1

Universitatea Bucureti - Facultatea de biologie

coala Doctoral de Biologie
Catedra de Genetic Prof. Lucian Gavril
Doctorand - Rotaru Bogdan Virgil





Teza de doctorat

Studiul genetic i epidemiologic al
bolii Alzheimer

2

Cuprins
1. Introducere
a. Definiie, importan.
b. Istoric.
c. Date epidemiologice privind demena Alzheimer (AD).
d. Factori de risc asociai bolii Alzheimer.
2. Patologia bolii Alzheimer
a. Aspecte histopatologice.
b. Modele animale folosite n studiul demenei Alzheimer.
3. inte terapeutice.
a. strategii colinergice, neurotrofine, monoamine, factori de
neuroprotecie, imunoterapie, terapii bazate pe amiloid.
b. influena factorilor genetici i non-genetici n terapeutica bolii
Alzheimer
4. Elemente clinice i diagnosticul bolii Alzheimer
a. principalele manifestri i sindroame clinice asociate
b. criterii de diagnostic actuale i de perspectiv.
5. Diagnosticul imagistic n AD.
6. Diagnosticul molecular n AD.
a. Diagnosticul genetic.
b. Intervenia apoE n metabolismul lipidelor i producia de amiloid
7. Date din registrul Centrului Memoriei (Sp. Alexandru Obregia Bucureti)
a. clasificarea dupa vrst, nivel de colarizare, factori de risc asociai,
leziuni vasculare cerebrale coexistente etc.; impactul acestor factori
asupra cogniiei.
b. analiza profilului APOE factor de prognostic al evoluiei de la
disfuncie cognitiv uoar la AD
8. Concluzii.
3

Rezumat
Introducere
Maladia Alzheimer (AD) este o afectiune neurodegenerativa a tesutului cerebral care
antreneaza pierderea progresiva si ireversibila a functiilor mentale, in mod special a memoriei.
A fost descrisa initial de catre medicul german Alos Alzheimer (1864-1915).
Este cea mai frecventa si mai importanta boala degenerativa a creierului. Datorita
cresterii duratei de viata prin imbunatatirea serviciilor medicale si ale conditiilor de trai in
general se estimeaza o crestere a prevalentei Alzheimer cu 70% pana in 2030. Trebuie
mentionat ca aceasta afectiune genereaza si costuri indirecte semnificative: de exemplu 42,9%
din ingrijitorii pacientilor cu Alzheimer sufera de depresie (1).
AD este principala cauza de dementa la persoanele in varsta, afectand cca 26 milioane
de persoane in lume si se estimeaza ca cifra va creste de 4 ori in 2050. In general este
diagnosticata dupa 65 ani, primele semne ale bolii fiind confundate adesea cu aspecte normale
ale senescentei sau cu alte afectiuni neurologice precum dementa vasculara. La momentul
actual este apreciata ca una dintre cele mai costisitoare afectiuni pentru economiile tarilor
dezvoltate.
La momentul actual nu exista un tratament eficient impotriva progresiei maladiei.
Interventiile propuse sunt in principal de ordin paleativ si nu au decat un efect limitat asupra
simptomelor. Tinand cont de prevalenta afectiunii, companiile farmaceutice fac eforturi
importante pentru a descoperi medicamente care sa permita stoparea procesului
neurodegenerativ.
Principala pista de cercetare vizeaza eliminarea placilor amiloide care se formeaza intre
neuroni, precum si a agregatelor de proteine tau ce formeaza degenerarile neurofibrilare din
interiorul neuronilor.
Desi cauzele exacte ale AD raman inca slab elucidate, se presupune ca atat factori
genetici, cat si de mediu contribuie la aparitia ei. Mutatiile genetice au fost identificate in
cazurile familiale cu debut precoce, care reprezinta sub 5% din pacientii atinsi de AD. Pentru
forma cea mai frecventa, numita sporadica, alelele mai multor gene (in special gena
apolipoproteinei E) cresc riscul de dezvoltare a maladiei.
Epidemiologie
Dupa 40 ani exista o crestere semnificativa a incidentei. Totusi, majoritatea pacientilor
sunt peste 60 ani;
4

Incidenta in grupul persoanelor >60 ani a dementei medii si severe este de 4,8%.
Prevalenta bolii in grupul 60-69 ani: 320/100.000; in grupul 70-79 ani 3200/100.000; in
grupul 80-89 ani este 10.800/100.000
Prevalenta bolii este de 3x mai mare la femei, dar incidenta este doar cu putin mai mare
fata de barbati, diferenta constand in mortalitatea diferita
Supravietuirea este redusa la jumatate din cea estimata (pentru varsta respectiva)
datorita afectiunilor respiratorii si cardiovasculare, a inanitiei si a altor factori neclari.
Reprezinta >20% din toti pacientii psihiatrici; 50% din toate cazurile de dementa
<1% din cazuri transmitere familiala autosomal dominanata; exista de asemenea o
aglomerare mai mare de cazuri in unele familii fara un mod specific de transmitere, sugerand
implicarea mai multor factori;
Factorii de risc implicati:
- varsta, in general peste 65 ani.
- traiul intr-o tara industrializata
- antecedente familiale de AD, sau prezenta unor mutatii specifice (preseniline, APP)
- hipertensiunea (14) tratamentul antihipertensiv scade riscul de a muri precoce, dar si
acela de a a fi admis intr-un centru de ingrijiri (diminuarea riscului cu 49%). In general,
HTA este un factor de risc pentru dementa. Au existat si autori care s-au intrebat daca
AD nu este o boala mai degraba vasculara decat neurodegenerativa (15), legata mai ales
de hipoperfuzia cerebrala si de o proasta irigare a creierului, ca in alte forme de
dementa (16).
- maladii cardiovasculare relativ precoce (la jumatatea vietii) (17).
- izoforma 4 a apolipoproteinei E
- antecedente personale de depresie, traumatisme craniene, expunere la mercur, in
special cel dentar.
- hipercolesterolemia (18)
- aluminiul rol controversat
- regim sarac in acizi grasi polinesaturati omega-3 si bogat in acizi grasi saturati (19)
- consumul moderat de alcool posibil factor protector efect indirect controversat.
- alcoolismul consum cronic sau betii ocazionale chiar usoare factor de risc.
- hipovitaminoza B12
- hiperhomocisteinemia
- persoane cu trisomie 21 (boala Down)
- Factori genetici asociati cu boala Alzheimer:
5

Notatie Cromozom Gena Mecanism
genetic
Varsta la
debut
Trasaturi clinice
APP 21 proteina
precursoare a
amiloidului
ad precoce rara, rar dpdv clinic imita
forma sporadica de AD
PS1 14 presenilina 1 ad precoce asemenea
PS2 1 presenilina 2 ad precoce asemenea
APOE 19 apolipoproteina E haplotip tardiv variantele alelice
modifica susceptibilitatea
fata de AD
UBQLN1 9 ubiquilin 1 snp tardiv doar cazuri familiale
trisomia
21
21 proteina
precursoare a
amiloidului
triploidie varsta
medie
dementa Alzheimer este
aproape universala in b.
Down

Preventie
Nu exista nicio metoda care sa protejeze definitiv impotriva AD, dar exista factori ce
diminua riscul:
- tratamentul antihipertensiv si in special diureticele, mai ales cele ce actioneaza pe K,
scad orice forma de dementa (20); de asemenea produsele ce actioneaza pe calea
angiotensinei au un rol protector (21).
- pastrarea activatii cognitive scade de 2x riscul de AD, astfel ca persoanele care au studii
superioare, sau care si-au dezvoltat memoria, au risc mai scazut de a dezvolta Alzheimer
(22). Astfel cititul unui ziar, jocul de sah, dame etc. sau freventarea unei biblioteci au un
efect protector; ele au efect doar daca sunt practicate de catre persoanele varstnice si
nu au rol daca au avut loc in trecut.
- exercitiul fizic pe toata durata vietii scade riscul de AD la subiectii cu risc, posibil prin
scaderea riscului de HTA si de accidente cerebrovasculare (23).
- alimentatia saraca in sare si colesterol, dar bogata in vitaminele C si E, precum si
folosirea statinelor (24) are un efect protector.

Aspecte histopatologice in boala Alzheimer
Aspectul macroscopic al creierului cu Alzheimer variaza de la cvasinormal la atrofic.
Atrofia, atunci cand este prezenta, afecteaza emisferele cerebrale intr-o maniera generalizata,
dar uneori mai accentuat la nivelul partii mediale a lobilor temporali, hipocampului si amigdalei.
Atrofia generalizata severa este mai adesea intalnita in cazurile cu debut precoce.
6

Monitorizarea pacientilor cu mutatii genetice care predispuneau la Alzheimer a permis
observatia ca atrofia debuteaza anterior aparitiei simptomelor.
Atrofia presupune ingustarea girilor, largirea sulcusurilor, dilatatia ventriculilor laterali si
a ventriculului III, dar nu si a apeductului si ventriculului IV. Atrofia cuprinde si substanta alba,
nu doar cortexul, cat si striatul. Trunchiul cerebral nu prezinta modificari semnificative.
Caracteristici microscopice:
1. Placi argirofile
2. Benzi neurofibrilare
3. Pierderi neuronale
4. Reactii gliotice
5. Neuropil threads
6. Degenerescenta granulo-vacuolara
7. Corpi Hirano
8. Angiopatie amiloida

Mecanismul patogenic al bolii Alzheimer
Introducere
Trasaturile patologice in AD sunt depozitele de amiloid extracelulare din parenchimul
cerebral si vascularizatie, combinate cu benzile sau filamentele intraneuronale de proteina tau,
dar si glioza reactiva, inflamatie, raspuns imun, neurodegenerare, deficit colinergic toate
ducand la afectare cognitiva. Pierderea sinaptica si moartea neuronala sunt asociate cu
astroglioza severa si activare microgliala, care distrug creierul in fazele finale.
Peptidele amiloid provin din multipli pasi de procesare endoproteolitica a proteinei
precursoare a amiloidului (APP), generand o varietate de produsi biochimici cu functii incomplet
sau deloc cunoscute.
Proteina tau este asociata microtubulilor fiind in mod normal implicata in diferentierea
neuronala, crestere externa si mentinerea dendritelor si axonilor, prin stabilizarea
microtubulilor ca elemente ale citoscheletului, responsabili in principal cu transportul in
neuronii post-mitotici.
APP este procesata fie pe calea alfa-secretazei, fie pe cea a beta-secretazei; aceasta din
urma este cea patologica, prin care se formeaza amiloidul-beta 1-42. Presenilinele (PS1 si PS2)
participa la complexul enzimatic beta-secretaza.
7

Tinte terapeutice in boala Alzheimer
Abordarile farmaceutice in tratamentul bolii Alzheimer (AD) pot fi grupate in cele ce
tintesc pentru tratamentul simptomatic, cele ce incearca sa modifice procesul patologic,
precum si cele ce scad riscul sau intarzie instalarea AD.
Tratamentele simptomatice s-au centrat in principal pe neurotransmitatori. Deficitele
bine cunoscute ale sistemului colinergic in AD s-au dovedit o tinta clara pentru cercetarea
farmaceutica, si a condus la dezvoltarea primelor droguri care au fost licentiate pentru
tratamentul AD. Totusi, numerosi alte sisteme de neurotransmitatori sunt afectate in AD,
inclusiv cel noradrenergic, serotoninergic, glutamatergic, dopaminergic. Aceste sisteme joaca
roluri fiziologice in functionarea cognitiva normala, astfel ca declinul cognitiv din AD se
datoreaza unor deficite multiple de neurotransmitatori.
Exista mai multe piste terapeutice investigate:
- Strategiile colinergi ce
o Precursorii acetilcolinei
o Inhibitorii de colinesteraza
o Agonistii muscarinici
o Agentii nicotinici
o Eliberatorii de acetilcolina
- Neurotrofine si acetilcolina
- Strategii neuroprotective: Terapia estrogenica substitutiva, Antiinflamatoarele,
Antioxidantii, Ginkgo biloba, Alfa-tocoferolul, Modularea celulelor gliale, Blocantele
canalelor de Ca2+
- Imunoterapia pentru AD
- Terapiile bazate pe amiloid: Blocarea generarii A, Inhibitia -secretazei, Inhibarea -
secretazei, Activarea -secretazei, Alti modulatori ai productiei de A, Accelerarea
degradarii A, Eliminarea A din creier prin vaccinare, Interferenta cu oligomerizarea A
Influenta factorilor genetici si nongenetici in terapeutica bolii Alzheimer
Poate mediul sa joace un rol in boala Alzheimer ?
Multi oameni de stiinta au presupus pentru mult timp ca genele sunt cel mai mare factor
determinant al bolii Alzheimer.
8

Un studiu a aratat ca afro-americanii din Indianapolis sunt de 2x mai predispusi sa
dezvolte boli neurologice decat africanii din orasul Ibadan din Nigeria. Rata dementei Alzheimer
printre afro-americani este de 3,24% in SUA, comparativ cu 1,4% din Nigeria.
Cele doua populatii au fost comparate pt ca sunt foarte asemanatoare genetic. Datele
din acest studiu aduc dovezi ca factorii de mediu, precum dieta ar putea juca un rol mai mare in
patogeneza Alzheimer decat s-a crezut pana acum. Nigerienii au avut frecvente mai reduse ale
HTA, colesterolemiei, obezitatii si diabetului. De asemenea au diete mai bogate in fructe,
vegetale, care contin cantitati mari de antioxidanti.
Interesant este ca prezenta apoE4 la africanii nigerieni nu s-a asociat cu un risc crescut
de a dezvolta Alzheimer, comparativ cu afro-americanii. (Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):92-9.)
Studiul gemenilor monozigoti a evidentiat ca aparitia Alzheimer in cazul lor este dictata
atat de factori genetici, cat si de mediu. Chiar daca ambii gemeni vor dezvoltat Alzheimer, ei nu
fac boala in acelasi timp. Sunt citate diferente si de 5 ani. Exista si cazuri in care un gemen a
facut boala, iar celalalt nu a prezentat niciodata semne. Gemenii monozigoti, avand gene
identice, ofera ocazia de a studia factorii de mediu implicati in aparitia Alzheimer.
Am prezentat mai multi factori de mediu suspectati a fi implicati in patogenia Alzheimer:
- Aluminiu
- zinc
- toxine alimentare
- nitrati
- micotoxicoza
- virusuri
Elemente clinice si diagnosticul bolii Alzheimer
Gradul de prezicie al diagnosticului a fost definit inca din 1984 de catre doua institutii
specializate americane in domeniul neuropsihiatriei (NINCDS-ADRDA). Astfel se poate vorbi de:
- B. Alzheimer definita doar prin biopsie cerebrala, de regula la autopsie.
- B. Alzheimer probabila termen utilizat pt pacienti cu varste intre 40 si 90 ani, cu
manifestari tipice si fara alte cauze probabile.
- B. Alzheimer posibila atunci cand ar putea fi incriminata si o alta etiologie pt dementa.
Criteriile stabilite de the National Institute for Neurological and Communicative
Disorders and Stroke (NINCDS) si Alzheimerss Disease and Related Diseases Association
(ADRDA) sunt:
(1) Dementa definita prin examinarea clinica, scala Mini Mental sau Blessed dementia scale
etc.
(2) Varsta pacientului >40 ani
9

(3) Deficiente in 2 sau mai multe arii ale cognitiei si agravarea progresiva a memoriei si a
altor functii cognitive, precum limbajul, perceptia si abilitatile motorii (praxii)
(4) Absenta alterarii constientei
(5) Excluderea altor afectiuni cerebrale
Prin utilizarea criteriilor de diagnostic se poate ajunge la o precizie de pana la 85%.
S-a observat ca nu toti pacientii cu deficit cognitiv usor evolueaza spre dementa. Practic
doar 10-15% dintre ei vor prezenta o agravare a deficitului cognitiv dupa un an. S-a incercat
atunci o subimpartire a MCI si astfel s-a definit MCI de tip amnezic, dar si din acest grup doar
70% din cei ce au progresat spre dementa au indeplinit criteriile neuropatologice de AD. Cei
30% care nu aveau AD erau suficient de multi pt a modifica negativ rezultatele studiilor clinice.
Pentru a creste specificitatea diagnosticului AD s-a creat un grup de experti care a
stabilit noi criterii clinice, neuroimagistice si moleculare bazate pe cele mai recente progrese in
domeniu.
In continuare sunt prezentate principalele elemente clinice in dementa Alzheimer,
precum si noile criterii propuse pentru diagnosticare.
Diagnosticul imagistic in dementa Alzheimer
Boala Alzheimer (AD), o afectiune neurodegenerativa, este cea mai frecventa cauza de
dementa la varstnici. Actualele metode de diagnostic recomandate folosesc evaluari clinice,
neuropsiholocie si imagistice. Rezonanta magnetica (MR) si tomografia computerizata (CT) sunt
metodele imagistice folosite de rutina pentru evaluarea AD. In ultimii ani s-a trecut de la
masuratorile liniare si de suprafata la cele volumetrice folosind imagistica CT si apoi MR.
Tomografia cu emisie de pozitroni si tomografia cu emisie unica fotonica sunt utile in
diagnosticul diferential al dementelor, dar si in calculul prognosticului. Miza actuala este in a
evidentia modificarile imagistice subtile din fazele prodromale ale AD si la cei aflati la risc
(susceptibilitate genetica).
Concluzii
Actualele recomandari imagistice pentru evaluarea initiala a pacientilor cu dementa
includ CT nativ si MRI.
In ceea ce priveste diagnosticul diferential al pacientului cu dementa in stadii medii sau
avansate, actualele criterii clinice au o sensibilitate si specificitate suficient de mari pentru a
10

diagnostica AD. Pe viitor, rolul imagisticii la pacientii aflati in aceste stadii va fi de a exclude alte
cauze de dementa.
PET are un rol adjuvant la diagnosticul clinic, in special cand este cazul de a diferentia AD
de dementa vasculara si de alte demente focale. PET are sanse sa devina o unealta utila atat la
diagnosticare cat si pentru stabilirea prognosticului, odata ce imagistica amiloidului va deveni
larg disponibila si standardizata.
Pentru pacientul cu MCI nu exista un protocol imagistic standardizat. La momentul
actual bazandu-ne pe literatura si experienta practica, cel mai puternic factor prognostic de
conversie de la MCI la AD il reprezinta scalele de severitate clinica; includerea unor date
neuroimagistice in modelul predictiv creste acuratetea prognosticului. Totusi aceste metode
sunt valabile doar la cei care au o deteriorare clinica masurabila. Ce se intampla cu cei care au o
deteriorare minora ? Studiile recente sugereaza utilizarea unor modele statistice complexe care
include multiple variabile si interactiile dintre ele; aceste modele se numesc masini cu suport
vectorial si analizeaza pana la 30 de regiuni cerebrale diferite, comparand pacientul cu un grup
de control normal sau cu alti pacienti cu AD.
Masuratorile structurale cantitative prin MRI pot fi folosite pentru a identifica un model
de atrofie regionala subiectii cu MCI, care este predictiv pentru declinul cognitiv la un an.
Tehnicile functionale RM si mai ale FDG PET ar putea fi utile pentru detectia AD prodromale.
Rolul SPECT pare a fi mai putin promitator.
Scopul principal va fi de a recunoaste aceasta boala cat mai precoce pentru a permite
initierea unei terapii adecvate care sa intarzie pierderile cognitive si functionale. Pe masura ce
terapiile antiamiloide vor fi disponibile, va exista nevoia de a monitoriza modificarile cerebrale
si eficacitatea tratamentului inca din fazele initiale ale bolii (26).
Diagnosticul genetic al bolii Alzheimer
In functie de varsta la debut exista doua forme de boala Alzheimer:
Forma cu instalare precoce <65 ani numara <5% din cazuri, fiind adesea
familiala; au fost descoperite mutatii in crz 1 (PSEN2 1q31-q42), 14 (PSEN1 14
q24.3) si 21 (APP 21q21.22), de regula cu caracter autosomal dominant.
Forma cu instalare tardiva >65 ani; dintre factorii genetici studiati o asociere mai
evidenta a fost observata cu variantele alelice pt apoliproteina E: varianta 4 se
asociaza cu risc relativ crescut, 3 confera un fenotip neutru, iar 2 cu un risc
scazut (sub medie). Testarea pt Apo- 4 este controversata intrucat ea nu este o
garantie a aparitiei bolii, iar pe de alta parte exista critici de ordin etic, care sustin
ca atata timp cat boala nu se poate preveni sau vindeca este imorala aceasta
depistare.
11

Desi mutatiile PSEN 1 si 2, respectiv APP au fost identificate doar la 2% din cazurile de
Alzheimer, pana la 25% din pacientii cu forma de instalare tardiva au avut o ruda apropiata cu
dementa, fapt ce incurajeaza cautarea de noi gene ce ar putea fi implicate in formele familiale.
Interventia apoE in metabolismul lipidelor si productia de amiloid
Profilul genetic al apolipoproteinei E a fost asociat pentru prima oara cu boala Alzheimer
la inceputul anilor 90.
Riscul de a dezvolta AD la o varsta mai precoce decat media, este corelat cu alelele
APOE purtate de un individ, iar gradul de risc este astfel: APOE4>E3>E2. Intr-un studiu recent,
varsta media la instalarea AD a fost de 68 ani la pacientii cu 2 alele E4, 75 ani, la cei cu o alela
E4, respectiv 84 ani la cei fara nicio alela E4. Importanta acestor asocieri este subliniata de
faptul ca APOE4 a fost descoperita la pana la 50% din cazurile de AD studiate [1,2].
Frecventa genotipurilor la om: E2/E2: 1-2%, E2/E3: 15%, E2/E4: 1-2%, E3/E3: 55%,
E3/E4: 25%, E4/E4: 1-2%.
APOE este importanta in degradarea intra- si extracelulara a amiloidului. Functia APOE
este modulata de incarcarea sa lipidica.
Sunt prezentate principalele functii ale APOE la nivelul metabolismului lipidic, precum si
afectiunile asociate profilului APOE4.
Date din registrul Centrului Memoriei din cadrul Spitalului de Psihiatrie
Alexandru Obregia
Au fost evaluati 848 de pacienti in perioada 1-1-2008 / 31-3-2010.
Dintre acestia, 193 s-au incadrat in criteriile diagnostice de disfunctie cognitiva usoara
(MCI) sau dementa si au fost prezenti la toate vizitele necesare intocmirii dosarului.
Au fost efectuate evaluari ale functiilor mentale folosind scale cognitive standardizate:
- ADAS-cog,
- MMSE,
- Reisberg (Global Deterioration Scale),
- testul ceasului (varianta Sunderland)
- teste vizuospatiale, geometrice etc
12

Din totalul de 848 pacienti luati in evidenta in intervalul amintit, au fost selectati
pacientii care au avut dosarul complet (examen clinic neurologic, psihiatric, testare
neuropsihologica, evaluare imagistica, eventual teste de laborator) si care au inregistrat un scor
MMSE <27: in total 193 pacienti.
Varsta medie a fost de 77 ani, varsta minima a fost de 55, iar cea maxima de 92 ani.
Ca si in literatura de specialitate, cazurile de dementa Alzheimer au avut o prevalenta
mai mare la sexul feminin (aprox. 60%). Cazurile <65 ani considerate a face parte din forma
precoce a bolii au reprezentat 4% din totalul pacientilor.
Asa cum am amintit in capitolul despre dementa Alzheimer vs. dementa vasculara,
modificarile de tip atrofic cerebrale pot coexista cu cele de tip vascular, care pot fi reprezentate
de modificari difuze, demielinizante, ale substantei albe cerebrale (leucoaraioza), leziuni
lacunare (<10mm) sau infarcte cerebrale extinse.
35 pacienti (18%) din totalul de 193 au afirmat un istoric familial de dementa, varsta
medie a acestor pacienti fiind de 75 ani (fata de 77 la intregul lot).
83 cazuri, reprezentand 43% au asociat si leziuni vasculare, care au fost clasificate
folosind scala Fazekas.
Au fost calculate prevalentele urmatorilor factori de risc: hipertensiune, fumat,
hiperlipemie, diabet zaharat. S-au comparat datele obtinute cu cele din studiul SEPHAR (2005)
desfasurat in Romania pe 2000 pacienti, care a urmarit factorii de risc cardiovasculari la nivelul
populatiei generale. Datele obtinute in studiul nostru au fost similare cu cele din acest studiu.
S-a urmarit in continuare daca factorii de risc de mai sus se asociaza cu prezenta
leziunilor vasculare pe imagistica CT/RMN; rezultatul a fost pozitiv, fiind semnificativ statistic. In
plus s-a stabilit ca prezenta diabetului zaharat se asociaza cu un scor mai sever la scalele de
evaluare.
Pacientii au fost urmariti si din punct de vedere al nivelului de scolarizare. In urma
reevaluarii clinice la 1 an s-a confirmat faptul ca cei fara studii sau doar cu scoala primara au
avut un regres mai sever (semnificativ statistic) fata de cei ce au terminat liceul sau o facultate.
Datele sunt concordante cu alte studii similare.
Pentru studiul profilului APOE au fost selectati 54, folosind urmatoarele criterii:
- Pacienti cu disfunctie cognitiva usoara.
- Excluderea unor cauze organice, sistemice ale disfunctiei mentale
13

- Excluderea leziunilor vasculare cerebrale (CT/RMN)
- Excluderea factorilor de risc cardiovasculari
- Varsta >65 ani
Pacientii selectati (54) au fost monitorizati timp de aproximativ 12 luni
Pentru comparatie a fost ales un grup de control format din 48 indivizi sanatosi, peste 65
ani.
La intrarea in studiu s-au recoltat probe de sange si a fost analizat profilul genetic al
ApoE atat la pacientii cu MCI, cat si la cei din grupul de control
Au fost calculate frecventele genotipurilor in cele doua loturi; intre lotul control si datele
preexistente din literatura nu au fost diferente semnificative statistic. In schimb au fost gasite
diferente intre lotul de pacienti cu MCI si cel de control, in sensul unei frecvente mai mari a
genotipului APOE4.
Pacientii au fost reevaluati cognitiv la un an. Din cei 54 pacienti reevaluati, 32 au avut
un scor MMSE mai mic cu cel putin 2 puncte fata de evaluarea precedenta. Restul pacientilor
(22) au avut un scor stationar sau o scadere de cel mult 1 pct
In grupul pacientilor cu regres cognitiv de peste 1pct, frecventa genotipului APOE4 a fost
de 43,75%. Frecventa genotipului non-APOE4 a fost de 56,25%. In grupul pacientilor care au
avut acelasi scor MMSE sau regresie de doar 1 pct., frecventa genotipului APOE4 a fost de
27,27%, in timp ce genotipul non-APOE4 a avut o frecventa de 72,73%.
Am gsit diferene semnificative statistic ale frecvenelor alelice n funcie de diferenele
scalei MMSE ntre diagnostic i reevaluare (p<0,05).
APOE4 poate fi considerat un marker atat pentru riscul de a dezvolta dementa
Alzheimer, cat si pentru aprecierea riscului de a evolua de la disfunctie cognitiva usoara la
dementa.
Aceste date sunt sustinute si de studii imagistice, care au evaluat atrofia cerebrala
raportata la profilul APOE si au aratat diferente semnificative statistic, in sensul ca cei ce aveau
o alela APOE4 au avut o atrofie cerebrala mai avansata.
Concluzii
Boala Alzheimer este principala form de demen la vrstnici (50% din toate formele de
demen). Prevalena ei este n continu cretere innd cont de tendina de mbtrnire a
14

populaiei (actualmente ntre 4-6% din populaia peste 60 ani), ceea ce va duce la o cretere
semnificativ a costurilor de ngrijire a pacienilor.
Diagnosticul AD se bazeaza in mod esential pe teste neuropsihologice si pe evidentierea
unei atrofii corticale care atinge initial lobul temporal medial.
Diagnosticul stabilit implic un grad de probabilitate. Diagnosticul definitiv necesit
dovada histopatologic.
Tehnicile de diagnostic moderne (markeri biochimici din LCR, cuantificarea atrofiei pe
MRI, imagistica pentru amiloid, determinri genetice) au permis creterea sensibilitii si
probabilitii diagnosticului la peste 90%.
Etiologia bolii Alzheimer implic att factori genetici, cat i de mediu, fapt dovedit de
observaiile pe gemeni monozigoi care au dezvoltat boala la intervale mari de timp.
Formele cu transmitere familial sunt responsabile de 1-2% din cazuri, restul constituind
forma sporadic.
Unii factori de risc cardiovasculari (HTA, dislipidemie, diabet zaharat, fumat, obezitate)
sunt asociai i cu un risc relativ de a dezvolta AD. Am urmarit frecvena lor in lotul studiat i am
comparat cu datele deja existente att din literatura internaional, ct i cu statisticile locale
din studiile anterioare, validnd valoarea informatiilor obtinute. S-au gsit asocieri
semnificative statistic ntre prezena hipertensiunii arteriale, a hiperlipemiei, diabetului zaharat,
respectiv a fumatului i prezena leziunilor vasculare cerebrale. De asemenea, asocierea cu
diabetul zaharat a dus la un scor MMSE mai scazut la reevaluare.
Apolipoproteina E4 are un rol important in acumularea amiloidului la nivel cerebral, n
cazurile sporadice de boal cu debut tardiv.
Am stabilit ca frecventa genotipului APOE4 este mai frecventa la lotul cu disfunctie
cognitiva usoara, cat si la lotul pacientilor care au avut un regres cognitiv mai sever.
APOE s-a dovedit un marker genetic util n evaluarea pacienilor cu disfuncie cognitiv
uoar, alturi de alte explorri neinvazive, precum tehnicile imagistice, crescnd probabilitatea
de diagnostic a bolii.
Testarea profilului APOE poate fi o alternativ la unele teste mai invazive (ex. punctia
lombar) sau mai costisitoare (ex. PET, SPECT).
Tradiional, comunitatea medical nu favorizeaz dezvluirea genotipului APOE sau a
altor markeri genetici dect dac spunndu-le pacienilor ar influena tratamentul clinic.
innd cont c sunt deja n derulare studii preclinice cu produse medicamentoase ce vizeaz
APOE (modularea receptorilor LDL cerebrali, a transportorului ABCA1 etc.), testarea profilului
APOE va putea servi la alegerea terapiei adaptate fiecarui pacient.
Nu exist vreun tratament care s previn boala Alzheimer, ns atenia se ndreapt
ctre terapiile ce vizeaz amiloidul i a doua generaie de droguri are rezultate ncurajatoare.
Pacientii cu profil APOE4 au o ameliorare a funciilor cognitive dac practic o activitate
fizic regulat. Exist studii care arat c activitatea fizic duce la ameliorarea cu pn la 50% a
performantelor cognitive att la oarecii transgenici ApoE4, ct i la om. In plus, activitatea
fizic are un rol benefic i la nivel cardiovascular, ducnd la scderea valorilor medii ale
tensiunii arteriale, glicemiei a jeun, lipidelor serice. Aceasta se adaug la msurile active,
medicamentoase ce vizeaz aceti factori de risc.
15

Diagnosticul de boal Alzheimer va rmne n continuare unul de probabilitate, dar
aceasta va crete semnificativ n viitor odat cu perfecionarea metodelor de evaluare clinic i
paraclinic.
Miza actual este depistarea n stadiile precoce, prodromale ale bolii n vederea aplicarii
terapiilor ce vizeaz amiloidul, care sunt actualmente in testare.
Diagnosticul genetic este util aadar att n diagnosticarea formelor familiale, n
evaluarea formelor rapid evolutive, ct i n gradarea riscului pacientului cu deficit cognitiv uor
de a evolua spre AD.
Descoperirea riscului de a dezvolta o boal incurabil are potenialul de a deprima
pacientul si de a-i scadea calitatea vietii. Consilierea genetic are rolul de a explica pacienilor
rolul testrii genetice beneficiile i limitrile acesteia (n cazul APOE, prezena fenotipului cu
risc nu implic obligatoriu apariia bolii). Cercetrile privind impactul dezvluirii profilului
genetic au artat c nu are efecte psihologice negative pe termen mediu i lung.
Dup cum am artat, n cazul bolii Alzheimer, prin prisma noilor tehnici de diagnostic i
tratament, perspectivele sunt ncurajatoare. Odat cu rspndirea pe scar larg a acestor
tehnologii, oamenii vor fi interesai n a identifica mai precoce riscul de boal pentru a o putea
preveni sau ameliora.
Studiul iniiat cu acest prilej poate servi la iniierea unui Registru Naional n boala
Alzheimer care s evalueze impactul acestei afeciuni, s permit diagnosticarea folosind
criteriile moderne, s faciliteze accesul la cele mai noi terapii i s monitorizeze evoluia
pacienilor.