Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
R3 Boala Crohn Posibilităţi Terapeutice
R3 Boala Crohn Posibilităţi Terapeutice
REFERAT
Conductor de doctorat:
Prof. Univ. Dr. Nicolae ANGELESCU
Doctorand:
Prep. Univ. Felicia BURUIAN
- 2006 -
CUPRINS
I.
II.
6
6
12
18
22
23
23
24
24
39
42
42
44
V.
CROHN
51
POSTOPERATORII ...............................................................................
VI. BIBLIOGRAFIA .....................................................................................
57
PROFILAXIA
I.
MEDICAMENTOAS
BOLII
Au fost propuse urmtoarele definiii pentru evaluarea severitii Bolii Crohn (BC)
[62]:
Remisie pacieni care sunt asimptomatici, fie spontan, fie dup tratamentul
medical sau chirurgical. Pacienii care necesit steroizi pentru a rmnea
asimptomatici nu sunt considerai a fi n stadiul de remisie.
Cascada mecanismelor
etiopatogenice
Msuri
terapeutice
FACTORI INIIATORI
Infecii, toxine
Profilaxie?!
AINS
FACTORI DE PERPETUARE
Bacterii din lumen
Superantigeni
- Spltura intestinal
Antigeni alimentari
ANOMALII DE IMUNOREGLARE
Susceptibilitate genetic
Creterea IL-1
Th1 vs Th2; HLA-DR
Prezentarea Ag
INFLAMAIE
Polimorfonucleare
Macrofage, Tx, LT
PAF, O2, NO
- Imunosupresie
IFN-, THF-
SIMPTOMATOLOGIE
Diaree, sngerare, durere
- Terapie nutritional
Scdere ponderal
- Antidiareice
mesalazina, s-au descoperit numeroi derivai salicilici noi, grupai n trei categorii: derivai
salicilai cu legtura diazo, n care 5-AS este legat prin acest tip de legatur cu o molecul
transportor, preparate de mesalamin cu eliberare ntrziat, i preparate de mesalamina cu
eliberare continu (Fig. 2.).
Efectul
- Scderea prostaglandinelor
- Creterea prostaglandinelor
- Scderea LT B4
- Scderea tromboxanului A2
- Scderea FAP
Citokine
Scade:
Eliberarea IL-1
Legarea TNF-
Legarea IFN
Imunoglobuline
Scade:
Sinteza de IgG, IgA, IgM
Radicali liberi
Scade producerea radicalilor liberi de O2
Mtura radicalii liberi
- Reducerea inflamaiei
10
Chimie
Forma
Locul
Mecanismul
farmaceutic eliberrii eliberrii
Doza
5-AS =
sulfapiridina
Tablete
Ileoncolon
Diazo-reductaza
5-AS =
4 aminobenzil-alanina
5-AS = 5 AS
Capsule
Colon
Diazo-reductaza
Capsule
Colon
1,5 g = 3 g
Diazo-reductaza Salazopirina
5-AS = 4Capsule
amino-benzoilglicina
5-AS =
Capsule
sulfonilamido-etilpolimer
Colon
Diazo-reductaza
Colon
Diazo-reductaza
5-AS
2. Claversal
(Salofalk,
Mesalal)
3. Rowasa
5-AS
5-AS
Cps invelis
Eudragit S*
Eudragit L*
Eudragit L
100*
Ileon
distal
Ileoncolon
Ileoncolon
pH >7
1,5-3g/24ore
pH >7
1,5-2g/24ore
pH > 6
5-AS
Microganule
etilceluloz
Duoden,
jejun, ileon,
colon
* se gsesc i sub form de supozitoare i soluie pentru clism
Acidul 4-aminosalicilic se deosebete din punct de vedere al mecanismului de aciune,
deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit n
tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt fcute cu nveliuri
enterosolubile la fel ca la 5-AS i se dizolv la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub
11
Pacienii cu ileit Crohn, care nu au i implicare colonic, trebuie tratai cu compui 5ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puin eficace pentru boala ileal. Sunt preferai
Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienii care nu tolereaz
sulfasalazina.
12
2. CORTICOSTEROIZII (CS)
Folosirea corticosteroizilor n tratamentul BC are la baz aciunile imunosupresive i
antiinflamatorii multiple precum i promovarea absorbiei apei i sodiului (Tabel 3.). Efectele
adverse ale corticosteroizilor sunt acceptabile ntruct rezultatele obinute sunt de regul bune i
foarte bune [50]. Se folosesc corticosteroizi cu aciune sistemic i corticosteroizi cu aciune
nonsistemic, local (Fig. 3.).
Tabelul 3. Aciunea antiinflamatorie a corticosteroizilor
Macrofage-Monocite
13
14
ntr-un studiu, 176 pacieni cu BC activ ileal sau ileocecal au fost randomizai
pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 sptmni i 6 mg/zi timp de 2 sptmni)
sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 sptmni dup care a fost redus la 5 mg/zi)
[115]. Dup 10 sptmni rata remisiilor clinice a fost similar n cele dou
grupuri (53 i 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult
dect budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reacii adverse.
Un alt raport a cuprins 258 pacieni cu BC activ la nivelul ileonului sau colonului
proximal, care au fost randomizai pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau
placebo [54]. Dup 8 sptmni de tratament, remisia a aprut la 33, 51 i 43% n
grupurile anterior amintite, n comparaie cu 20% la pacienii cu placebo [54].
17
18
3. ANTIBIOTICELE
Antibioticele au un rol bine stabilit n tratamentul complicaiilor septice ale bolilor
inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele i infeciile plgilor. Spre deosebire de aceasta,
beneficiul lor n ceea ce privete tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost
dovedit nc n trialurile clinice, dei sunt folosite n mod curent [124]. Raionamentul se bazeaz
pe o larg eviden ce demonstreaz faptul c bacteriile luminale au un rol important n patogenia
IBD.
Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influena evoluia IBD prin diferite
mecanisme:
descreterea concentraiei bacteriene n lumenul intestinal;
alterarea compoziiei microflorei intestinale n favoarea bacteriilor benefice;
diminuarea invaziei bacteriene tisulare i tratarea microabceselor;
diminuarea translocrii bacteriene n dezvoltarea BC.
Unele dintre antibioticele care au fost utilizate n tratamentul IBD pot, de asemenea,
aciona ca i imunomodulatori, din care cauz i exercit beneficiul prin mecanisme altele dect
afectele antimicrobiene. n plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata
infecia micobacterian, care s-a presuspus a avea un rol n dezvoltarea BC.
Manipularea florei intestinale cu intenii terapeutice poate fi ndeplinit cu alte strategii,
incluznd utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promoveaz creterea
bacteriilor benefice) i probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite
aceste strategii n tratamentul IBD rmne o problem nc de investigat.
Antibioticele n BC activ. Au fost publicate diferite trialuri controlate i studii
observaionale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subieci), pe termen
scurt (4-24 sptmni) i au avut importante limitri metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile
au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente,
focalizndu-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparaiile ntre ele sunt limitate.
In ceea ce privete tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu
modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al
BC colonice, dar nu i pentru boala intestinal izolat. Alte regimuri antibiotice singulare sau
19
ntreruperea tratamentului datorit reaciilor adverse a avut loc mai frecvent n grupul cu
antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat c adugarea antibioticelor la budesonide a
fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar c tratamentul poate fi benefic atunci cnd este
afectat colonul.
Aceste constatri nu indic neaprat, c cele dou medicamente sunt echivalente, din
moment ce studiul nu a fost conceput n acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte
placebo, este dificil de tiut dac mbuntirea ntr-unul dintre brae s-a datorat sau nu
istoricului propriu-zis al bolii.
Boala fistulizant. Au fost publicate cteva studii care s-au focalizat n mod primordial
asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacieni cu boal perineal. n ciuda
evidenelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor n
tratamentul unor astfel de pacieni. Ratele de responsivitate care au depit 50% au fost descrise
la doze nalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi n doze divizate). Aproximativ o jumtate dintre
pacieni au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau
ntreruperea tratamentului. Dozele mai sczute au fost eficace i au redus riscul reaciilor adverse.
Au fost folosite, n general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacin (500
mg x 2/zi), o combinaie a acestor ageni sau tetraciclin (500 mg x 2/zi] ca i prim linie de
tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele
au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni n majoritatea cazurilor. Se utilizeaz
antibiotice n combinaie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) n cazurile mai complexe
sau refractare.
Recurenele
postoperatorii.
Strategiile
optime
pentru
prevenirea
recurentelor
postoperatorii ale BC sunt n continu dezvoltare. Un potenial rol al antibioticelor este susinut
de ctre observarea faptului c boala recurent apare numai atunci cnd mucoasa este reexpus la
coninutul luminal, sugernd c bacteriile dein un anumit rol n declansarea recurenelor bolii
[39, 108].
Au fost cel puin dou trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurenelor
postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacieni supui rezeciei ileale curative i anastomozei
primare, introdui randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo
[114], ncepnd de la o sptmn dup rezecia chirurgical. Au fost observate urmtoarele
beneficii ale tratamentului cu metronidazol:
la trei luni, o rat mai sczut a recurenei endoscopice totale (52 versus 75%) i
severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;
22
rat mai sczut a recurenei clinice la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30
versus 50%). Numai o diferen de 3 ani a fost semnificativ din punct de vedere
statistic.
Un al doilea studiu a inclus un numr de 80 de pacieni care au fost supui rezeciei ileale
sau ileocolonice, inclui ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioad de un an [116].
Rata de recuren clinic a fost semnificativ mai sczut la grupul cu ornidazol la 12 luni (8
versus 38%).
Aceste date sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor n prevenirea recurenelor
postoperatorii la pacienii cu boala ileal sau ileocolonic. n orice caz, rolul este incert
considernd necesitatea lor pe termen lung i potenialul reaciilor adverse. Mai mult, strategiile
alternative pentru prevenirea recurenei postoperatorii pot fi considerate i n cazul introducerii
agenilor de tip 5-ASA i 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordri un este eficace n
mod universal, iar eficacitatea lor relativ un a fost stabilit n mod clar. Combinarea acestor
metode cu un potenial benefic la anumite subgrupuri de pacieni, este, iari, incert.
4. IMUNOSUPRESIVELE
Raiunea tratamentului cu imunosupresive n afeciunile inflamatorii intestinale
nespecifice const n blocarea proliferrii limfocitelor i a activrii lor [50].
Azatioprina este un prototip care elibereaz 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele
medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmrindu-se efectele nedorite.
Ciclosporina se folosete n doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar n cateva zile,
spre deosebire de azatioprin sau 6-MP, la care efectele benefice apar dup administrarea de
lung durat. Se administreaz oral, parenteral sau n clisme.
FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o aciune imunosupresiv potent i mai
specific pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiaz eficiena ei n afeciunile inflamatorii
cronice nespecifice.
Indicaiile tratamentului cu imunosupresive cuprind dou grupe de pacieni:
23
5.
INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR
24
7. MEDICAIA ANTIMICOBACTERIAN
Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis n BC s-au fcut unele ncercri de
tratare a BC cu medicamente antituberculoase.
Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp) si rifabutin
(5 mg/kg corp) pe perioade ntre 6 i 12 luni. Rezultatele au fost neconcludente [50].
Anticorpi anti-CD4
Anticorpi anti-receptori ai limfocitelor T (TCR)
Anticorpi anti-complex major de histocompatibilitate clasa a II-a (anti MHC clasa a II-a)
25
*Dup Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results. In Rachmielowitz D:
Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.
Antagoniii receptorilor IL-1 sunt nc puin utilizai, la fel cum sunt receptorii IL-1
solubili.
Anticorpii antifactorul de necroza tumorala- au fost folosii n BC rezistent la
tratamentul cu CS, cu rezultate bune.
Interferon- a fost ncercat tot n BC, obinndu-se remisiunile la 49% dintre pacieni,
dup o administrare de 3 luni (cte 3 megauniti de 3 ori pe sptmn).
Anticorpii anti-CD 4 n doze de 10, 30 i 100 mg la pacieni cu BC netratabil au dus la
ameliorarea indexului de activitate i aspectului endoscopic la 75% dintre bolnavi. Scderea
numeric a CD4 a creat, ns, o situaie asemntoare cu ADS, ceea ce a sczut entuziasmul
iniial.
Aferaza celulelor T const n reducerea global a limfocitelor T circulante. A dat rezultate
bune la 88% dintre pacienii cu BC refractar.
Infliximab (Remicade) este un anticorp monoclonal IgG2, ce conine 75% secvene
umane si 25% secvene murinice, cu nalt specificitate i afinitate pentru TNF-. Infliximab este
disponobil pentru tratamentul pacienilor cu BC activ, n forma moderat spre sever, i pentru
pacienii cu BC fistulizant, care au un rspuns inadecvat la tratamentul convenional.
TNF- are diferite activiti biologice, care pot fi direct relaionate cu patogenia IBD.
Evidena n cretere indic un rol central al TNF- n BC [104]. Nivelurile TNF- sunt crescute
n scaunele pacienilor cu BC [19]. Infliximab neutralizeaz activitatea biologic a TNF- prin
inhibarea legrii de receptori, dar mecanismul de aciune al infliximab implic, cel mai probabil,
distrugerea celulelor efectoare activate prin apoptoz sau mecanismele mediate de complement
[125]. Tratamentul pacienilor cu infliximab scade n mod marcat activitatea BC observat
endoscopic i histologic [144, 97]. Cnd este administrat sub form i. v. de 5 mg/kg corp, timpul
de njumtire este de 10 zile. Infliximab nu se acumuleaz atunci cnd este administrat n 3
doze la interval de zero, dou i opt sptmni, sau n doze repetate la intervale de opt sptmni.
26
27
28
29
La pacienii, care iniial au avut remisie clinic, meninerea remisiei a aprut la numai
14% dintre pacienii din grupul cu doz unic, n comparaie cu 28% dintre cei meninui
cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni i 38% dintre cei cu infliximab 10
mg/kg corp la fiecare 8 sptmni [59].
Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de meninere cu 10 mg/kg corp
din sptmna a 10-a pn n a 54-a, n timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai
nalte ntre sptmnile 10-30 n grupurile de meninere programat.
Anticorpii mpotriva infliximab s-au dezvoltat ntr-o proporie mai sczut la pacienii din
grupul de meninere programat (9 i 10 versus 28% cu 5 i 10 mg/ kg corp, versus
grupurile cu doza unic).
Pacienii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puine spitalizri
determinate de BC (23 versus 38%) i intervenii chirurgicale (3 versus 7).
steroidian a fost mai semnificativ la cele dou grupuri cu meninerea programat (28 i 32 fa
de 9% la grupurile cu 5 i 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unic). De o importan aparte
este faptul c mai muli pacieni dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt
corticosteroizii i au fost, de asemenea, n remisie clinic cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus
10,7% pentru 5 mg/kg corp i 10 mg/kg corp versus placebo).
Calitatea vieii. Pacienii inclui n grupurile de meninere programat au avut o
mbuntire semnificativ a calitii vieii, dup cum a fost msurat cu ajutorul unei metode
30
Numai o minoritate dintre pacienii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat
studiul dup cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fr trecerea n alt grup, n timp
ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia
programat cu 5 mg/kg corp s nu fie altceva dect o strategie episodic.
Pacienii cu BC fistulizant. Dup cum se observ mai sus, ACCENT I a exclus pacienii
cu boala fistulizant. Astfel de pacieni au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II,
care a inclus 306 aduli cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel
puin trei luni [122]. Medicaia anterioar a inclus azatioprin sau 6-MP la 92 i 96% dintre
pacieni, sugernd faptul c acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele i
conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I.
31
Timpul de pierdere a rspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienii inclui n
tratamentul de meninere cu infliximab (mai mult de 40 de sptmni fa de 14
sptmni);
Printre 41 pacieni, care au rspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (i, de aceea,
au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre acetia (61%) au restabilit
rspunsul. n mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5
mg/kg corp, au rspuns la 10 mg/kg corp;
Efecte adverse au aprut la 92% dintre pacienii din grupul de meninere placebo i 89%
dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, aprute n cadrul
grupului de meninere cu infliximab, au fost reacii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor
antinucleari i dezvoltarea anticorpilor
raportate dou decese n timpul urmririi pe durat lung. n plus, au fost dou cazuri de
32
33
34
Frecvena
cu
care
aceasta are loc este neclar, din moment ce acest studiu nu a fost controlat i retrospectiv. Un
studiu preliminar, care a evaluat pacienii din ACCENT I, a demonstrat c indivizii, care au
primit infliximab n mod repetat, comparai cu cei care au primit doz unic, au avut o scdere
statistic semnificativ a ratei formrii stricturilor simptomatice, cnd au fost evaluai la 54
sptmni [133].
Datorit faptului c riscul dezvoltrii obstruciei nu poate fi prezis cu anticipaie, pacienii
cu stricturi semnificative ar trebui informai asupra posibilitii unei obstrucii complete n urma
tratamentului [81, 141]. n plus, ei trebuie vzui de ctre un chirurg nainte ca infuzia de
infliximab s fie administrat, astfel nct s se discute posibilitatea unei intervenii chirurgicale,
i s se planifice intervenia n cazul apariiei obstruciei.
Experiena pediatric. Experiena utilizrii infliximab la copii este n continu cretere.
Datele iniiale sugereaz un beneficiu similar celui observat la aduli [75, 35].
Sarcina. Infliximab nu este recomandat la femeile nsrcinate datorit datelor
insuficiente. La ora actual preparatul este catalogat ca i clas B n ceea ce privete medicaia n
sarcin. Un raport a identificat 131 de sarcini n care femeile au fost n mod direct expuse la
infliximab pentru tratamentul BC sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate
pentru 96 dintre aceste paciente. Rata naterilor vii, a pierderilor de sarcin i avorturilor
medicale au fost similare au cele ale populaiei generale de femei nsrcinate (din SUA) cu BC,
care nu au primit infliximab. n ciuda acestor observaii ncurajatoare, vor fi necesare date
adiionale pentru evaluarea mai exact a riscului terapiei cu infliximab nainte de concepie i n
timpul sarcinii.
35
Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacieni care au primit n medie trei infuzii i au
fost urmrii pe o perioad de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reacii adverse
ca fiind datorate infliximab-ului. Reaciile infuziei acute au aprut la 19 pacieni (3,8%),
n timp ce boala serum-like atribuit preparatului a aprut la 14 pacieni (2,8%). Trei
dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nou
afeciune demielinizant. 48 pacieni au avut evenimente infecioase, dintre care 41 au
fost atribuite infliximab-ului. 20 pacieni au prezentat o infecie sever (dou cazuri cu
sepsis fatal, opt cu pneumonie, dou cazuri fatale, ase infecii virale, dou abcese
abdominale, unul cu celulit la nivelul braului, altul cu histoplasmoz). Un numr de
nou pacieni a prezentat afeciune malign, trei dintre care au fost relaionai, posibil, cu
infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienii
tratai) au fost relaionate cu infliximab.
Reaciile la infuzie. Au fost descrise reacii n urma infuziei acute de infliximab [29, 58].
Acestea se caracterizeaz prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune,
urticarie, febr i/sau frisoane. Medicaiile pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate
acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina i corticosteorizii trebuie s fie
disponibile pentru uzul imediat.
36
infuzia trebuie administrat la rata recomandat (mai mult de dou ore) i, dac este
necesar, ncetinit ulterior;
37
39
9. TRATAMENTUL MEDICAL
AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE
Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC.
Uoar
Frecvena
scaunelor
Sngerare
Febr
Puls
Hemoglobina
VSH
Radiografie
abdominal
Medie
Sever (toxic)
< 4 zile
> 6/zi
> 1 g/zi
+/Normal
Normal
Normal
< 30 mm/h
++
> 37,5o C
>90/min
<75%
>30 mm/h
Continuu
>37,5oC
>90/min
Necesit transfuzie
> 30 mm/h
Semne clinice
Moliciune abdominal
Forme moderate
Corticosteroizi
parenteral
Prednisolon
oral
Remisiune
Nutriie
parenteral
6 luni
Prednisolon
10 mg/zi
+ cs parenteral
Profilaxia
recidivei
5-AS
ntreruperea
medicaiei
-------------
Recidiv
Prednisolon oral
+
Azatioprine
Reacii adverse
Recdere
dup
ntrerupere
Chirurgie
41
Tratament continuu
Prednisolon+Azatioprin
Asimptomatic
42
43
44
45
Traiecte
fistuloase
Abces perianal
Stricturile intestinale pot fi ndeprtate prin rezecie; rezecia intestinului subire sincron
la pacieni cu stricturi multiple este comun [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot
reprezenta alternative potrivite pentru pacienii selectai.
Stricturoplastia poate ndeprta simptomele i este deseori realizat mpreun cu rezecia
sincron a intestinului subire [131, 139] (Fig. 6.). Poate fi, de asemenea, realizat fr excizia
intestinului [77, 78]. Stricturoplastia implic crearea inciziei longitudinale prin aria ngustat, n
timpul nchiderii transversale, ceea ce lrgete intestinul. Stricturoplastia se potrivete n mod
particular pacienilor care prezint arii scurte, localizate, de stenoze cronice, i care prezint un
risc crescut de sindrom de intestin scurt, n urma rezeciei intestinale anterioare [152]. Nu trebuie
realizat intervenia n timpul inflamaiei acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care
apar secvenial de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice side-to-side
sau alte tipuri neconvenionale, sunt sigure i eficace.
Stricturoplastia a fost asociat cu rezultate excelente, ce includ ndeprtarea obstruciei,
capacitatea de a renuna la steroizi, ameliorarea simptomelor [152, 40, 140]. Riscul fistulei sau
formarea stricturii recurente sunt diminuate i comparabile cu rezecia. Nu se cunoate nc dac
prezervarea intestinului afectat crete riscul malignitii. Urmtoarele observaii (ale diferitelor
46
Strictur
Ileon
destins
Ileocecectomie
anterioar
Segment de rect
obstrucionat
Stenting-ul. A fost descris amplasarea unui stent metalic expansiv n cadrul stricturilor,
dar experiena este limitat, iar sigurana acestei metode este incert [89].
48
Colectomie
Ileum conectat
cu rectul
Rect pstrat
Colon
nlturat
Anastomoz
ileorectal
Proctocolectomie
Colon i rect
nlturate
Ileostomie
Brooke
Sac de ileostom
49
50
Indicaii elective
Boala Crohn
60% dintre pacieni n 10 ani de la diagnostic
Ameliorarea simptomelor
Tratamentul complicaiilor
Intervenii conservatoare n ideea recidivelor i
rezeciilor adiionale
Rezecii segmentare
Tratamentul specific al complicaiilor (abcese, fistule)
Ocluzie intestinal
Complicaii septice (abcese, fistule)
Megacolon toxic
Perforaia
Hemoragia digestiv sever
Forme nonresponsive (eecul terapiei medicale)
Corticodependena
Manifestri extraintestinale (uveite, artrite, pioderma)
51
52
53
analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implic pacieni cu BC activ i fix a
inclus 48 pacieni asimptomatici, care au fost introdui randomizat la sulfalazin,
prednison, azatioprin sau placebo i au fost urmrii postperator [134]. Nici un preparat
medicamentos nu a fost superior placebo n prevenirea reacurenei clinice la un an.
modest n prevenirea recderii. Dei exist incertitudini cu privire la eficacitatea ei, mesalazina
este, n general, sigur i bine tolerat, de aceea, reprezint o opiune rezonabil cel puin la
civa pacieni.
Urmtoarele ilustreaz constatrile a dou studii mari:
Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacieni care au fost randomizat tratai cu Pentasa (4
g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai eficace dect placebo n
prevenirea recderii clinice dup 18 luni (rate cumulative de recderi de 25 versus 31%).
O reducere semnificativ a ratei de recuren a fost observat numai la un subgrup de
pacieni cu boal intestinal izolat.
54
Un studiu anterior a evaluat recurena clinic la 163 pacieni care au fost randomizat
tratai cu mesalasin (3 g/zi) sau placebo [90]. Dei trialul a favorizat mesalazina (rata de
risc de 0,628 n grupul tratat), beneficiul se poate datora, n parte, excluderii pacienilor cu
rezecii nonanastomotice [1]. Alte studii, ns, au gsit efectul terapeutic cel mai bun, n
boala colonic izolat [90].
Corticosteroizii. Nici un steroid convenional, nici budesonide, nu a artat vreun beneficiu
la trei luni, o rat mai joas a recurenelor endoscopice totale (52 versus 75%) i severe
(13 versus 43%) n ileonul neoterminal.
rat de recuren clinic mai sczut la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30 versus
50%). Numai diferena la un an a fost statitistic semnificativ.
Datele sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice n prevenirea
55
Un raport a inclus 40 de pacieni care au fost inclui n mod randomizat la trei luni de
rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de
nou luni sau mesalazin (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere
semnificativ a recurenei endoscopice n grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus
40%). Este nc neclar dac acest beneficiu se datoreaz antibioticelor mai degrab dect
probioticelor.
56
Recomandri. Nu s-a ajuns la nici un consens n ceea ce privete strategia optim pentru
prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua n considerare, ns, urmtoarele:
Renunarea la fumat.
Mesalazin (3-4 g/zi n formula ce acioneaz asupra ariei intestinale afectate) la pacienii
care par a fi beneficiat de mesalazin preoperator, cei cu risc sczut de recdere sau cei
care nu doresc s primeasc ali ageni cu reacii adverse mai puternice. Dei datele au
fost mixate, toate sprijin un beneficiu modest (aproximativ 6-14% n comparaie cu
placebo) care a combinat sigurana excelent, fapt ce le situeaz ca i tratament de elecie
la astfel de pacieni. Este necunoscut relaia cost eficacitate a acestei abordri.
6-MP sau AZA la pacienii care au un risc crescut de recuren sau o evoluie precar n
urma recderii. Acestea includ pacienii cu boal jejunal sau ileo-colonic extins;
pacienii a cror prezentare iniial a BC necesit chirurgie; pacienii cu perforare
spontan; cei ce necesit o a doua rezecie; pacienii a cror tratament medical a euat;
pacienii care nu au renunat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi sau
6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,ntruct aceastea s-au dovedit a fi eficace n tratamentul de
ntreinere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca aceti pacieni s fie preparai
pentru un tratament indefinit.
57
Eficacitatea probioticelor este nedovedit, motiv pentru care nu pot fi, nc, recomandate
n stabilizarea evoluiei postoperatorii.
VI. BIBLIOGRAFIE
1. Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's Disease
Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139.
2. Achkar, JP, Shen, B. Medical management of postoperative complications of
inflammatory bowel disease: pouchitis and Crohn's disease recurrence. Curr Gastroenterol
Rep 2001; 3:484.
3. Alves, A, Panis, Y, Bouhnik, Y, et al. Factors that predict conversion in 69 consecutive
patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn's disease: A prospective
study. Dis Colon Rectum 2005; 48:2302.
4. Alves, A, Panis, Y, Joly, F, et al. Could Immunosuppressive Drugs Reduce Recurrence
Rate After Second Resection for Crohn Disease?. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:491.
5. Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's disease.
Br J Surg 1989; 76:1184.
6. Ardizzone, S, Maconi, G, Sampietro, GM, et al. Azathioprine and mesalamine for
prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease. Gastroenterology
2004; 127:730.
7. Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin
in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10.
8. Baert, F, Noman, M, Vermeire, S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term
efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348:601.
9. Baldassano, R, Braegger, CP, Escher, JC, DeWoody, K. Infliximab (REMICADE)
therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:833.
10. Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment
of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835.
11. Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel
disease. Am J Surg 1986; 151:157.
58
12. Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted intestinal
resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712.
13. Bergamaschi, R, Pessaux, P, Arnaud, JP. Comparison of conventional and laparoscopic
ileocolic resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2003; 46:1129.
14. Bergman, L, Krause, U. Postoperative treatment with corticosteroids and
salazosulphapyridine (Salazopyrin) after radical resection for Crohn's disease. Scand J
Gastroenterol 1976; 11:651.
15. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's colitis. Dis
Colon Rectum 2001; 44:647.
16. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence
in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38.
17. Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal pullthrough in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590.
18. Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal surgery
for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical procedure. Dis Colon Rectum
2002; 45:377.
19. Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a
marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89.
20. Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory
bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407.
21. Camma, C, Giunta, M, Rosselli, M, Cottone, M. Mesalamine in the maintenance
treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables.
Gastroenterology 1997; 113:1465.
22. Campieri, M, Ferguson, A, Doe, W, et al. Oral budesonide is as effective as oral
prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;
41:209.
23. Campieri, M, Rizzello, F, Venturi, A, et al. Combination of antibiotic and probiotic
treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn's disease: a
randomized controlled study vs mesalamine (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A781.
24. Canin-Endres, J, Salky, B, Gattorno, F, Edye, M. Laparoscopically assisted intestinal
resection in 88 patients with Crohn's disease. Surg Endosc 1999; 13:595.
25. Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of infusion
reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.
59
26. Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic ulcerative
colitis. Arch Surg 2005; 140:300.
27. Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study
of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:915.
28. Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of
ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest Endosc 1996;
43:89.
29. Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First anniversary
clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469.
30. Colombel, JF, Lemann, M, Cassagnou, M, et al. A controlled trial comparing
ciprofloxacin with mesalamine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe
d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J
Gastroenterol 1999; 94:674.
31. Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab in
patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients.
Gastroenterology 2004; 126:19.
32. Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of hydrostatic
balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective longterm analysis. Gut
1995; 36:577.
33. Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur J Clin
Pharmacol 1996; 49:293.
34. de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early recurrence
and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a prospective study. J Am
Coll Surg 1996; 182:503.
35. de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients with
refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The Netherlands. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2004; 39:46.
36. Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life improves
within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003; 196:714.
37. D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological healing
with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European
Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.
60
61
62
63
64
101.
102.
103.
65
Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T helper-1
cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997; 159:6276.
105.
Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for
segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997; 40:71.
106.
107.
Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of
active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus
ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91:328.
108.
Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in
patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398.
109.
110.
Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn's disease.
Gastroenterology 1999; 117:761.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
66
Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients who quit
smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004; 187:219.
118.
Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative
recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917.
119.
120.
Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the
prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's disease remains uncertain.
Gastroenterology 2004; 127:990.
121.
122.
Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy for
fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876.
123.
Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of
rectovaginal fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT II Study.
Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:912.
124.
125.
Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates immune
effector functions. Cytokine 1995; 7:251.
126.
Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and
side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol
Hepatol 2005; 3:113.
127.
Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not affect
recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection published erratum appears in Int
J Colorectal Dis 1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis 1995; 10:67.
128.
Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for severe
anorectal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975.
129.
67
Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a
complication of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing agents. Arthritis
Rheum 2003; 48:319.
131.
Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive Crohn's
disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33.
132.
Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic
therapy for active Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002;
123:33.
133.
Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in
patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577.
134.
Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's
Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847.
135.
136.
137.
Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of chimeric
monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J
Med 1997; 337:1029.
138.
139.
Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse
Crohn's disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95.
140.
141.
Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following initial
response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly described
complication (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569.
142.
Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice
daily divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in
the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748.
68
143.
144.
van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of Crohn's
Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (cA2).
Gastroenterology 1995; 109:129.
145.
Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with antitumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study.
Gastroenterology 2003; 125:32.
146.
147.
Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease outcome
in Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment Pharmacol Ther 2004;
20:483.
148.
149.
Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease does not
carry a high risk of recurrence but usually re-presents as perforating disease. Dis Colon
Rectum 1999; 42:519.
150.
Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for
small-bowel Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797.
151.
Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and ileostomy for
Crohn disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280.
152.
153.
154.
www.uptodate.com
155.
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus
69