Introducere:

In anul 1974, Nance si colaboratorii sai, alaturi de Horan si Billson, au descris un tip neobisnuit de cataracta congenitala X-linkata, care se distingea prin prezenta modificarilor dentare asociate. Posibilele rapoarte anterioare, legate de sindromul Nance-Horan, sunt vagi si incomplete, iar in deceniile 7 si 8 ale secolului XX, n-au fost descrise in literatura de specialitate decat trei familii in care se manifesta acest sindrom. In urma studiilor efectuate, unii cercetatori au fost in masura sa confirme si sa completeze descrierea clinica a modificarilor oftalmice si faciale (Van Dorp si Delleman), iar altii au aratat ca insusirile oftalmice si dentare ale purtatorilor de sex feminin pot fi mult mai severe decat era anterior recunoscut.

Definitie si etiologie:
Sindromul Nance Horan este o afectiune rara de natura genetica, caracterizata prin asocierea, la pacientii de sex masculin, a cataractei congenitale si microcorneei cu anomalii dentare si dismorfism facial. Aceste simptome constituie tabloul clinic principal al NHS, insa 30% dintre cazuri prezinta si retard mintal. La femeile heterozigote cu NHS, simptomele sunt identice cu cele observate la barbatii afectati, desi nu sunt la fel de severe si nu include deficiente intelectuale. Sindromul Nance Horan este o boala genetica rara a carei incidenta n-a fost complet evaluata, insa este, probabil, subdiagnosticata. Este o conditie genetica cu transmitere semidominanta X linkata si rezulta preferential prin mutatiile aparute la nivelul gametilor masculini. Gena responsabila pentru producerea NHS nu a fost inca identificata, ci doar localizata la nivelul Xp22.2, iar patogeneza ramane inca necunoscuta. Boala este diagnosticata pe baza simptomelor clinice amintite mai sus. Detectarea heterozigota si diagnosticul prenatal sunt posibile prin analiza linkage-ului si a markerilor polimorfici in familii informative.

Sinonime pentru sindromul Nance Horan:

cataracta cu anomalii dentare X linkata sindrom cataracto dentar

Diagnostic diferential:
Catalogul McKusick cu privire la bolile genetice distinge, in afara de NHS, 2 forme de cataracta congenitala X linkata : 1. 2. cataracta congenitala X linkata cu opacitati suturale posterioare la heterozigoti cataracta congenitala X linkata cu microcornee si usoara microftalmie

Totusi, nu este cert ca aceasta distinctie este justificata. Aceasta clasificare a fost bazata pe publicatii mai vechi, iar aceste doua forme de cataracta X linkata fara anomalii dentare au fost descrise inainte ca sindromul Nance Horan sa fie recunoscut ca entitate distincta. Microcorneea a fost, de asemenea, raportata la anumiti pacienti din familii afectate de cataracta din prima categorie si opacifierile portiunilor posterioare ale cristalinelor au fost descrise si la heterozigotii cu NHS. Este probabil ca NHS nu a fost recunoscut in unele cazuri, din cauza absentei examinarii dentare, ca in cazul a 2 familii raportate in 1961 de catre Waadenburg si colaboratorii si in 1969 de catre Krill si colaboratorii. Prin urmare, este posibil ca aceste 3 grupe sa corespunda unei singure afectiuni, eventual, cu o expresie fenotipica variabila. Un raport mai recent (Francis si colaboratorii), cu privire la un prim locus pentru cataracta izolata X linkata pe Xp22, intr-o regiune care se suprapune peste intervalul genetic al NHS, sprijina ferm aceasta ipoteza.

Incidenta:
Nu a fost complet evaluata, sindromul Nance Horan este o afectiune rara si care este, probabil si subdiagnosticata. Mai putin de 20 de familii au fost raportate in literatura de specialitate.

Tablou clinic: A. la pacientii de sex masculin: 1. Manifestari oculare:

Diagnosticul este pus timpuriu, in general, in primul an de viata si, cel mai adesea, chiar la nastere, in special, la cazurile unde exista un istoric familial. Problemele oculare sunt reprezentate de cataracta congenitala, prezenta la 100% dintre cazuri (bilaterala, de obicei, severa, densa si cel mai frecvent, totala) asociata cu microcornee (<10 mm diametru) la 90% dintre cazuri sau chiar cu microftalmie. In majoritatea cazurilor (93%) cataracta este responsabila de insuficienta vizuala severa evidentiata prin nistagmus (93%), uneori asociat cu strabism (43%), iar interventia chirurgicala este, in

general, necesara ( la 89% dintre cazuri). Complicatiile postoperatorii sunt, cu toate acestea, frecvente si severe putand impune chiar enucleatie. Complicatiile include: glaucom (28%), care este, de obicei, slab controlabil prin tratament, dezlipire de retina (14%), uneori, recurenta, leziuni corneene (14%) si chiar atrofia globului ocular (12%). Per ansamblu, prognosticul ramane rezervat chiar si dupa interventia chirurgicala.

2. Anomalii dentare:
Anomaliile dentare sunt prezente la 100% dintre cazuri si au valoare diagnostica ridicata. Sunt caracteristice si specifice pentru sindromul Nance Horan fie prin tipul lor, fie prin cumularea lor la acelasi individ. Este implicata atat dentitia permanenta, cat si cea temporara. Desi tipice si deseori marcate, anomaliile dentare sunt trecute cu usurinta cu vederea. Recunoasterea lor impune o examinare clinica si radiologica minutioasa.

Anomalii de forma ale coroanei dentare:

Anomaliile caracteristice sunt observate la dintii incisivi, care sunt descrisi ca avand forma de surubelnita sau conica, uneori prezentant o adancitura mediana sau o margine incizala neregulata. Sunt cunoscuti si sub denumirea de dinti Hutchinson. In mod mai putin caracteristic, incisivii pot fi mici, ascutiti, ingusti sau cilindrici. Prezenta cuspizilor cingulati este caracteristica. Caninii sunt deseori mariti, globulari, uneori, in forma de dom sau de mugure sau pot prezenta creasta trilobata. Premolarii si molarii sunt rotunjiti, globulari si, uneori, au dimensiuni mici. Prezenta obisnuita a cuspizilor centrali supranumerari le confera aspectul de duda sau de floare de lotus.

Anomalii de numar:
Anomaliile de numar constau in prezenta de dinti supranumerari, laterali sau incisivi. O prezenta caracteristica este meziodensul, un incisiv median supranumerar, situati in spatele incisivilor superiori normali. Agenezia dentara este posibila pentru canini, premolari si molari.

Anomalii de pozitie si de implantare:

Diastema este prezenta in toate cazurile, fiind frapanta la dintii incisivi, mai ales, la cei superiori. Malpozitiile si malimplantarile (excluzand malpozitiile obisnuite) constand in translatia mugurelui dentar sau pozitie ectopica, sunt, de asemenea, posibile.

Alte anomalii:
intarzierea exfolierii dintilor temporari anomalii ale camerei pulpare: taurodontism la molari, coroana dentara si camera pulpara sunt largite vertical, pe seama radacinii, podeaua camerei pulpare si furcatia fiind deplasate apical, spre radacina) camera pulpara larga camera pulpara anormal calcificata calculi pulpari Aceste anomalii nu sunt specifice pentru sindromul Nance Horan, insa sunt observate cu o frecventa semnificativ mai mare la pacientii cu NHS decat la populatia normala.

3.

Caracteristici dismorfice:

Dismorfismul facial este constant, dar uneori discret si dificil de recunoscut pentru un examinator neexperimentat. Poate include: fata lunga, ingusta, deseori, rectangulara barbie proeminenta, lunga, verticala, cu prognatism in toate cazurile nas mare, cu baza mare si ingusta urechi mari, proeminente, iesite in afara

4.

Retardul mintal:

Deficienta intelectuala se observa la aproximativ 30% dintre cazuri. Este, de obicei, usoara sau moderata (80%), omogena, fara intarziere motorie, insa este posibil si un retard profund (20% dintre cazuri), care este asociat cu caractere de autism. Variabilitatea fenotipica interfamiliala este prezenta si exista o corelatie intre severitatea modificarilor oculare, dentare si dismorfice faciale. De asemenea, si deficienta intelectuala inregistreaza variabilitate de expresie intre- si intrafamiliala, dar existenta si gradul handicapului mintal nu sunt corelate cu severitatea celorlalte manifestari clinice.

B. la pacientii de sex feminin heterozigoti:

Manifestarile clinice sunt identice cu cele prezente la pacientii de sex masculin afectati de sindromum Nance Horan, insa sunt atenuate si, deseori, sunt limitate la descoperiri infraclinice Semnele oculare nu sunt prezente intotdeauna, insa sunt observate la mai mult de 90% dintre cazuri. Constau in opacitati bilaterale, dar deseori asimetrice, predominant ale portiunilor posterioare ale cristalinelor. Opacitatile extensive sau progresive sunt observate la 18% dintre cazuri. Microcorneea este rara (6%), iar microftalmia nu a fost niciodata semnalata. Interventia chirurgicala este necesara doar in putine cazuri (8%), care prezinta leziuni progresive la o varsta inaintata sau cu cataracta congenitala extensiva. De obicei, nu apar complicatii postoperatorii, iar prognosticul este bun, vederea fiind, in general, normala (>75% dintre cazuri) sau usor diminuata la varste inaintate. Acuitatea vizuala semnificativ diminuata este raportata doar in 3% din cazuri, iar strabismul doar in 2%. Anomaliile dentare sunt prezente in toate cazurile si sunt identice cu cele observate la pacientii de sex masculin afectati, dar sunt, in general, mai putin severe si mai putin variate. Pot fi foarte discrete si sunt, de regula, trecute cu vederea. In putin cazuri sunt marcate si necesita tratamente ortodontice laborioase. Aspectul facial este asemanator cu cel al pacientilor de sex masculin, insa trasaturile dismorfice sunt inconstante, deseori discrete si dificil de recunoscut pentru un examinator fara experienta. Afectarea intelectuala nu exista deficiente intelectuale la heterozigoti. Expresia semnelor clinice la heterozigoti nu este legata de inactivarea cromozomului X.

Management si tratament:
Anomaliile oculare necesita, de regula, interventii chirurgicale, in ciuda faptului ca rezultatele sunt modeste. Complicatiile postoperatorii (glaucom, dezlipire de retina etc.) beneficiaza de tratament medical sau chirurgical in functie de tipul si severitatea lor. Problemele oculare impum educatie corespunzatoare gradului de handicap vizual, deseori, in scoli speciale pentru persoane cu deficiente de vedere. Anomaliile dentare pot impune efectuarea de tratamente ortodontice cand exista dinti supranumerari sau din considerente estetice. Prezenta retardului mintal necesita educatie speciala.

Sfat genetic:
La urmasii unui barbat afectat de sindromul Nance Horan, toate fiicele sunt heterozigote si toti fii sunt neafectati. O femeie heterozigota are sanse de 50% sa transmita gena mutanta: 25% sanse sa aiba un fiu afectat si 25% sanse sa aiba o fiica purtatoare. Detectarea heterozigotiei se bazeaza pe recunoasterea semnelor fizice oculare si/sau dentare, care sunt, in general, subclinice si necesita o examinare oftalmologica directa si o examinare dentara clinica si radiologica amanuntita si completa, realizate de examinatori experimentati. Studiile moleculare indirecte, bazate pe analiza markerilor asociati cu gena, pot fi efectuate in cazuri familiale, in comparatie cu datele clinice.

Diagnostic prenatal:
Este posibil prin analiza moleculara indirecta in familiile informative.

Concluzii:
Este inca necunoscut daca variabilitatea fenotipica interfamiliala a sindromului Nance Horan si prezumtiva existenta a cataractelor congenitale X linkate izolate sunt rezultatul mutatiilor alelice intr-o singura gena sau daca sindromul Nance Horan este un sindrom cu gena adiacenta. Similar, relatiile nosologice cu microftalmia X linkata si cu sindromul Lenz nu sunt clare la acest moment.

Bibliografie:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Ian R. Walpole, Athel Hokey, Alan Nicoll - The Nance Horan Syndrome Prof. Didier Lacomne, Dr. Annick Toutain - Nance Horan Syndrome www.orpha.net www.wikipedia.net www.sfatulmedicului.ro www.ncbi.nlm.nih.gov http://www.omim.org http://www.sanfordhealth.org