BOALA CROHN

Boala Crohn face parte din bolile inflamatorii ale colonului (boli inflamatorii intestinale – BII), alături
de rectocolita ulcero-hemoragică. În 10-15% din cazuri nu se poate realiza o distincție între cele două, ceea ce a
creat o a 3-a entitate, numită colita nedeterminată.
Boala Crohn constă într-o inflamație cronică transmurală, a tractului gastrointestinal, care poate interesa
orice segment (gură→anus), dar cu prevalență crescută pentru ileonul terminal și colonul proximal, ce poate
asocia și afectări extradigestive. Inflamația are caracter segmentar, discontinuu, cu zone de mucoasă normală
alternând cu zone afectate. Rezecția segmentului inflamat nu este curativă; inflamația recidivează într-un
interval de timp variabil.

Epidemiologie
Incidența bolii Crohn este în continuă creștere, deoarece se asociază cu stilul de viață occidental. Cele
mai mari incidențe se găsesc în Europa de Nord și America de Nord, iar cele mai mici, în Europa de Sud, Asia,
Africa, America de Sud. În ultima vreme, incidența a crescut și în aceste zone, din cauza urbanizării,
industrializării și trecerea la stilul de viață occidental, caracteristic țărilor bogate.
În privința vârstei, boala are o distribuție bimodală a incidenței, cu un vârf la 15-30 de ani și unul la 55-
70 de ani. Astfel, boala debutează cel mai frecvent în tinerețe și mai puțin în perioada adultă. Incidența este mai
mare la rasa albă și în special la evrei, precum și în mediul urban.
Boala Crohn are o tendință mare de agregabilitate familială, rudele de gradul I având cel mai mare risc
de a dezvolta boală Crohn. Totuși, factorii de mediu joacă un rol important:
 hrănirea la sân pe o durată optimă este protectoare pentru bolile inflamatorii intestinale
 persoanele care au activități fizice în aer liber sunt slab reprezentate printre bolnavii cu boală Crohn
 dieta bogată în alimente prelucrate, dulciuri rafinate, lipsa de fructe și legume sunt factori de risc
 femeile care folosesc contraceptive orale au risc mai mare de a dezvolta BII
 medicamentele antiinflamatoare (AINS) nu sunt implicate doar în exacerbarea episoadelor de boală
Crohn, ci și în apariția de noi cazuri
 unul dintre cei mai importanți factori de mediu implicați în apariția bolii Crohn este fumatul; boala este
mai frecventă la fumători care ajung mai repede la intervenția chirurgicală și au risc mai mare de
recădere după actul operator

Etiologie
Inflamația intestinală este dată de interacțiunea complexă a 3 factori: factorii genetici, factorii de mediu
și factorii imunologici. Factorii genetici determină un răspuns imun anormal la bacteriile comensale din intestin.
Flora saprofită este cea implicată în patogenia bolilor inflamatorii intestinale (experimental, colita nu se
dezvoltă în absența bacteriilor saprofite). Se constată un dezechilibru între speciile benefice și cele agresive,
care duce la o stare proinflamatorie îl lumenul intestinal, care progresează către inflamație la indivizii
susceptibili genetic. La individul sănătos există o toleranță imună asupra florei saprofite. La indivizii
susceptibili, la care factorii de mediu au modificat flora saprofită cu una de virulență mai crescută, se pierde
toleranța pentru bacteriile intraluminale și se stimulează răspunsul imun. Factorii infecțioși declanșează și
întrețin inflamația cronică fie direct, prin intermediul toxinelor, fie indirect, prin declanșarea unui răspuns imun.
Factorii imunologici descoperiți la pacienții afectați de această boală sunt IL-1, IL-2, IL-8 și TNFα. Fibroza este
o complicație derivată din invazia transmurală a peretelui intestinal. Fibroza se prezintă ca o îngroșare a
peretelui intestinal care determină stenoză. TGF-β este o citokină care mediază procesul de reparație prin
fibroză.
Fiziopatologie
Leziunile din boala Crohn pot apărea oriunde pe tubul digestiv, dar frecvența cea mai mare este la nivel
ileo-colic, de unde și numele mai vechi de ,,ileită terminală”. Următoarele localizări ca frecvență sunt intestin
subțire, intestin gros, perianal, tract digestiv superior. Leziunile au caracter segmentar, discontinuu, sediul
variază de la un pacient la altul și chiar la același pacient în timpul diferitelor pusee inflamatorii. Leziunile pot
afecta toate straturile peretelui intestinal, de la mucoasă la seroasă.
Simptomele cardinale sunt: diaree, dureri abdominale, scădere ponderală.
Complicațiile cele mai frecvente sunt stenoza și fistula, necesitând de cele mai multe ori intervenție
chirurgicală. Pot fi prezente și alte manifestări extraintestinale. Tratamentul este eficient în ameliorarea
simptomatologiei, dar nu are viză curativă.

Anatomie patologică
Macroscopic (aspecte vizibile endoscopic), leziunile caracteristice sunt:
 ulcerațiile aftoide – sunt primele care apar
 ulcere profunde, largi, longitudinale, serpinginoase
 aspectul de ,,piatră de pavaj” (cobblestone) – ulcerații ce izolează insule de mucoasă sănătoasă
 pseudopolipi – ulcerații ce izolează insule de mucoasă sănătoasă
 stenoze
 fistule (ulcerele pot avansa, pot perfora peretele intestinal și crea o fistulă cu organele învecinate;
când fistula se închide orb, formează un abces)
 îngroșarea peretelui intestinal
 fisuri adânci și oarbe (care nu sunt transmurale) = crevase

Microscopic (histologic), leziunile caracteristice sunt:

 inflamație transmurală de tip limfoplasmocitar (caracteristic bolilor inflamatorii cronice)
 fibroză → stenoze
 ulcerații
 fisuri (crevasă)
 granulomul de tip sarcoid (spre deosebire de cele din tuberculoză, nu există necroză centrală și
culturile sunt negative) = deși sunt înalt caracteristice (semnătura bolii Crohn), se întâlnesc rar pe
piesele de biopsie; nu sunt obligatorii pentru diagnostic

Ulcerații aftoide
Diagnostic clinic
Din punct de vedere clinic, boala are o evoluție cronică, cu momente de acutizare și momente de
acalmie. Semnele clinice sunt nespecifice, boala debutând insidios, cu simptomatologie digestivă: dureri
abdominale, diaree, scădere ponderală, febră și manifestări generale precum astenie, anorexie.
Diareea este de obicei fără sânge, iar asta poate fi un indiciu care diferențiază boala Crohn de rectocolita
ulcero-hemoragică, unde diareea sangvinolentă este aproape universală.
Durerea abdominală exprimă pasajul printr-un segment intestinal stenozat, fiind colicativă (crampe),
apărută după masă (postprandial).
Inflamația cronică transmurală poate duce la stenoza lumenului prin fibroză sau la penetrație prin
peretele intestinal, formând fistule sau abcese. Cu timpul, majoritatea pacienților progresează spre una dintre
ele. Boala localizată izolat la intestinul subțire se asociază cu stenoze, iar cea localizată la colon cu penetrația
prin perete (fistule).
Afectarea colonică aduce în plus față de afectarea ileală rectoragii mai frecvente (hematochezie) și
afectare anoperineală.
Simptomele bolii Crohn localizate la tractul digestiv superior sunt disfagie, scădere ponderală și sdr.
dispeptic cu durere epigastrică, greață și vărsături.
Manifestările extraintestinale sunt: ulcerațiile bucale, uveita, artralgii/artrite, eritemul nodos, spondilita
anchilozantă, fisuri/fistule perianale, pioderma gangrenosum.
În raport cu comportamentul clinico-patologic, boala Crohn are 3 forme:
 forma inflamatorie (non-stenozantă, non-penetrantă)
 forma stenozantă
 forma penetrantă (fistulizantă): fistule, abcese

Diagnostic paraclinic
Analize de laborator:
 CRP – măsoară intensitatea procesului inflamator și eficacitatea terapiei
 nivelul fecal de calprotectină și lactoferină – sunt proteine leucocitare ale căror concentrație în
materiile fecale este direct proporțională cu cantitatea de leucocite excretate fecal (severitatea și
extensia inflamației)
 pANCA – 60-70% dintre pacienții cu RCUH, 5-10% dintre pacienții cu boală Crohn
 Ac anti-S. cerevisiae (ASCA) – 70% dintre pacienții cu boală Crohn, 15% dintre pacienții cu
RCUH
Investigații imagistice:
 Rx abdominală cu substanță de contrast
 Irigografie
 Endoscopie digestivă superioară
 Colonoscopie

Evoluție și complicații
Evoluția este cronică, progresivă, caracterizată prin pusee de acutizare separate de perioade de aparentă
remisiune. În formele severe, perioadele de remisiune pot lipsi, puseele devenind subintrante.
Complicații:
 stenoza intestinală → ocluzie intestinală
 fistule (entero-enterale, entero-cutanate, entero-vezicale, entero-vaginale)
 abcese (intraabdominale, retroperitoneale, perianale, hepatice, splenice)
  perforația intestinală → peritonită
 cancerul colorectal – are o incidență mai mare la pacienții cu boli inflamatorii cronice (boala
Crohn este o condiție preneoplazică)
 hemoragia digestivă inferioară
 manifestări perianale – fisuri, fistule, abcese
 colita fulminantă, megacolonul toxic, rectoragiile importante – apar preponderent în RCUH, dar
rar pot apărea și în boala Crohn

Tratament
Tratamentul conține medicamente din mai multe clase: derivați de acid 5-aminosalicilic (5-ASA),
glucocorticoizi, imunomodulatoare (azatioprina, mercaptopurină, metotrexat, ciclosporina), agenți biologici
(infliximab, adalimumab, certolizumab etc), antibiotice și probiotice.

Derivații de acid 5-aminosalicilic

Acidul 5-aminosalicilic este componenta activă a mai multor medicamente eficace în boli inflamatorii
intestinale.
Sulfasalazina (salazopirina) este compusă din sulfapiridină cuplată cu 5-ASA printr-o grupare diazo
(sulfapiridină=5-ASA). Componenta activă este 5-ASA, sulfapiridina având doar un efect antibacterian și cu
reacții adverse specifice sulfamidelor (dacă te uiți la chimioterapicele antimicrobiene, sulfamidele
antibacteriene sunt și ele acolo – ex. sulfametoxazol e o sulfamidă; de aceea are efect antibacterian).
Este utilizată în formele active ușoare-moderate (puseu activ ușor-moderat) și în tratamentul de
menținere a remisiunii strict în RCUH. Eficacitatea în boala Crohn nu este bine demonstrată, dar se utilizează
totuși în formele ușoare sau moderate, care implică ileonul distal și colonul.
Mecanismul de acțiune: 5-ASA inhibă ciclooxigenaza și lipooxigenaza (inhibă producerea de citokine
proinflamatorii), inhibă activarea limfocitelor și producerea de anticorpi, îndepărtează speciile reactive de
oxigen, inhibă chemotactismul neutrofilelor și macrofagelor.
Structura diazo reduce absorbția medicamentului în intestinul subțire. În ileonul terminal și colon,
bacteriile eliberează gruparea activă 5-ASA.
Prezintă o mare incidență a reacțiilor adverse din cauza componentei de sulfapiridină (greață, vărsături,
cefalee, artralgii, mialgii, deprimarea MOH, oligospermie reversibilă la întreruperea medicamentului). Pot
exista și reacții alergice la componenta de sulfapiridină (febră, dermatită exfoliativă, pancreatită, pneumonită
alergică, anemie hemolitică, pericardită, hepatită). Aproximativ 40% dintre pacienți nu pot tolera dozele
terapeutice de sulfasalazină, ceea ce impune întreruperea tratamentului.
Mesalazina este chiar 5-ASA. Constatându-se că sulfapiridina, care este o moleculă neactivă, dă multe
reacții adverse, atunci s-a realizat un medicament doar cu forma activă, 5-ASA. Dar 5-ASA se degradează în
tubul digestiv superior și nu ajunge la intestin și colon. De aceea s-a inventat 5-ASA învelit în etilceluloză
(Pentasa) sau într-un înveliș pH-solubil care se desface doar la pH > 5-6 (Asacol, Salofalk), nu acid cum e în
stomac. Indicațiile sunt aceleași cu ale sulfasalazinei, dar e preferată pentru 2 motive: tolerabilitate superioară
(reacțiile adverse nu mai sunt așa de multe) și disponibilitatea în preparate topice pentru administrare rectală
(supozitoare sau clisme). Spun asta pentru că sulfasalazina se administrează strict oral.
Corticosteroizii
Se utilizează în tratamentul formelor active moderat-severe. Se administrează doze crescute (prednison
40-60 mg/zi), urmate de scăderea lor progresivă până la întreruperea tratamentului. Corticosteroizii (din cauza
reacțiilor adverse) nu se administrează pe termen lung, pentru menținerea remisiunii, ci doar în puseele active
moderat-severe.
Budesonida este disponibilă și într-o formă farmaceutică orală cu eliberare modificată la nivelul
ileonului distal și colounlui. Are o farmacocinetică avantajoasă deoarece acționează local, fracțiunea absorbită
fiind metabolizată la primul pasaj hepatic. Astfel, nu are acțiune sistemică (pacientul nu face reacțiile adverse
ale corticosteroizilor).

Imunomodulatoarele
În principal sunt agenți care blochează proliferarea, activarea și mecanismele efectorii ale limfocitelor,
fiind antimetaboliți care se incorporează în acizii nucleici, exercitând un efect antiproliferativ asupra populației
de limfocite mitotic active. Sunt indicați pentru tratamentul formelor acute și menținerea remisiunii. La pacienții
dependenți de glucocorticoizi, imunomodulatoarele permit reducerea dozelor sau eliminarea glucocorticoizilor.
Azatioprina (Imuran) și 6-mercaptopurina sunt antimetaboliți tiopurinici (tioguanine) care se
incorporează în acizii nucleici, împiedicând multiplicarea celulară și producând efecte citotoxice asupra
limfocitelor. Azatioprina este un promedicament și este convertită nonenzimatic la 6-mercaptopurină, care va
suferi modificări enzimatice cu producerea de analogi ai nucleotidelor guanozinice. Ca reacții adverse, pot
produce supresie medulară, au toxicitate hepatică. Cresc riscul de apariție a unor limfoame și au efect teratogen.
Nu trebuie administrate împreună cu alopurinol, deoarece se poate produce leucopenie severă.
Metotrexatul se folosește în boala Crohn, poliartrita reumatoidă și cancere. Inhibă dihidrofolat-
reductaza, enzimă importantă în activarea acidului folic, care sub formă de acid tetrahidrofolic este implicat în
sinteza de timidină și purine. În plus, stimulează producerea de adenozină, autacoid cu proprietăți
antiinflamatoare. Ca reacții adverse, are toxicitate hepatică, renală, poate deprima MOH, poate produce fibroză
pulmonară, osteoporoză, afectează mucoasa digestivă, crește riscul de infecții și are efect teratogen.
Ciclosporina este un medicament imunosupresiv lipsit de efecte anticanceroase, dar prezintă numeroase
efecte adverse.

Agenții biologici
Sunt indicați în formele active moderat-severe, în caz de eșec la terapiile anterioare, precum și ca terapie
de menținere a remisiunii.
Aici sunt incluși:
a) Agenți anti-TNFα: infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab
b) Agenți anti-integrine: vedolizumab (are o acțiune selectivă intestinală, blocând traficul
limfocitelor activate în țesutul intestinal inflamat
c) Anti-interleukine: ustekinumab (anti p40 IL12/23)

Antibiotice și probiotice