FARMACOTOXICOLOGIE

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA
Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei ce studiaza efectele sau reactiile adverse produse de medicamente precum si patologia medicamentelor. Reactiile adverse sunt reactiile nedorite daunatoare ce apar la dozele eficace terapeutic. Factori favorizanti: - numarul ridicat de medicamente asociate sau polimedicatia - doze eficace mari - tratament prelungit - stari fiziologice particulare (sarcina, varsta inaintata) - stari patologice (insuficienta renala, hepatica) - alti factori: o malnutritia o alcoolul o tutunul o insecticidele o alti poluanti din mediu Frecventa mai mare a reactiilor adverse se intalneste la varstnici. Reactiile adverse sunt clasificate in tipuri, dupa criteriul mecanismului de producere. Cele mai cunoscute mecanisme de producere a reactiilor adverse pot fi grupate in 5 categorii: - mecanism farmacodinamic secundar - mecanism toxic - mecanism idiosincrazic pe fond de oli genetice - mecanism imunologic alergic - mecanism de adaptare fiziologica Tipuri de reactii adverse !. efect secundar prin mecanism farmacodinamic ". efect toxic #. efect cancerigen $. efect mutagen 5. intoleranta - congenitala (idiosincrazie) - do andita (alergica) %. efect imunosupresiv &. toleranta '. dependenta psihica si fizica (. toxicomania (toleranta ) dependenta) !*. reactii adverse la intreruperea administrarii: - efect re ound - sindrom de a stinenta - insuficienta functionala glandulara !!. efect asupra reproducerii si a fatului Caracteristici comune ale efectelor secundare si toxice: - intensitatea si frecventa cresc cu doza fiind doza-dependente si favorizate de supradozare in general - am ele reactii adverse apar fie la doze eficace ca efect advers fie la doze toxice in intoxicatii. "

Caracteristica reactiilor imuno-alergice: - a senta relatiei gradate doza-efect

1. EFECTE SECUNDARE
Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a actiunii farmacodinamice secundare ale medicamentelor. +xemple: - uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (medicament antispastic parasimpatolitic) sunt consecinta actiunii secundare a atropinei , hiposalivatie, scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal. - somnolenta dupa trezirea din somn produc hipnocoercitivele de lunga durata (ex feno ar italul) - sindroame depresive induse de simpatolitice (ex alfametildopa , -opeg.t / antihipertensiv) si eta-adrenolitice de tip 0tenolol, 1etoprolol, 2etaxolo, 2isoprolol, 3e ivolol - sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinica de tip sindrom 4ar5inson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice): +metiral (proclorperazina), 6aloperidol - convulsii ce pot a7unge pana la coma provocate de anestezice locale administrate intravenos datorita actiunii excitante asupra 83C - sindrom astmatic prin ronhoconstrictie care poate fi declansat sau agravat de catre etaadrenolitice neselctive de tip 4ropranolol sau acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare - ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de 0938 si steroidiene datorita locarii iosintezei de prostaglandina +" (4:+") cu functie hipersecretoare gastrica - hipovitaminoza , in cursul tratamentelor cu anti iotice cu spectru larg (tetraciclina) este consecinta inhi itiei florei micro iene saprofite intestinale

2. EFECTE TOXICE
Efectele toxice = tulburari functionale sau morfologice diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare. +fectele toxice pot fi: - usoare - grave - fatale (uneori) +fectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor. E ecte t!"ice #a $ive#u# siste%u#ui $erv!s ce$tra# 0par tul urari psihice si neurologice favorizate si de terenul neuropsihic predispus si anume: - efecte psihice , psihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea glucocorticoizilor (dexamethasona, prednison, hidrocortizon hemisuccinat) - psihoze si halucinatii produse de 0938 de tip indometacin, i uprofen (meningita aseptica caracterizata prin cefalee, fe ra, letargie o servata la femei tinere tratate cu 0938 de tip i uprofen) - stare confuzionala produsa de ar iturice la atrani - tul urari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de anticolinergice la varstnici datorita reducerii numarului de neuroni colinergici centrali (atropina, tropicamida (1.drum)). E ecte t!"ice #a $ive#u# i$i%ii 4ot apare: - efecte functionale , aritmii , medicamente de tuse si raceala care contin cafeina - efecte morfologice , doxoru icin (anti iotic citotoxic utilizat in neoplasm) E ecte t!"ice #a $ive# sa$&ui$ 8e poate produce aplazie medulara si anemie aplastica ce poate apare la saptamani dupa intreruperea tratamentului cu cloramfenicol. Aplazie medulara = rarefierea maduvei osoase tradusa prin scaderea numarului de globule rosii si albe si plachete sanguine. Anemia aplastica = producerea deficitara de celule stem de catre maduva osoasa, celule stem care exista la originea celor 3 tipuri de celule sanguine: globule rosii, albe si trombocite (plachete sanguine). leucopenie (numar mic de glo ule al e) pana la agranulocitoza (scaderea masiva pana la disparitia totala a glo ulelor al e) si trom openie produsa de citostatice hipercoagula ilitatea pana la trom oze produsa de contraceptivele orale hemoliza cu anemie produsa de medicamentele oxidante: o unele antihistaminice o sulfamide o peniciline in exces o aspirina methemoglo inemie (cresterea anormala a concentratiei de methemoglo ina produsa de derivati de anilina , paracetamolul) $

anemie megalo lastica prin deficit de vitamina 2!" produsa de unele antiepileptice , fenitoinul

E ecte t!"ice #a $ive#u# aparatu#ui di&estiv +fectele sunt produse de medicamente iritante de genul antiinflamatoarelor: - efecte functionale: o varsaturi o diaree o colici - efecte morfologice - ulcer E ecte t!"ice #a $ive#u# icatu#ui 0par numeroase efecte adverse, unele foarte grave: - citoliza hepatica , produsa de medicamente cum sunt: o rifampicina o paracetamol o isoniazida o antimalarice - colestaza intrahepatica (distrugerea canalelor iliare) produsa de contraceptive orale - carcinom hepatocelular , steroizii androgeni - hepatita acuta ; su acuta prin leziuni necrotice produsa de: o paracetamol o 0938 o isoniazida o rifampicina o sulfamide - ciroza hepatica prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul administrat in doze mari timp indelungat - trom oza suprahepatica produsa de contraceptivele orale. Contraceptivele orale au un potential toxic hepatic ridicat. E ecte t!"ice #a $ive#u# ri$ic'i#!r - nefropatii produse de o aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamicina, 5anamicina, ami5acina) o peniciline o aspirina - cristalurie (nisip) cu iritatia tu ilor renali pot produce meta oliti acetilati ai sulfamidelor antimicro iene greu solu ili la p6-ul acid al urinei. - insuficienta renala produsa de saruri de calciu si vitamina - in exces E ecte t!"ice #a $ive#u# aparatu#ui respirat!r 8e inregistreaza astm ronsic, alveolita si fi roza pulmonara cu tuse, dispnee, prognostic sever produse de citostatice: ciclofosfamida. E ecte t!"ice #a $ive#u# urec'ii Factorii ce cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt: - dozele mari si tratament indelungat - asocierea de medicamente oto-toxice - insuficienta renala <totoxicitatea se manifesta ca: 5

toxicitatea cohleara (tul urarea auzului pana la surditate) / data de aminoglicozide, mai ales 5anamicina si ami5acina, diuretice (furosemid), salicilati in cantitate mai mare de % g ; zi. toxicitatea vesti ulara (tul urarea echili rului, verti7, ameteli) / data de aminoglicozide, mai ales streptomicina si gentamicina

-intre aminoglicozide, neomicina are toxicitatea auditiva cea mai mare si frecvent ireversi ila, de aceea este exclusa administrarea sistemica a neomicinei. E ecte t!"ice #a $ive#u# !c'i#!r =nele medicamente utilizate in doze mari timp indelungat se depoziteaza si depigmenteaza irisul, corneea si retina formand depozite gal en- rune cu atrofia ireversi ila a retinei si tul urari de vedere cum produc antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina) administrate in doze mari si timp indelungat aproximativ # ani in tratamentul poliartriteireumatoide si lupusului. 0lte efecte adverse: - retinita pigmentara fara afectarea vederii pot produce neurolepticele fenotiazinice gen tioridazina - glaucom cu unghi deschis prin cresterea presiunii intraoculare produs de glucocorticosteroizi aplicati topic la nivelul ochiului E ecte t!"ice #a $ive#u# %usc'i#!r si tesutu#ui c!$(u$ctiv - miopatii si neuropatii (inflamatii ale muschilor ; nervilor) insotite sau nu de mialgii (dureri): o corticoizi o eta locante o ciclosporine o acid nalidixic o antihistaminice 6" (cimetidina, ranitidina) o antimalarice - distructii musculare (ra domiolize) , pot fi provocate de: o anestezice generale de tip halotan o analgezice (paracetamol, salicilati) o anti iotice (peniciline) o antidepresive o 0938 , i uprofen o eta locante o diuretice (furosemid) o hormoni (insulina) o opiacee 9n general aceste efecte sunt reversi ile dupa intreruperea tratamentului. 8indromul miastenic de origine medicamentoasa este in general manifestarea unor efecte secundare ca de exemplu efectul secundar miorelaxant produs de mepro amat, diazepam etc. E ecte t!"ice #a $ive#u# pie#ii +fectele adverse toxice la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate) la cele mai grave, letale. 1edicamentele contraceptive orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte toxice cutanate: prurit, acnee, alopecie (caderea parului), tul urari pigmentare etc. pruritul poate fi produs de: o ar iturice o opiacee %

o antidepresive o contraceptive orale acneea: o halotan o contraceptive orale o steroizi o antiepileptice o antitu erculoase o vitamina 2!" o ar iturice o cloramfenicol o penicilina o sulfamide o fenil utazona o aciclovir purpura: o sulfamide o ar iturice o anticoagulante o aspirina o indometacin o fenitoina o citostatice fotoreactii (pigmentarea pielii in prezenta luminii): o fenotiazine o sulfamide o tatreacicline o ar iturice o acid nalidixic o adulcorante (zaharina, ciclamat) tul urari pigmentare: o antimalaricele o citostatice o contraceptive orale o tetraciclina o neuroleptice o fenotiazine alopecii: o citostatice o anticoagulante o fenitoina o contraceptive orale

&

). EFECTE AD*ERSE CANCERIGENE

Efectele adverse cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta adesea "*-#* de ani. 8u stantele incriminate sunt: - hidrocar uri policiclice din gudronul de car une, fumul de tigara - amine aromatice - su stante alchilante (citostatice alchilante) - unele toxine produse de mucegaiuri

'

+. EFECTE AD*ERSE MUTAGENE

Efectele adverse mutagene constau in alterarea mesajului genetic - agenti fizici , radiatii - agenti chimici , su stante mutagene +xemple de medicamente mutagene: - citostatice alchilante - colchicina - fungicide

,. INTOLERANTA
= raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului ce apare numai la o parte din populatie. +xista " tipuri: - intoleranta congenitala - intoleranta do andita I$t!#era$ta c!$&e$ita#a 4oate fi: - de specie - de grup (idiosincrazie) 9diosincrazia se manifesta ca o deviatie de la raspunsul farmacodinamic normal al populatiei la un medicament. -eviatia poate fi: - cantitativa (efect de supradozare sau ineficienta) - calitativa (reactie anormala diferita la actiunea farmacodinamica) 0pare la scurt timp dupa inceperea tratamentului sau chiar la prima doza. Cauza / particularitati genetice innascute. < gena poate fi a senta sau poate prezenta anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzatoare acestei gene sa fie a senta sau anormala. 0ceste anomalii enzimatice determinate genetic se numes enzimopatii. +nzimopatii frecvent implicate sunt: - deficienta de glucozo %-fosfat dehidrogenaza eritrocitara :-%4- hemoglo inopatii - methemoglo in reductaza eritrocitara -eficienta de :-%4- afecteaza in special: - rasa neagra - populatia mediteraneeana - 0sia de sud-est +ste mai frecventa la ar ati. 8e pare ca reprezinta o aparare fata de agentul malariei care se dezvolta mai greu in eritrocitele cu deficit de :-%4-. 0ceasta enzima mentine concentratia normala de glutation redus in eritrocite. Cand este in deficit scade concentratia de glutation redus si se micsoreaza rezistenta eritrocitelor fata de su stantele oxidante care vor produce hemoliza. +xemple de medicamente ce produc hemoliza in deficit :-%4-: - antimalarice - sulfonamide antimicro iene !*

sulfonil uree hipoglicemiante , tol utamida nitroderivati , nitrofurantoina

6emoliza poate fi redusa fara manifestari clinice si semnificativa clinic, manifestari cu anemie iar in cazuri grave moartea. 1anifestari clinice: - anemia acuta hemolitica - anemia cronica - icter grav la nou nascut I$t!#era$ta d!-a$dita 0pare in timpul vietii si poate fi: - temporara - permanenta 8e mai numeste hipersensi ilitate sau sensi ilizare. 9ntoleranta do andita reprezinta de fapt o alergie la un medicament avand mecanism imunologic , implica contactul preala il al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul cu formarea de anticorpi (imunoglo uline). =n contact ulterior al organismului sensi ilizat cu medicamentul duce la declansarea reactiei alergice. Factorii favorizanti ai aparitiei alergiei la medicament sunt dependenti de: - medicament , potentialul antigenic al medicamentului si frecventa contactului cu organismul - organism , reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea, calea de administrare 8-a constata aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau mucoase. +xista $ tipuri de reactii adverse alergice: - anafilactic - citotoxic - mediat prin complexe imune - mediat celular Medica%e$te ce p!t dec#a$sa reactii de tip a$a i#actic - penicilina : - ampicilina - su stante iodate de contrast - anestezice 9> - aspirina reactii de tip anafilactic: - soc anafilactic - astm ronsic alergic - edem ?uinc5e - rinita alergica - urticarie Medica%e$te ce dec#a$sea.a reactii adverse de tip cit!t!"ic - peniciline ) sulfonamide , pot produce anemie hemolitica imuna - penicilina ) sulfonamide ) fenil utazona , granulocitopenie imuna - sulfonamide ) rifampicina , trom ocitopenie imuna !!

Medica%e$te ce dec#a$sea.a reactii adverse %ediate pri$ c!%p#e"e i%u$e - peniciline forme retard (moldamin) - sulfonamide - saruri de aur 0cestea pot duce la: - nefrita interstitiala acuta - glomerulonefrita Medica%e$te ce dec#a$sea.a reactii adverse a#er&ice %ediate ce#u#ar - neomicina - gentamicina - sulfonamida ar iturice - peniciline - aspirine @oate acestea pot da: - dermatite de contact - eruptii SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS / cea mai grava forma de reactie adversa poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare anterioara a medicamentului (zile , ani). -e utul poate aparea in cateva minute sau secunde +volutia este scurta 8farsitul poate fi: o cu moarte o cu resta ilire completa

Met!de de i$vesti&are a se$si-i#i.arii #a %edica%e$te anamneza minutioasa , cea mai una metoda si lipsita de riscuri teste o cutanate o in vitro

!"

/. EFECTE AD*ERSE IMUNOSU0RESI*E

Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare. 9n terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar: - imunostimulatoare (ex: Aevamisol (-ecaris)) - imunodepresive (inhi a sistemul imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice etc.) =n numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune imunosupresiva manifestata insa ca efect nedorit advers. Chiar si levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoza ce poate fi fatala atunci cand este administrat pe termen lung. Tipuri de e ecte adverse i%u$!supresive 9n functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive: 1. a&ra$u#!cit!.a / manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica imediata spre exitus 2. de icie$ta i%u$itara #ate$ta / evolutie mascata cu manifestare clinica tardiva, rezultand infectii deose it de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de imunodepresie. 1. Agranulocitoza = diminuarea numarului sau disparitia unor globule albe (granulocite) din sange. 0granulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din diferite grupe farmacodinamice: - analgezice ; antipiretice o derivati de pirazolona noraminofenazona (metamizol / algocalmin) fenazona propifenazona o derivati de anilina fenacetina paracetamol - antiinflamatoare o fenil utazona - antireumatice o saruri de aur - sulfonamide antimicro iene o sulfafurazolul (neoxazol) o sulfametoxazol ) trimetoprim 5;! ( iseptrim) !#

sulfamide diuretice o acetazolamida (ederen) o hidroclorotiazida (nefrix) o furosemid o indapamid sulfamide antidia etice (hipoglicemiante) o gli enclamid (maninil) o glipizid (glucotrol) o gliclazid (diaprel) alte grupe , anti iotice si chimioterapice o cloramfenicol o peniciline o cefalosporine anestezice generale o inhalatorii o ar iturice administrate 9> anticonvulsivante o car amazepina o fenitoina neuroleptice fenotiazine o levomepromazina antidepresive ciclice antitiroidiene antimalarice antihistaminice 6!, 6" antiaritmice o propranolol o chinidina antihipertensive o alfametildopa

>iteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalergic. +xemple: - agranulocitoza se instaleaza in %-!* ore , mecanismul este imunologic la un su iect sensi ilizat - agranulocitoza se instaleaza in &-!* zile daca su iectul este la prima expunere Trata%e$tu# a&ra$u#!cit!.ei @ratamentul tre uie facut corect si de urgenta: - prirea imediata a administrarii medicamentului - spitalizare si izolare in camera sterila - tratament de urgenta cu asocieri de anti iotice la doze mari - transfuzie de granulocite - in cazuri foarte grave se face transplant medular . !eficienta imunitara latenta Factorii cauzali incriminati sunt: - toxici !$

virotici medicamentosi

Factorul medicamentos e reprezentat de a uzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat. +volutia este spre infectii foarte grave si ; sau tumori maligne. Medica%e$te i$cri%i$ate - cloramfenicol - sulfonamide - fenotiazide - anticonvulsivante - alcool in administrare cronica - anestezice generale - tetraciclina - rifampicina - eritromicina - streptomicina - 0938 - glucocorticoizi - citostatice - anestezice locale 0r! i#a"ia e ecte#!r adverse i%u$!supresive cunoasterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut anti ioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de: o scadere a capacitatii de aparare imunitara o crestere a rezistentei acteriene o esec al anti ioterapiei limitarea rationala a terapiei cu anti iotice in copilarie atunci cand sistemul imunitar este in dezvoltare contraindicarea anti ioterapiei empirice la dia etici monitorizarea imunitara a olnavilor cu risc

!5

1. TOLERANTA
= consta intr"o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament. @ipuri de toleranta: - i$$ascuta 2c!$&e$ita#a3, care poate fi: o de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece dispune de o enzima care meta olizeaza rapid atropina) o de grup (ex: unii indivizi prezinta resitenta la anticoagulante si necesita doze mai mari din aceste medicamente) - d!-a$dita, care poate fi: o acuta (tahifilaxie) o cronica (o isnuinta) o incrucisata #a$ifilaxia / consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate la intervale scurte de timp. Caracteristici: - se instaleaza repede - poate merge pana la disparitia efectului - este reversi ila - este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului exemple: - antiasmatice - efedrina - pul erea de hipofiza posterioara %bisnuinta / consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentului in urma administrarii repetate. 8e o tine acelasi efect cu doze marite. Caracteristici: - se instaleaza lent si niciodata nu e completa - dispare la intrerupere dupa un interval de timp varia il !%

+xemple: - hipnotice ar iturice - antidepresive triclice la doze mari - nitroglicerina 0titudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului. #oleranta incrucisata / apare intre un numar 3 de medicamente meta olizate de acelasi sistem enzimatic sau care actioneaza pe acelasi su strat reactiv. +xemplu: - consumatorii cronici de alcool sunt mai putin sensi ili la actiunea narcoticelor.

4. FARMACODE0ENDENTA
= stare psi$ica si/sau fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psi$ice sau a evita suferintele privatiunii. Fact!ri ce c!$diti!$ea.a i$sta#area ar%ac!depe$de$tei5 - particularitatile si antecedentele individului - mediul socio-cultural - su stanta incriminata - cantitatile consumate si frecventa consumului - caile de administrare @ipuri de farmacodependenta: - psihica / stare psihica ce consta in modificarea de comportament si o stare mentala particulara cu necesitatea psihica imperioasa de administrare continua ; periodica a su stanteti procurata prin orice mi7loace pentru a o tine o senzatie de ine sau pentru inlaturarea disconfortului psihic chiar daca indivizii stiu ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si cosiale si se expun la riscuri pentru procurare. - Fizica / stare patologica cauzata de administrare repetata a unei su stante, stare ce se evidentiaza numai la intreruperea administrarii sau la reducerea importanta a dozelor. +videntierea se face prin aparitia sindromului de a stinenta sau de retragere manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative si somatice opuse actiunii farmacodinamice ale su stantei.

!&

6. TOXICOMANIA
= stare de intoxicatie cronica ce totalizeaza & efecte adverse' - farmacodependenta fizica - farmacodependenta psi$ica - toleranta (obisnuinta) #ipuri de toxicomanii' in functie de numarul drogurilor exista' o monotoxicomanii o politoxicomanii in functie de drog' o toxicomanii minore la ar iturice hipnotice tranchilizante alcool o toxicomanii ma7ore la morfina heroina

8u stante capa ile sa produca farmacodependenta: - deprimante 83C: o alcool o hipnotice o ar iturice o sedative o tranchilizante (diazepam, mepro amat) - stimulatoare 83C: o tip amfetamina o tip cocaina - halocinogene o tip mescalina - cana is: o marihuana !'

o hasis solventi organici volatili: o acetona o CCl$ o toluen Fenciclidina

Canabis = nume generic dat produselor obtinute din Canabis ndica (canepa indiana). Cele mai importante produse sunt: - marihuana (din frunze si inflorescenta) - hasis (din rezina) - tetra!hidro!cannabinol "#C Cel mai mare potential toxicomanogen il au morfina si cocaina.

17. REACTII AD*ERSE LA INTRERU0EREA FARMACOTERA0IEI

Aa intreruperea rusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave. Reactiile adverse declansate la intreruperea rusca a farmacoterapiei prelungite sunt de # tipuri: 9. efect de ricoseu sau re ound 99. sindrom de retragere 999. insuficienta functionala (. Efectul rebound / declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu locante ale receptorilor (anatgonisti farmacologici). +xemple: - antihistaminice 6" (antiulceroase) o cimetidina o ranitidina o famotidina - B , adrenolitice de tip 4ropranolol - anticolinergice centrale o atropina o trihexifenidil +fectul re ound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea olii tratate exacer ata (agravata) dupa intreruperea rusca a tratamentului indelungat. +xemple: - la intreruperea rusca a antiulceroaselor antihistaminice 6" agravarea ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare - oprirea rusca a antianginoaselor B! , adrenolitice (metoprolol, atenolo, etaxolo, isoprolol, ne ivolo) poate declansa crizele de angina pectorala. 1ecanism: !(

medicamentul antagonist locheaza receptorii si impiedica stimularea acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp prea indelungat in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului de receptori disponi ili pentru activare si externalizarea lor la suprafata mem ranei la intreruperea rusca a terapiei cu un medicament anatogonist prelungita pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va reactiona asupra receptorilor sensi ilizati declansand efecte exagerate

((. )indromul de retragere / declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (agonisti farmacologici) +xemple: - opiacee si morfinomimetice ar iturice si enzodiazepine 8indromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita. -ifera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa farmacodinamica si clinica de medicament. +xemple: - oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de a stinenta la morfinomani - intreruperea unei terapii indelungate cu feno ar ital poate declansa o criza convulsiva (((. (nsuficienta functionala 9nsuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi declansata la intreruperea rusca a unui tratament indelungat cu hormonii naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze farmacologice. +xemplu: glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie: - antiinflamatoare - antiasmatica - imunosupresiva 1edicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei se impart in # grupe dupa gravitatea efectelor clinice: - medicamente ce declanseaza tul urari la oprirea rusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o antiepileptice o antipar5insoniene o antihipertensive de tip clonidina, C-metildopa o antiasmatice o antianginoase B- locante o antihistaminice 6" o morfinomimetice o corticosteroizi "*

medicamente ce pot provoca ocazional tul urari la oprirea rusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o neuroleptice o tranchilizante de tip mepro amat o hipnotice o sedative o decongestive nazale medicamente presupuse a produce tul urari la oprirea rusca o anticoagulante orale o anorexigne

11. EFECTE AD*ERSE ASU0RA 0ROCESULUI RE0RODUCERII

1edicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru ca placenta fiind o mem rana lipidica cu pori si sisteme mem ranare de transport activ permite difuziunea de la mama la fat a su stantelor liposolu ile cu greutatea moleculara 1 D !*** si a celor hidrosolu ile polare si disociate din grupele: aminoacizi vitamine hormoni anti iotice chimioterapice narcotice hipnotice tranchilizante neuroleptice antiepileptice analgezice, antipiretice morfinomimetice citostatice altele

9ncidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele # luni cand predomina riscul de malformatii (efecte teratogene). *edicamente contraindicate la gravide datorita potentialului teratogen - antineoplazice gen 1ethotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale) - hormoni - antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformatii cranio-faciale, degete, unghii) - antidepresive (malformatii cardiace, ale mem relor): o cele pe aza de Ai o triciclice: 0nafril, 0mitriptilina, -oxepina - tranchilizante enzodiazepine (malformatii cranio-faciale) - anticoagulante cumarinice: acenocumarol (malformatii 83C, cranio-faciale) - derivati de vitamina 0: 9zotretinoin (malformatii cardiace, 83C) *edicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto"toxic - morfina , poate produce deprimare respiratorie, sindrom de a stinenta la nou-nascut ar iturice , sedare, asfixie, sindrom de a stinenta la nou-nascut "!

neuroleptice fentiazine (levomepromazina) , sedare, deprimare respiratorie tranchilizante enzodiazepine de tip romazepam, diazepam, lorazepam, midazolam , sedare, hipotermie salicilati, aspirina , hemoragii la doze mari anestezice locale de tiE lidocaina, xilina , radicardie, deprimare respiratorie, convulsii anti-tiroidiene (ioduri, th.rozol) , gusa, hipotiroidism anticoagulante cumarinice , hemoragii B , adrenolitice , deprimare respiratorie, radicardie cloramfenicol , colaps tetraciclina , dentitie anormala, colorata in gal en aminoglicozide (streptomicina, 5anamicina) , oto-toxicitate

EFECTE AD*ERSE ASU0RA SUGARULUI 8ugarul poate fi expus la reactii adverse provocate de medicamente luate de mama si excretate in lapte. 2ariera sange , lapte reprezinta o mem rana lipidica cu pori si permite eliminarea in laptele matern a multor medicamente nedisociate, lipo- si hidro-solu ile. 9n general cantitatea eliminata din lapte si ingerata de sugar este foarte mica (aproximativ !F din concentratia realizata de mama). =nele antiepileptice sunt excretate in cantitati relativ mari in lapte. *edicamente contraindicate in timpul alaptarii' - cloramfenicol , colaps, deprimare medulara - tetracicline , colorarea gal ena a dintilor, tul urari digestive - aminoglicozide , ototoxicitate - metronidazol , voma, tul urari neurologice - antitiroidiene , hipotiroidism, gusa - antiinflamatoare si antireumatice: o acid acetil salicilic , hemoragii, tul urari respiratorii, colaps, purpura o indometacin la doze mari , colaps o saruri de 0u , hepatite, nefrite - analgezice, antipiretice (paracetamol) , methemoglo inemie - opiacee , deprimare respiratorie, dependenta - purgative , diaree - sedative ( romurile in general) , somnolenta *edicamente ce pot suprima lactatia' - contraceptive orale - diuretice - vitamina 2% ""

"#