaia statistic [146]. Un trial randomizat controlat pe o perioad de trei ani, ce a implicat 232 pacieni, a evaluat combinarea recurenelor endoscopic, radiologic i clinic [42]. La un an, ratele de recuren au fost semnificativ mai joase n grupul tratat (16 versus 28%). Din pcate, beneficiul nu a mai fost evident i la trei ani. Mesalazina. S-a dovedit c profilaxia cu mesalazin este asociat numai cu un beneficiu modest n prevenirea recderii. Dei exist incertitudini cu privire la eficacitatea ei, mesalazina este, n general, sigur i bine tolerat, de aceea, reprezint o opiune rezonabil cel puin la civa pacieni. Urmtoarele ilustreaz constatrile a dou studii mari: Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacieni care au fost randomizat tratai cu Pentasa (4 g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai eficace dect placebo n prevenirea recderii clinice dup 18 luni (rate cumulative de recderi de 25 versus 31%). O reducere semnificativ a ratei de recuren a fost observat numai la un subgrup de pacieni cu boal intestinal izolat.

54

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Un studiu anterior a evaluat recurena clinic la 163 pacieni care au fost randomizat tratai cu mesalasin (3 g/zi) sau placebo [90]. Dei trialul a favorizat mesalazina (rata de risc de 0,628 n grupul tratat), beneficiul se poate datora, n parte, excluderii pacienilor cu rezecii nonanastomotice [1]. Alte studii, ns, au gsit efectul terapeutic cel mai bun, n boala colonic izolat [90]. Corticosteroizii. Nici un steroid convenional, nici budesonide, nu a artat vreun beneficiu n tratamentul de ntreinere postoperator [14]. De aceea, corticosteroizii nu au nici un rol n prevenirea recderii chirurgicale. Antibioticele. Observaia potrivit creia boala recurent se dezvolt numai cnd mucoasa este reexpus la coninutul intestinal sugereaz faptul c bacteriile pot avea un rol n promovarea bolii recurente i furnizeaz un motiv pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39, 108]. Au fost fcute cel puin dou trialuri controlate pentru prevenirea recurenei postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un numr de 60 pacieni care au fost supui rezeciei ileale curative i anastomozei primare; ulterior, acetia au fost inclui randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], ncepnd cu o sptmn dup rezecia chirurgical. Au fost observate urmtoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol: la trei luni, o rat mai joas a recurenelor endoscopice totale (52 versus 75%) i severe (13 versus 43%) n ileonul neoterminal. rat de recuren clinic mai sczut la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30 versus 50%). Numai diferena la un an a fost statitistic semnificativ. Datele sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice n prevenirea recurenei postoperatorii n timpul primului an dup rezecie la pacienii cu boal ileal i ileocolonic. Rolul lor este, n orice caz, incert, n mod particular dac se consider necesitatea tratamentului de lung durat i potenialul efectelor adverse.

55

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Azatioprina i 6-MP. Majoritatea experienelor cu azatioprin (AZA) sau 6mercaptopurin (6-MP) dup rezecia chirurgical au fost realizate la pacieni cu BC care au fost supui rezeciei intestinului implicat n mod predominant. La astfel de pacieni este preferabil a nu se rezeca o alt arie a tractului intestinal dect cea care este implicat, i n care complicaiile nu au aprut. n aceste circumstane AZA sau 6-MP pot fi eficace pentru meninerea remisiei n ariile minim implcate, i ntrzierea recurentei n ariile de rezecie. n ciuda experienei clinice ridicate cu AZA i 6-MP pentru aceast indicaie, exist numai cteva trialuri controlate. Considerate mpreun, datele disponibile nu arat nici un beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP n prevenirea recderii postoperatoriii. n cel mai bun caz, pot fi aproximativ 10% mai eficace dect utiliznd mesalazin. Sunt necesare alte studii pentru clarificarea magnitudinii beneficiului i identificarea subsetului de pacieni care pot beneficia mai mult. ntre timp, aceste preparate continu a fi utilizate la pacieni selectai, considerai a avea un risc mai mare al recderii [120]. Pacienii care au avut o a doua recuren ce necesit chirurgie i care, prin urmare, au demonstrat, c ei au un risc mai semnificativ pentru recdere dup chirurgie, pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA i 6-MP. O singur preocupare este semnalat, i anume c utilizarea 6-MP sau AZA pot crete riscul complicaiilor postoperatorii, n mod special infecii. n orice caz, astfel de asocieri nu au fost observate n studiile retrospective. Durata optim a tratamentului cu imunomodulatoare este necunoscut. Probioticele. Exist o eviden neclar care s poat susine utilzarea probioticelor pentru meninerea postoperatorie, dei cel puin dou trialuri controlate au sugerat un rol potenial. Un raport a inclus 40 de pacieni care au fost inclui n mod randomizat la trei luni de rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de nou luni sau mesalazin (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere semnificativ a recurenei endoscopice n grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus 40%). Este nc neclar dac acest beneficiu se datoreaz antibioticelor mai degrab dect probioticelor.

56

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Un al doilea studiu a comparat Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo i nu a artat nici un beneficiu n recurena endoscopic la un an [106].

Recomandri. Nu s-a ajuns la nici un consens n ceea ce privete strategia optim pentru prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua n considerare, ns, urmtoarele: Renunarea la fumat. Anumite forme de tratament profilactic medical la toi pacienii. Mesalazin (3-4 g/zi n formula ce acioneaz asupra ariei intestinale afectate) la pacienii care par a fi beneficiat de mesalazin preoperator, cei cu risc sczut de recdere sau cei care nu doresc s primeasc ali ageni cu reacii adverse mai puternice. Dei datele au fost mixate, toate sprijin un beneficiu modest (aproximativ 6-14% n comparaie cu placebo) care a combinat sigurana excelent, fapt ce le situeaz ca i tratament de elecie la astfel de pacieni. Este necunoscut relaia cost eficacitate a acestei abordri. 6-MP sau AZA la pacienii care au un risc crescut de recuren sau o evoluie precar n urma recderii. Acestea includ pacienii cu boal jejunal sau ileo-colonic extins; pacienii a cror prezentare iniial a BC necesit chirurgie; pacienii cu perforare spontan; cei ce necesit o a doua rezecie; pacienii a cror tratament medical a euat; pacienii care nu au renunat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi sau 6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,ntruct aceastea s-au dovedit a fi eficace n tratamentul de ntreinere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca aceti pacieni s fie preparai pentru un tratament indefinit. Antibioticele imidazolice au efecte clinice mai consistente dect mesalazina n tratamentul de scurt durat, dar utilizarea lor pe termen lung este limitat de efecte adverse, iar doza optim necunoscut. Metronidazolul (500 mg oral de 3 ori pe zi) timp de 3 luni postoperator reprezint o strategie rezonabil la pacienii ce nu doresc terapie pe termen lung.

57

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT Eficacitatea probioticelor este nedovedit, motiv pentru care nu pot fi, nc, recomandate n stabilizarea evoluiei postoperatorii.

VI. BIBLIOGRAFIE
1. Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's Disease Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139. 2. Achkar, JP, Shen, B. Medical management of postoperative complications of inflammatory bowel disease: pouchitis and Crohn's disease recurrence. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3:484. 3. Alves, A, Panis, Y, Bouhnik, Y, et al. Factors that predict conversion in 69 consecutive patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn's disease: A prospective study. Dis Colon Rectum 2005; 48:2302. 4. Alves, A, Panis, Y, Joly, F, et al. Could Immunosuppressive Drugs Reduce Recurrence Rate After Second Resection for Crohn Disease?. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:491. 5. Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's disease. Br J Surg 1989; 76:1184. 6. Ardizzone, S, Maconi, G, Sampietro, GM, et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 127:730. 7. Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10. 8. Baert, F, Noman, M, Vermeire, S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348:601. 9. Baldassano, R, Braegger, CP, Escher, JC, DeWoody, K. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:833. 10. Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835. 11. Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel disease. Am J Surg 1986; 151:157.

58

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

12. Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted intestinal resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712. 13. Bergamaschi, R, Pessaux, P, Arnaud, JP. Comparison of conventional and laparoscopic ileocolic resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2003; 46:1129. 14. Bergman, L, Krause, U. Postoperative treatment with corticosteroids and salazosulphapyridine (Salazopyrin) after radical resection for Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1976; 11:651. 15. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 2001; 44:647. 16. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38. 17. Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal pullthrough in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590. 18. Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal surgery for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical procedure. Dis Colon Rectum 2002; 45:377. 19. Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89. 20. Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407. 21. Camma, C, Giunta, M, Rosselli, M, Cottone, M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997; 113:1465. 22. Campieri, M, Ferguson, A, Doe, W, et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41:209. 23. Campieri, M, Rizzello, F, Venturi, A, et al. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn's disease: a randomized controlled study vs mesalamine (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A781. 24. Canin-Endres, J, Salky, B, Gattorno, F, Edye, M. Laparoscopically assisted intestinal resection in 88 patients with Crohn's disease. Surg Endosc 1999; 13:595. 25. Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.

59

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

26. Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic ulcerative colitis. Arch Surg 2005; 140:300. 27. Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:915. 28. Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest Endosc 1996; 43:89. 29. Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469. 30. Colombel, JF, Lemann, M, Cassagnou, M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalamine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94:674. 31. Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126:19. 32. Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective longterm analysis. Gut 1995; 36:577. 33. Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49:293. 34. de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early recurrence and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a prospective study. J Am Coll Surg 1996; 182:503. 35. de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients with refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39:46. 36. Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life improves within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003; 196:714. 37. D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.

60

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 38. D'Haens, G, Verstraete, A, Cheyns, K, et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:419. 39. D'Haens, GR, Geboes, K, Peeters, M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998; 114:262. 40. Dietz, DW, Fazio, VW, Laureti, S, et al. Strictureplasty in diffuse Crohn's jejunoileitis: safe and durable. Dis Colon Rectum 2002; 45:764. 41. Dietz, DW, Laureti, S, Strong, SA, et al. Safety and longterm efficacy of strictureplasty in 314 patients with obstructing small bowel Crohn's disease. J Am Coll Surg 2001; 192:330. 42. Ewe, K, Herfarth, C, Malchow, H, Jesdinsky, HJ. Postoperative recurrence of Crohn's disease in relation to radicality of operation and sulfasalazine prophylaxis: a multicenter trial. Digestion 1989; 42:224. 43. Farrell, RJ, Alsahli, M, Jeen, YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124:917. 44. Farrell, RJ, Shah, SA, Lodhavia, PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000; 95:3490. 45. Fazio, VW, Marchetti, F, Church, M, et al. Effect of resection margins on the recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled trial. Ann Surg 1996; 224:563. 46. Feagan, BG, Yan, S, Bala, M, et al. The effects of infliximab maintenance therapy on health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2003; 98:2232. 47. Ferguson, A, Campieri, M, Doe, W, et al. Oral budesonide as maintenance therapy in Crohn's disease--results of a 12-month study. Global Budesonide Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:175. 48. Fiasse, R, Fontaine, F, Vanheuverzwyn, R. Prevention of Crohn's disease recurrences after intestinal resection with Eudragid-L-coated 5-aminosalicylic acid. Preliminary results of a one year double-blind placebo controlled study. Gastroenterology 1991;100:A208. 49. Florent, C, Cortot, A, Quandale, P, et al. Placebo-controlled clinical trial of mesalazine in the prevention of early endoscopic recurrences after resection for Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:229.

61

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 50. Gherasim, L. Afeciuni inflamatorii de etiologie nedeterminat (Boala Crohn i colita ulcero-hemoragic). Medicina intern, vol. 3, Ed. Medical, Bucureti 1999: 503-543. 51. Goligher, JC. The long-term results of excisional surgery for primary and recurrent Crohn's disease of the large intestine. Dis Colon Rectum 1985; 28:51. 52. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Changing referral patterns for surgical treatment of ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1996; 71:743. 53. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Characteristics and evolution of extraintestinal manifestations associated with ulcerative colitis after proctocolectomy. Dig Surg 2001; 18:51. 54. Greenberg, GR, Feagan, BG, Martin, F, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331:836. 55. Greenbloom, SL, Steinhart, AH, Greenberg, GR. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53. 56. Gross, V, Andus, T, Ecker, KW, et al. Low dose oral pH modified release budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease. The Budesonide Study Group. Gut 1998; 42:493. 57. Hanauer, S, Sandborn, WJ, Persson, A, Persson, T. Budesonide as maintenance treatment in Crohn's disease: a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:363. 58. Hanauer, S, Schaible, T, DeWoody, K, et al. Long term follow up of patients treated with Infliximab (Anti-TNF Alpha Antibody) in clinical trials (abstract). Gastroenterology 2000; 18:A566. 59. Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541. 60. Hanauer, SB, Korelitz, BI, Rutgeerts, P, et al. Postoperative maintenance of Crohn's disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 2004; 127:723. 61. Hanauer, SB, Lichtenstein, GR, Mayer, L, et al. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A26. 62. Hanauer, SB, Meyers, S. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92:559.

62

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 63. Hanauer, SB, Wagner, CL, Bala, M, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:542. 64. Hasegawa, H, Watanabe, M, Nishibori, H, et al. Laparoscopic surgery for recurrent Crohn's disease. Br J Surg 2003; 90:970. 65. Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 116:294. 66. Heyries, L, Bernard, JP, Perrier, H, et al. Hemorrhagic rectocolitis and autoimmune hemolytic anemia (letter). Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:741. 67. Holzheimer, RG, Molloy, RG, Wittmann, DH. Postoperative complications predict recurrence of Crohn's disease. Eur J Surg 1995; 161:129. 68. Horgan, AF, Dozois, RR. Management of colonic Crohn's disease. Problems in General Surgery 1999; 16:68. 69. Kane, SV, Schoenfeld, P, Sandborn, WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1509. 70. Katz, JA, Antoni, C, Keenan, GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99:2385. 71. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098. 72. Kim, NK, Senagore, AJ, Luchtefeld, MA, et al. Long-term outcome after ileocecal resection for Crohn's disease. Am Surg 1997; 63:627. 73. Kotanagi, H, Kramer, K, Fazio, VW, Petras, RE. Do microscopic abnormalities at resection margins correlate with increased anastomotic recurrence in Crohn's disease? Retrospective analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum 1991; 34:909. 74. Krook, A, Lindstrom, B, Kjellander, J, et al. Relation between concentrations of metronidazole and Bacteroides spp in faeces of patients with Crohn's disease and healthy individuals. J Clin Pathol 1981; 34:645. 75. Kugathasan, S, Werlan, SL, Aktay, N, et al. Prolonged duration of response to infliximab in early pediatric Crohn's disease (CD): One year follow up (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A566. 76. Laine, L, Hanauer, SB. Considerations in the management of steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125:906.

63

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 77. Lautenbach, E, Berlin, JA, Lichtenstein, GR. Risk factors for early postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:259. 78. Leicester, RJ, Ritchie, JK, Wadsworth, J, et al. Sexual function and perineal wound healing after intersphincteric excision of the rectum for inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 1984; 27:244. 79. Leiper, K, Morris, AI, Rhodes, JM. Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:801. 80. Lichtenstein, GR, Keenan, G, Vreeland, MG, Chen, DM. Infliximab tolerability in Crohn's disease patients (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A25. 81. Lichtenstein, GR, Stein, R, Lewis, JD, Deren, J. The presence of intestinal strictures is associated with poorer responses for active or fistulizing Crohn's disease (abstract). Am J Gastroenterol 1999; 94:2676. 82. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 2005; 128:862. 83. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, Hanauer, S. Remission in Patients with Crohn's Disease is Associated with Improvement in Employment and Quality of Life and a Decrease in Hospitalizations and Surgeries. Am J Gastroenterol 2004; 99:91. 84. Ljung, T, Karlen, P, Schmidt, D, et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53:849. 85. Lochs, H, Mayer, M, Fleig, WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI. Gastroenterology 2000; 118:264. 86. Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn's disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39:82. 87. Longobardi, T, Jacobs, P, Bernstein, CN. Work losses related to inflammatory bowel disease in the United States: results from the National Health Interview Survey. Am J Gastroenterol 2003; 98:1064. 88. Martel, P, Betton, PO, Gallot, D, Malafosse, M. Crohn's colitis: Experience with segmental resections; results in a series of 84 patients. J Am Coll Surg 2002; 194:448. 89. Matsuhashi, N, Nakajima, A, Suzuki, A, et al. Long-term outcome of non-surgical strictureplasty using metallic stents for intestinal strictures in Crohn's disease. Gastrointest Endosc 2000; 51:343.

64

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 90. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, AH, et al. Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 109:404. 91. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, H, et al. Risk and significance of endoscopic/radiologic evidence of recurrent Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113:1823. 92. Mekhjian, HS, Switz, DM, Watts, HD, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology 1979; 77:907. 93. Michelassi, F, Balestracci, T, Chappell, R et al. Primary and recurrent Crohn's disease. Experience with 1379 patients. Ann Surg 1991; 214:230. 94. Michelassi, F, Upadhyay, GA. Side-to-side isoperistaltic strictureplasty in the treatment of extensive Crohn's disease. J Surg Res 2004; 117:71. 95. Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and Crohn's disease. In: Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease. Michelassi, F, Milson, JW (Eds), Springer 1997. p.151. 96. Milsom, JW, Lavery, IC, Bohm, B, Fazio, VW. Laparoscopically assisted ileocolectomy in Crohn's disease. Surg Laparosc Endosc 1993; 3:77. 97. Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and environmental risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1999; 14:224. 98. Moum, B, Ekbom, A, Vatn, MH, et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997; 32:1005. 99. Mow, WS, Abreu-Martin, MT, Papadakis, KA, et al. High incidence of anergy in inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening before infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:309. 100. 101. 102. 103. Olaison, G, Smedh, K, Sjodahl, R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992; 33:331. Otley, A, Steinhart, A. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19:CD004649. Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419. Parsi, MA, Achkar, JP, Richardson, S, Katz, J. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123:707.

65

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

104.

Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997; 159:6276. Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997; 40:71. Prantera, C, Scribano, ML, Falasco, G, et al. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51:405. Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91:328. Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398. Rutgeerts, P, Beboes, K, Peeters, M, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn's disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338:771. Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761. Rutgeerts, P, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126:402. Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956. Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G, et al. Natural history of recurrent Crohn's disease at the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25:665. Rutgeerts, P, Hiele, M, Geboes, K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108:1617. Rutgeerts, P, Lofberg, R, Malchow, H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331:842. Rutgeerts, P, Van Assche, G, Vermeire, S, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn's disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856.

105. 106.

107.

108. 109. 110.

111. 112. 113. 114. 115. 116.

66

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 117. Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients who quit smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004; 187:219. Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917. Sampietro, GM, Cristaldi, M, Maconi, G, et al. A prospective, longitudinal study of nonconventional strictureplasty in Crohn's disease. J Am Coll Surg 2004; 199:8. Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's disease remains uncertain. Gastroenterology 2004; 127:990. Sandborn, WJ, Lofberg, R, Feagan, BG, et al. Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn's disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100:1780. Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876. Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:912. Sartor, RB. Episodic retreatment versus scheduled maintenance therapy of crohn's disease with infliximab: Not so far apart. Gastroenterology 2004; 126:598. Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7:251. Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:113. Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not affect recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection published erratum appears in Int J Colorectal Dis 1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis 1995; 10:67. Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for severe anorectal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975. Singh, S, Rau, N, Harris, H, et al. Cutaneous nocardiosis complicating Crohn's disease management with infliximab. Program and abstracts of the American College of Gastroenterology 66th Annual Scientific Meeting; October 22-24, 2001; Las Vegas, Nevada. [P254].

118. 119. 120.

121.

122. 123.

124. 125. 126.

127.

128. 129.

67

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141.

Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003; 48:319. Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive Crohn's disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33. Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33. Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577. Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847. Sutherland, L, Singleton, J, Sessions, J, et al. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071. Sutherland, LR. Mesalamine for the prevention of postoperative recurrence: Is nearly there the same as being there? [editorial; comment]. Gastroenterology 2000; 118:436. Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337:1029. Thomsen, OO, Cortot, A, Jewell, D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn's disease. N Engl J Med 1998; 339:371. Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse Crohn's disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95. Tonelli, F, Fedi, M, Paroli, GM, Fazi, M. Indications and results of side-to-side isoperistaltic strictureplasty in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2004; 47:494. Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following initial response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly described complication (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569. Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748. Ursing, B, Alm, T, Barany, F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's disease: the cooperative Crohn's disease study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83:550.

142.

143.

68

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT 144. van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of Crohn's Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129. Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:32. Wenckert, A, Kristensen, M, Eklund, AE, et al. The long-term prophylactic effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin) in primarily resected patients with Crohn's disease. A controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13:161. Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease outcome in Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:483. Worsey, MJ, Hull, T, Ryland, L, Fazio, V. Strictureplasty is an effective option in the operative management of duodenal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:596. Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease does not carry a high risk of recurrence but usually re-presents as perforating disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:519. Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for small-bowel Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797. Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and ileostomy for Crohn disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280. Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term results of strictureplasty without synchronous resection for jejunoileal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:180. Young-Fadok, TM, HallLong, K, McConnell, EJ, et al. Advantages of laparoscopic resection for ileocolic Crohn's disease. Improved outcomes and reduced costs. Surg Endosc 2001; 15:450. www.uptodate.com http://www.nlm.nih.gov/medlineplus

145.

146.

147. 148. 149.

150. 151. 152. 153. 154. 155.

69