CURS 2

FIZIOPATOLOGIA SERIEI ALBE

Capitole:
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulbur ri cantitative = cresterea/scaderea nr. de celule
1. Leucocitoze
2. Leucopenii
B. Tulbur ri calitative = alterarea func iei celulare
II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare

I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Tulbur rile cantitative
1. Leucocitozele

Definitie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3

Cauze:
1. Neutrofilia (granulocitoza)
Fiziologic :
o Sarcin (trim. III)
o Temperaturi extreme
o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, interven ii chirurgicale)
Patologic :
o Infec ii bacteriene acute
Mec: eliber rii din rezervele medulare
o Infec ii bacteriene cronice
Mec: hiperplazie medular pe seria granulocitar
o Inflama ii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze
o Afec iuni endocrine/metabolice: hipertiroidism, cetoacidoz , gut
o Afec iuni mieloproliferative: leucemia mieloida cronica (LMC), policitemia vera
2. Eozinofilia
Afec iuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza
Afec iuni alergice:
Rinita alergic , astm bron ic extrinsec, urticarie
Reac ii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati)
Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler
Afec iuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate

3. Bazofilia
o Afec iuni alergice (r. HS tip I): astm bron ic extrinsec, urticarie, oc anafilactic
o Inflama ii cronice: colit ulcerativ , poliartrit reumatoid
o Afec iuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza
4. Monocitoza
o Infec ii:
- Virale: mononucleoza infec ioas
- Bacteriene: endocardita bacterian subacut , bruceloz , TBC
o Inflama ii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional
o Afec iuni maligne: leucemiile acute monocitare i mielomonocitare, LMC, neoplasme
de sn, ovar, rinichi, digestive
5. Limfocitoza
o Infec ii virale acute: mononucleoz infec ioas , hepatitele virale, tuse convulsiv ,
parotidit epidemic
o Infec ii bacteriene cronice: TBC, sifilis
o Afec iuni endocrine: tireotoxicoz , insuficien CSR
o Afec iuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu desc rcare
periferic

Mononucleoza infec ioas

Defini ie: afec iune limfo-proliferativ benign produs cel mai frecvent de infec ia cu virusul
Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpes-virusurilor) cu
transmitere pe cale oral (boala s rutului) i care afecteaz adolescen ii i adul ii tineri.
Patogeneza:
Virusul E-B p trunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian i determin :
limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecin e:
= distrugerea limfocitelor B infectate
= incorporarea virusului la nivelul genomului celular
proliferarea limfocitelor
B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic
activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK)
apari ia de
limfocite atipice n sngele periferic cu rol dg. (>10% din totalul limfocitelor)
Virusul supravie uieste n unele limfocite B la nivel oro-faringian
infec ie latent cu
favorizarea:
rec derilor (! pe fond de imunosupresie)
r spndirea infec iei (de c tre pacien ii asimptomatici)
favorizarea apari iei endemice a unor afec iuni maligne (limfomul Burkitt &
carcinomul nazo-faringian)

2. Leucopeniile

Definitie: scaderea nr. de leucocite < 5 000/mm3

Cauze:
1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGIC
(! Cea mai sever : agranulocitoza = absen a granulocitelor n sg. periferic)
Mecanisme:
a) Sc derea produc iei medulare:

o Afec iuni:
ereditare: neutropenia ciclic , neutropenia familial
dobndite: aplazia medular , a. mieloftizic , leucemii/unele limfoame, boala de
iradiere, expunerea la toxice
o Indus medicamentos:
chimioterapia anticanceroas
prin idiosincrazie independent de doz
Deficien e nutri ionale: vit. B12 si acid folic (alcoolici!)
b) Cre terea distruc iei periferice:
o Infec ii bacteriene severe:
o septicemii, febr tifoid , TBC miliar
o Infec ii virale:
o mononucleoz , grip , rujeol , hepatite, SIDA
Mecanisme:
utiliz rii periferice
- leziuni endoteliale
aderen ei + marginatie leucocitara
o Afec iuni asociate cu splenomegalie & hipersplenism:
- sarcoidoz , sdr. Felty (triada: artrit reumatoid + splenomegalie + neutropenie)
o Anticorpi antileucocitari:
- lupus eritematos, poliartrita reumatoid
Manifestarile clinice sunt determinate de func iei de fagocitoz :
- infectii ( ! respiratorii)
- ulcera ii ale mucoaselor
- risc de septicemie
2. Eozinopenia
o Dupa corticosteroizi (in admin. Terapeutic cronic , sdr. Cushing)
o St ri asociate cu stress (post-interven ii chirurgicale, oc, arsuri, traumatisme)
3. Bazopenia
o Dupa corticosteroizi
o Hipertiroidism
4. Monocitopenia
o Dupa corticosteroizi
o St ri de stress
o Anemii aplastice
o Leucemii acute
5. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm3)
o Acut : IMA, septicemii, pneumonii, stress
o Cronic :
- produc iei:
= Imunodeficien e B, T i mixte
= Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)
= Boli maligne: aplazii medulare, limfoame
- distruc iei: SIDA, boli autoimune (lupus)

B. Tulbur rile calitative

I. Defecte ale func iei de CHEMOTAXIE
A. Defecte primare
1. Sdr. Chediak-Higashi
o r spunsului chemotactic al neutrofilelor
o fuziunea granula iilor citoplasmatice
o alterarea digestiei intracelulare
2. Sdr. leucocitelor lene e
o deficit al proteinelor contractile implicate n mi carea celular
B. Defecte secundare
o deficien e ale sistemului complementului
gener rii C5, C6, C7
o inhibi ia func iei chemotactice
Cauze: boala Hodgkin, ciroz , uremie
II. Defecte ale FAGOCITOZEI i func iei BACTERICIDE
A. Defecte primare
1. Granulomatoza cronic :
o
alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz + glutationperoxidaz
sc derea gener rii de H2O2 cu efect bactericid
2. Sdr. Chediak-Higashi:
o deficit de formare a fagolizozomului
B. Defecte secundare
o sc derea opsoninelor serice (IgG, C3)
o deficitul enzimelor lizozomale

II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare
A. LEUCEMIILE
Defini ie: prolifer ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul esuturilor hematoformatoare
Clasificare:
I. Dupa evolutie:
1. Leucemii acute:
o proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulbur ri de proliferare + blocarea matur rii)
o evolutie rapida, prognostic infaust
2. Leucemii cronice:
o prolifereaz elementele celulare mature
(doar tulbur ri de proliferare)
o evolutie lenta, prognostic mai bun

II. Dupa elementele celulare care prolifereaza:

1. Leucemii mieloide (granulocitare)
o acute
o cronice
2. Leucemii limfoide (limfocitare)
o acute
o cronice

LEUCEMIILE ACUTE
Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare
Clasificare:
1. Leucemie mieloid acut (LMA)
o inciden crescut la adul i
o rezistent la chimioterapie
o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic ,
promielocitar , mielomonocitar , monocitar i eritroleucemia)
2. Leucemie limfoid acut (LLA)
o predomin la copii
o
spuns favorabil la chimioterapie
o clasificarea FAB in 3 subtipuri:
L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent la copii, prognostic bun)
L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecvent la adul i, prognostic prost)
L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a
limfomului Burkitt)
Etiologie:
o factori genetici:
activarea unor gene cancerigene(oncogene) secundar unor anomalii
cromozomiale (dele ii, transloca ii, inversiuni)
incidenta crescuta a leucemiilor la gemenii monozigoti, rudele de gradul I ale
pacientilor cu LMA si la pacientii cu:
defecte cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Patau (trisomia 13)
- sindromul Klinefelter (XXY)
afectiuni cu fragilitate excesiva a cromatinei
- sindromul Bloom
- anemia aplastic Fanconi
o factori chimici:
expunere cronic la solven i organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide
tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) i imunosupresoare
pot induce
LMA la 3-5 ani dupa tratament
cloramfenicol, AINS (fenilbutazona)
LMA

o radia iile ionizante (dup bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la Cernobl,
sau expunere profesionala neprotejata, in trecut la medicii
radiologi)
o factori virali (virusul HTLV - HumanT cell Lymphptropic Virus
LLA tip L2, virusul
Epstein-Barr
LLA tip L3)
Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:
Mecanisme:
sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular
competi ie pentru substratul metabolic
efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
sunt responsabile de:
Triada clasica: anemie + hemoragii + infectii care se explica prin:
1. Anemia este det. de:
o sufocarea seriei eritrocitare
o eritropoez inefectiv
o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt det. de:
o trombocitopenie prin:
- sc derea produc iei de megakariocite (datorit infiltr rii m duvei)
- sechestrarea trombocitelor n splin
o CID, frecvent n leucemia promielocitar
3. Infec iile recurente i febra apar datorit :
o sc derii capacit ii de ap rare antimicrobian
o eliber rii de pirogeni endogeni
Alte manifestari:
4. Anorexie, sc dere ponderal , fatigabilitate
5. Tulburari neurologice prin:
o infiltrare leucemica
o hemoragie cerebrala
6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie
urica
7. Leucostaza: cresterea excesiv a bla tilor leucemici n sg. periferic ( 100.000/mm3)
emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale
dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indica ie pt. plasmaferez

LEUCEMIILE CRONICE
Definitie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine diferen iate, de
tip matur
Clasificare:
o Leucemia mieloid cronic (LMC)
o Leucemia limfoid cronic (LLC)

Leucemia mieloid cronic (LMC)

Caracteristici generale:
o apare cu predilec ie ntre 30-40 de ani
o este o anomalie de proliferare
o 90% din pacien i prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu
translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor
medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari)
o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mieloproliferative ce cuprind:
- policitemia vera
- trombocitemia hemoragic si
- mielofibroza idiopatic
!Obs.: Cromozomul Philadelphia con ine o gen anormal rezultat din fuziunea genei BCR (breakpoint
cluster) de pe cr. 22 cu gena ABL (proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la
soarece Abelson) de pe cr. 9
sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic responsabila de
transformarea malign ( i care constituie inta tratamentului cu preparatul Imatinib)

Fazele evolutive:
1. Faza cronic (mieloproliferativ ) 2-5 ani
o proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu:
La nivel medular:
- mielobla tii = sub 10% din totalul elementelor medulare
In sngele periferic:
- leucocitoza > 15.000/mm3 cu apari ia elementelor intermediare (mielocite i
metamielocite) prezente normal numai n m duv
- anemie astenie progresiva, dispnee de efort
- trombocitopenie (trombocitoza uneori la debut)
o modific ri biochimice caracteristice:
- FAL sc zut sau absent
- nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut
2. Faza accelerat 6-18 luni
o supraproduc ia & cre terea distructiei celulelor mieloide det.:
- febr , dureri osoase, sc dere ponderala, infectii
- splenomegalie simptomatica
- infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, pl mnii
- hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal
- leucocitoz progresiv agravat & bazofilie
o anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria
mieloid
3. Faza terminal acut (criza blastic ) - 3 luni
o acutizarea leucemiei cronice
o transformarea blastic cu pierderea diferen ierii elementelor leucemice
La nivel medular:
- mielobla tii i promieloci ii = peste 50% din elementele medulare
In sngele periferic:

- agravarea leucocitozei > 100.000/mm3 cu nr. elem. blastice

apar si alte modific ri cromozomiale (aneuploidia)
prezint complica iile LMA
este refractar la tratament i duce la exitus

Leucemia limfoid cronic (LLC)

Caracteristici generale:
o apare cu predilec ie ntre 50-70 de ani
o este de 3 ori mai frecvent la b rba i
o a fost mult timp considerat o anomalie de acumulare (n snge se
acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via lung dar inactive
func ional/incompetente imunologic)
o actual, este privita ca o entitate cu evolutie dual n func ie de agresivitatea
bolii caracterizat la nivel molecular
!Obs.: pacien ii cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezint ZAP-70 (Zeta Associated Protein)
responsabila de activarea limfocitelor T si NK au evolu ie accelerat & prognostic prost

o celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor

o n sngele periferic limfocitele = 10.000150.000/mm3
o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:
prezen a Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din
LLC
inciden a crescut a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care
poate apare n evolu ia LLC
Manifest rile clinice:
o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei
adenopatii periferice
splenomegalie
o leziunile infiltrative cutanate (leucemide)
o infiltrarea progresiv a m duvei osoase (metaplazia medular ) determin :
anemie
granulocitopenie complica ii infec ioase
trombocitopenie
complica ii hemoragice

LIMFOAMELE
Defini ie:
o prolifer ri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice
o se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, de regula f
invadarea
sngelui periferic
Etiologie: plurifactorial , similar leucemiilor:
o predispozitie genetica (agregare familiala)
o agen i infec io i i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
o afec iuni ale sistemului imun (imunodeficien e, boli autoimune)

Clasificare:
o Limfoamele HODGKIN
o Limfoamele NON-HODGKINIENE
- ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare
clinic i prognostic diferite
LIMFOMUL HODGKIN
Caracteristici generale:
o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect stelat,
nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminen i)
o debut cu adenopatie izolata:
laterocervicala nedureroasa
mediastinala asimptomatica, descoperita intamplator la Rx de rutina
o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic , de la o regiune limfatic la cea nvecinat
o frecvent, simptomatologie sistemic asociata: subfebrilit i, transpira ii nocturne,
sc dere ponderal , datorit citokinelor secretate de celulele maligne
o curabil n peste 75% din cazuri prognostic bun
LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Caracteristici generale:
o lipsa celulelor Sternberg-Reed
o debut cu:
o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau
o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes. moi
o tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic
o simptomatologia sistemic rareori prezent
o curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat

NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Defini ie: prolifer ri maligne ale unei clone de plasmocite (gamapatii monoclonale)
Etiologie: multifactorial
o predispozi ie genetic
o substan e chimice (solventi, pesticide) si radiatii
o agen i infec io i bacterieni i virali
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul)
2. Macroglobulinemia Waldenstrom

MIELOMUL MULTIPLU
Patogeneza:
- plasmocitele maligne secret n snge i urin proteine monoclonale anormale
(paraproteinemie) alcatuite din:
- molecule intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA i rar IgM) sau
- doar componente ale Ig = lan uri u oare de imunoglobuline (k sau )

- aceste proteine sunt eviden iate pe ELFO sub forma a a-numitei componente M plasat n
regiunea gamaglobulinelor (paraproteinemii, gamapatii monoclonale)
Manifestari:
1. Infiltrarea i distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea m duvei hematogene) det:
o multiple zone de osteoliz cu resorbtie osoasa
o dureri osoase + fracturi pe os patologic
o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala
2. Secretia proteinei M responsabila de:
o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl in sg. si
o paraproteinurie Bence-Jones (termolabil )
Complicatii:
o Deficitul r spunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie)
recurente
o Insuficienta renala
principala cauza de deces

infec ii

! Obs.:
Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care
prolifereaza cuprinde:
I. Neoplaziile liniei mieloide:
a. Neoplasmele mieloproliferative:
b. Bolile mielodisplazice
c. Sindroamele mielodisplazice
d. Leucemiile mieloide acute
II. Neoplaziile liniei limfoide:
a. Neoplasmele limfocitelor B
b. Neoplasmele limfocitelor T si NK
c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)
! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.
Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.

10