ANTIINFLAMATOARELE

NONSTEROIDIENE (AINS)
Prof. Dr Ruxandra Ionescu

AINS
1899 folosirea aspirinei in trat. PR
1949 marcheaza denumirea clasei

sintetizata fenilbutazona

Dupa 1960 crestere impresionanta AINS

286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri

comerciale

1. folosite frecvent
30milioane consumatori zilnici

2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS

MECANISMUL ACTIUNE AINS

J. R. Vane -1971
FOSFOLIPIDE
MEMBRANARE

CICLOOXIGENAZA (COX)

Fosfolipaza A2

AINS
ACID
ARAHIDONIC
LOX

COX
Ac.arahidonic

Leucotriene

Prostaglandine

Sinteza prostaglandinelor

Evolutia
conceptului
COX
COX

1971

1992
COX-2
COX-1

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
(COX1, COX2)

Sunt produse de gene diferite

Au structuri asemanatoare dar neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE

AINS

COX-2

COX-1

AINS

Acid
Arachidoni
c

Arg 120

AINS

Acid
Arachidon
ic

Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg

buzunar
lateral

Arg 120

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE

Nivelul prostaglandine

(model experimental)

Durere si
inflamatie
COX-2

COX-1

COX-1

Normal

Inflamat

Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.

IL-1, TNF-, LPS,

oncogene

COX-1

Rolul PG via COX2

INFLAMATIE

Vasodilatatie
Cresc permeabilitatea vasculara

Rolul PG produse via COX2

Durere
sensibilizarea perifericasensibilizeaza
nociceptorii
sensibilizarea centrala selectarea de noi
fibre nociceptive
Febra

Rolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc :
angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea
tumorii
Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul
colonic, gastric, san, plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea

adeziunii la matrice

Rolul COX2 in procese patologice

cerebrale

COX2 - constitutiva la nivel cerebral

- rol in raspunsul la stress

- rol in procese inflamatoare cerebrale
Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
CONDITII
FIZIOLOGICE

COX

COX-1

COX-2

constitutiva

inductibila
LEUCOCITE

TROMBOCIT

MUCOASA
GASTRICA

RINICHI

Vasoconstr.
Agregare
plachetara

PGI2, PGE2
Vasodilatatie
Efect
citoprotector

SINOVIOCITE

CELULE
ENDOTELIALE

PGI2, PGE2

ENDOTELIU

TxA2

STIMULI
INFLAMATORI

PGI2, PGE2
Mentin perfuzia
renala
eliminarea de
Na si K

INFLAMATIE
NEOPLAZII
ALZHEIMER

COX 2 constitutiva
(concentratii mici)

creier, rinichi,

BLOCAREA COX

COX-1
EFECTE ADVERSE
AINS
digestive
renale

COX-2
EFECTE
antiinflamatoare
antialgice
antipiretice
antineoplazice
incetineste progresia
bolii Alzheimer

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE

AINS

COX-2

COX-1

AINS

Acid
Arachidon
ic

Arg 120

AINS

Acid
Arachidon
ic

Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg

buzunar
lateral

Arg 120

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2

COX-1

COX-2

CELECOXI
B
Acid
Arachidonic

N
N

Arg 120
N N

CELECOXIB

Acid
Arachidon
ic

Arg 120buzunar
lateral

Clasificarea AINS
Acizi carboxilici
Derivati de ac. salicilic

Acid acetil salicilic, Diflunisal,

Benorilat

Derivati de ac. acetic

Diclofenac, Indometacin,
Sulindac,Tolmetin,Etodolac

Derivati de ac. propionic

Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen

Derivati de ac. fenamic

Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,

Acizi enolici
Derivati de pirazolon
Oxicami

Fenilbutazona, Oxifenbutazona
Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Non acide

Nabumetona
Nimesulid

COXIBI

Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE

CAPACITATEA INHIBARE COX

COX1
COX
COX 2
COX2

specifici : Aspirina 80mg

nespecifici: AINS clasice
selective : Meloxicam, Nimesulide
specifice : Celecoxib, Rofecoxib

Grupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINS

Absorbtia
Transport
Distributia
Metabolizare
Eliminare
T1/2 < 6 h
> 6h

95% legate proteine plasmatice

tropism zonele lezate
hepatica, ciclul enterohepatic
hepatica, renala
aspirina, diclofenac
fenilbutazona, meloxicam, piroxicam

EFECTE ADVERSE

Gastrotoxicitatea () reprezint 50-60% din

toxicitatea total ()
toxicitatea renala, hepatica, hematologica

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
l.

aspirin
salsalat
naproxen
sulindac
piroxicam
tolmetin
fenoprofen
diclofenac
ketoprofen
ibuprofen
indometacina
meclofenamat

4
3
2
1
0
a

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

TOXICITATE GASTROINTESTINALA
EFECTE
PROSTAGLANDINE
1. Cresterea barierei
mucus
2. Cresterea secretiei
bicarbonat
3. Scaderea secretiei
acide

EFECTE AINS

Scad secretia mucus

2. Scad secretia
bicarbonat
3. Cresc secretia acida
1.

SPECTRUL LEZIUNILOR
GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS

EROZIUNI
ULCER GASTRIC
HEMORAGII
PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICE

Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS

Determina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA
COMPLICATIILOR GI AINS
Leucemie
Toxicitate
SIDA AINS

Mielom multiplu

Astm Neoplasm cervica

B. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse digestive

varsta >60ani
antecedente ulcer
Contracarare efecte adverse
doze mari AINS
MISOPROSTOL
asocieri AINS
IPP
-alte AINS
COXIBI
-cortizonice
AINS SELECTIVE
-anticoagulante
infectie Helicobacter pylori
fumatul, consumul alcool, cafea
adm inhibitori receptori H2

Stratificarea riscului GI al AINS

Pacienii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS
Risc crescut
1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dac este recent
2. Factori de risc multipli (>2)
Risc moderat (1-2 factori de risc)
1. Vrsta >65 ani
2. Doz crescut de AINS
3. Antecedente de ulcer necomplicat
4. Administrare concomitent de acid acetilsalicilic (inclusiv n doz mic), corticosteroizi sau
anticoagulante
Risc sczut
1. Fr factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent i aditiv i trebuie s fie abordat separat (a se vedea textul i
recomandrile).
Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer
Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE

AINS vs COXIBI
Acid arahidonic

AINS

COX-1
constitutiva

COX-2
inductibila

COXIBII

PG rol in :

PG fiziologice

Efect citoprotector
Mentin perfuzia renala
Transportul ionic
Agregare plachetara

Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303

and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215

inflamaie
durere
febr
neoplazii
Alzheimer

constitutiva

RINICHI
creier
rinichi

PG fiziologice

Mentinerea
perfuziei renale
Homeostazia
hidro electrolitica

ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE

Sistemul
Renina-angiotensina
PG E2 , PG I2

aldosteron
Vasoconstrictie
renala

HIPOVOLEMIE

Vasodilatatie
renala

PG

PG E2, PG I2
CATECOLAMINE

S.N.
adrenergic

MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibi

Rolul PG renale

VASODILATATIE
Mentin FPR, FG

NATRIURETIC
KALIURETIC

EFECTE AINS/COXIBI

VASOCONSTRICTIE
Scade perfuzia renala, scade FG

RETENTIE Na/apa
HIPERKALIEMIE
CONSECINTE:
EDEME, HTA, K
INSUFICIENTA CARDIACA
IRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea

homeostaziei cardiovasculare

COX 1
(plachete)

COX 2
(endoteliu)

TxA2

PGI2
prostaciclina

agregare plachetar,
vasoconstricie,
proliferare celule musc.netede

inhib agregarea plachetar

inhiba adeziunea leucocitara
vasodilatatie

Inhibita selectiva COX2 vs nonselectiva

Studii modele experimentale:
-deficienta

receptori PGI2creste risc trombotic

-deficienta

r. PGI2,TXA2

scade riscul trombotic

AINS

COXIBII

CLASICE

COX-1

COX-2

constitutiva

inductibila

TROMBOCIT

CELULE
ENDOTELIALE

Teoretic
AINS clasice scad risc trombotic PGI2
Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !

TxA2

ROFECOXIB - APPROVE
EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE

Rofecoxib

25

Placebo

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

riscului
GHIDStratificarea
DE PRACTIC ACG

GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES

Rezumatul recomandrilor pentru prevenia complicaiilor ulcerului indus de AINS

Riscul gastrointestinala
Sczut

Risc CV sczut

Risc CV crescutb (doz

mic de acid
acetilsalicilic necesar)

Doar AINS (AINS cel

mai puin ulcerogen n
cea mai mic doz
eficient)

Naproxen +
IPP/misoprostol

Moderat

Crescut

NSAID+IPP/miso
prostol

Terapie alternativ dac

este posibil sau inhibitor
COX-2
inhibitor+IPP/misoprostol

Naproxen +
IPP/misoprostol

De evitat AINS sau

inhibitori COX-2. De
administrat terapie
alternativ

gastrointestinal este stratificat n sczut (fr factori de risc), moderat (prezena a unul sau doi factori de risc) i crescut
(factori de risc multipli sau complicaii ale unui ulcer n antecedente sau administrarea concomitent de corticosteroizi sau
anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenia evenimentelor CV
severe. Toi pacienii cu antecedente de ulcer care necesit AINS trebuie testai pentru prezena H. pylori, iar dac este
prezent infecia, trebuie administrat terapia de eradicare.
aRiscul

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L.

Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

Efecte adverse

HEPATICE
Crestere enzime serice
(TGP/TGO)
Colestaza
Sindrom hepatorenal
(ciroza hepatica)

ALERGICE
Respiratorii
rinita
polipoza
astm bronsic
Cutanate
eritem multiform
urticarie
dermatite exfoliative

Alte efecte adverse

Neurologice
cefalee,
ameteli
meningita aseptica

Infectioase mascheaza boli infectioase!

Administrare AINS conditionata de

Interactiuni medicamentoase
Potenteaza: antidiabetice orale

anticoagulante
digoxin, litiu
metotrexat

Scade efectul:

diuretice, betablocante, inhibitori

enzima conversie

Efecte adverse
Patologia conexa bolnav

ASPIRINA
MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX
FARMACOCINETICA
Absorbtie rapida
T1/2 dependent doza
Doza mici 2-4h
Doze mari >15h
Eliminare renala
INDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg
antiinflamator 3-8g/zi
antialgic, antipiretic 2-3g/zi
uricozuric 4g/zi
EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
alcalinele scad conc serica aspirina,
vit C
creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETIC

INDOMETACIN
Foarte bun AI
T1/2 variabil
Indicatii :SS,PR, guta,
Doze 75-150mg/zi
Efecte adverse
specifice: cefalee,
ameteli, stari confuzionale
SULINDAC: Nu are
efecte adverse renale

DICLOFENAC
Reduce producerea
leucotriene
T1/2 scurt
Doze 100-150mg/zi
Efecte adverse-toxicitate
hepatica
Atentie!
- determinare periodica
TGP,TGO

Derivatii acid propionic

Ibuprofenul
F.Bun analgezic
T1/2 scurt
Doze:

600-1200mg/zi efect analgezic

>1200mg/zi efect AI
Efecte adverse nervoase
meningita aseptica limfocitara

Naproxen
F.bun antiinflamator
T1/2 >12 h
Doza 1g/zi
Ketoprofen
F bun analgezic
T1/2 scurt
Doza 300mg/zi atac
150mg/zi intretinere

Derivatii enolici

Fenilbutazona
Cel mai bun AI
Cel mai toxic
T1/2 > 60h
Efecte adverse:

Piroxicam
T1/2 50h
Doza 20-40mg/zi
Efect maxim 7 zile

Retentie hidrosalina
Agranulocitoza
Anemie aplastica
Dermatite exfoliative
Hepatite granulomatoase

Meloxicam
T1/2 lung
Doza 15mg/zi
Toleranta dig. buna

Derivati neacizi
Nimesulide
T1/2 - 5h
Doza 200mg/zi

Celecoxib
Specific COX2
Toleranta dig buna

Doza 200- 400mg/zi

Contraindicat la pacientii cu AVC,
BCI, factori risc aterotrombotic

Etoricoxib (Arcoxia)

60,90,120mg
indicatii artroza, PR, SA, atac
acut guta

Concluzii AINS
Utile in tratamentul simptomatic al
inflamatiei si durerii
Raspuns bun 7-10 zile
Nu se recomanda combinatii AINS
AINS specifice COX2 toleranta dig buna
Coxibii contraindicati la pacientii cu factori
risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC