Imunologie curs 5

RSPUNSUL IMUN UMORAL

La baza RIU st o cooperare celular la care particip 4 categorii de celule: 1. APC n cadrul aceluiai RIU vin mai multe tipuri de APC, nu doar unul singur. 2. Ly Th primele care vin la contactul cu Ag 3. Ly Ts 4. Ly B

Figura 1 Cooperarea celular este bidirecional, cu 2 secvene: a) Secvena efectorie (de activare) cuprinde toate influxurile activatoare executate centrifug de la APC la Ly B, la final realizndu-se activarea complet a Ly B n plasmocite ce vor elibera Ac. n aceast secven particip 3 tipuri de celule: APC, Ly Th, Ly B Sunt ndeplinite 3 funcii mai importante: 1. Selecia Ly Ag specifice sunt ndeprtate Ly ce nu pot capta Ag. 2. Activarea i proliferarea Ly selectate anterior 3. Producia unei cantiti adecvate de Ac n vederea neutralizrii, ndeprtrii i distrugerii Ag declanator. b) Secvena de autocontrol (inhibitorie): limiteaz intensitatea RIU-ului la un minimum necesar unei aprri imune eficiente. Mecanismul de realizare a retrocontrolului, cel mai important este: activarea Ly Ts eliberatoare de factori T supresori ce inhib n ordine: Ly B, Ly Th, APC. Mecanismul inhibitor este protector i prin el se evit 2 efecte defavorabile ce ar putea veni din orice RIU: 1) proliferarea excesiv a clonelor Ly T, Ly B stimulate de Ag 2) producia unei cantiti prea mari de Ac n mod normal, ntre cele 2 secvene de activare i inhibitorie, se menine un echilibru ce asigur homeostazia imun umoral. 1

Imunologie curs 5

Secvena de activare
Modele de cooperare celular
I. Cooperarea celular n serie (modelul clasic)
Se realizeaz ntre APC, Ly Th i Ly B. Ag complet (cu o parte carrier i o parte haptenic) e prelucrat de APC i prezentat pe MHC II ctre Ly Th (cu partea haptenic ctre Ly Th). Din acest moment ntre APC i Th ncepe o cooperare cognitiv: prin contact direct (RR); cooperarea e condiionat de captarea i recunoaterea Ag. Cooperarea noncognitiv se realizeaz prin IL 1 ce activeaz suplimentar V (mereu aceeai IL 1, indiferent ce Ag a fost prezentat i cunoscut). La finele dublei cooperri se afl activarea Ly Th ce stimuleaz Ly B prin partea sa haptenic cooperare cognitiv, la care vine i cooperarea noncognitiv (realizat prin IL 2 i IL 4).

Figura 2

II. Cooperarea celular n paralel (model clasic)

Figura 3 Antigenul este preluat de APC i expus n paralel pe moleculele MHC II (n special) spre ambele limfocite (Th i B) : Th este activat de Ag prin partea c, B activat de Ag prin partea h. Are loc o cooperare cognitiv completat de o cooperare noncognitiv realizat prin IL1 (produs de APC) astfel fiind simultan activate Ly Th i Ly B. Aceste cooperri cognitiv i noncognitiv sunt realizate prin IL 1, IL4 rezultnd producerea de anticorpi. Cele dou modele de cooperare sunt pentru cooperarea in vitro . Ele sunt nite modele de cooperare ntr-o singur etap, fapt ce nu poate avea loc in vivo". In vivo aceste modele nu pot avea loc pentru c cele 3 tipuri de celule sunt distribuite diferit n organism, cooperarea dintre ele nu poate 2

Imunologie curs 5

avea loc per primo, ea are loc numai ca urmare a migrrii acestor celule. n final cooperarea dintre ele se realizeaz prin etape succesive.

III. Cooperarea prin etape succesive

1. Ag T dependent e preluat de ctre APC (la poarta de intrare a Ag n organism la nivel tisular). APC migreaz i transport Ag captat intratisular, n ariile T dependente ale organelor limfoide. Aceste APC sunt non B: monocitele i principalele celule dendritice (Langerhans i interstiiale). APC expun Ag ctre Ly Th pe moleculele MHC II, cu partea carrier a Ag i ncepe o cooperare cognitiv ntre APC i Ly Th , la care se adaug o cooperare noncognitiv realizat prin IL 1 i anume activarea Ly Th ce se transform n limfoblati Th. Pe msura transformrii celulelor Th ele migreaz de la contactul cu Ag n ganglioni sau n splin. 2. Ag declanator aflat n stare liber difuz n tot organismul i ajunge n ariile burso-dependente ale organelor limfoide, unde sunt captate i concentrate pe loc ca urmare a funciei de filtru a celulelor foliculare dendritici (CDF). Aceste Ag pot fi ulterior de Ly B care prin activare devin limfoblati B ce prsesc contactul Ag i migreaz, ajungnd n contact cu limfoblatii T h. Cele dou categorii de limfoblati coopereaz: Cognitiv limfoblatii prezint Ag pentru c exprim cantitate crescut de MHC II limfoblastul Th recunoate Ag prin partea de carrier activarea complet a limfoblatior Th ce produc cantiti mari de IL 1 i IL 4 Noncognitiv prin IL1 i IL 4 se activeaz limfoblatii B ce devin n final plasmocite ce lanseaz n circulaia Ac Ag-specifici(recunosc Ag dup partea sa haptenic). Dintre toate Ly ce particip, primele care vin la contactul cu Ag sunt Ly Th (celule intens recirculante) . La cooperare particip toate cele 3 tipuri de APC profesionale, primele fiind monocitele i celulele dendritice (pentru c sunt deja prezente la poarta de intrare a Ag n organism ) mai trziu particip i limfocitele B activate la stadiul de limfoblati B (APC neoformate). Ly B ndeplinesc funcii foarte complexe: 1. recunosc i capteaz Ag declanator 2. prezint Ag ctre Ly Th 3. sunt responsabile de producerea de Ac specifici.

Etape de cooperare
A. Cooperarea APC- Ly Th Cooperarea limfoblati B limfoblati Th A. Cooperarea dintre APC i Ly Th Are loc n ariile Timo-dependente ale organelor limfoide: zone pals externe din splin i paracorticala ganglionilor. Etape: 1. Cooperarea cognitiv dintre cele dou celule: a) Legturile Ag-nespecifice se realizeaz prin cuplurile de adeziune intercelular: Linia 1: CD2 (Th) i LFA 3 (APC) (cei doi receptori au o foarte mare afinitate unul pentru cellalt). Legturile sunt stabile fiind foarte numeroase (sute de mii de cupluri n cteva secunde) Linia 2: LFA 1 (Th) i ICAM (APC) aceste legturi apar mai trziu i sunt instabile un anumit timp pentru c cei doi receptori au afinitate mic. Acestea sunt contactele Ag-nespecifice ce permit stabilirea unor contacte Ag-specifice. b) Legturile Ag-specifice ntre MHC II ce prezint epitopi i TCR, cnd vin fa n fa, se stabilesc legturi Ag-specifice se activeaz Ly Th pe calea TCR avnd ca efect intensificarea fosforilrilor. Substratul fosforilrilor este lanul al lui LFA1 , rezultnd modificri an lanului ce cresc mult afinitatea lui LFA1 pentru ICAM, legturile LFA1 ICAM devin foarte stabile i se intensific i recunoaterea Ag. 3

Imunologie curs 5

2. Cooperarea noncognitiv. Simpla recunoatere a complexului MHC II epitop prin TCR nu este suficient pentru activarea Ly Th la un nivel corespunztor pragului declanrii unui RIU eficient. Acest prag e atins i depit printr-un co-stimulator (IL 1 ) asupra lui Ly Th. Interleukina 1 IL 1 este o glicoprotein cu masa de 17 kd, ca surse de IL1 sunt monocitele (produc cea mai mare cantitate de IL1 ), celulele dendritice, Ly B , ultimele dou fiind APC profesionale. Clasificarea IL 1: IL 1 - nu are funcie imunologic, este o form inflamatorie IL 1 - singura implicat n RIU, este produs de monocite, dar nu e niciodat exocitat i e expus pe membrana APC (spre deosebire de IL 1 ) de aceea se mai numete i IL 1 membranar (e expus n spaiul dintre monocit i Ly Th strict activarea Ly Th e strict direcionat i se evit stimularea ntmpltoare a altor Ly Th. Este receptat de un receptor de pe Ly Th IL1 R ce declaneaz stimuli activatori i rezult 2 efecte majore: la nivelul nucleului activeaz metabolic Ly Th datorit activrii genelor pentru IL 2 i genelor pentru receptorul IL 2 (CD 25) receptorul fiind expus pe membrana Ly Th, activare autocrin prin propria IL 2. Ly Th ncep s se maturizeze funcional i s se diferenieze n subclase de Ly Th. Subclasele de Ly Th Nu sunt celule preformate, ci apar n timp n cadrul cooperrii celulare (se formeaz in situ). Morfologic i fenotipic sunt identice (toate exprim pe suprafaa lor receptorii CD4 i CD8). n funcie de setul de IL produse se mpart n mai multe categorii (ce apar doar n cadrul cooperrii celulare). 1. Ly Th Primitive (Ly Thp) sau productoare de IL 2 Sunt Ly Th imature (se afl la primul contact cu antigenul) i dein n genom toate genele pentru IL ; cu excepia genelor pentru IL 2 toate celelalte sunt inhibate. Ca urmare a unei scurte activri antigenice ele se activeaz la Ly Th0 2. Ly Th0 zero ce devin productoare de toate clasele de IL n cantiti mici, insuficiente i deci IL produse nu folosesc la nimic de unde numele de zero 3. etap a cooperrii celulare duce la Ly Th1, implicate n amplificarea RIC pentru c produc IL 2 n cantitate mare, IL 3, mult IFN , mult TNF 4. dac sunt prezente Ly B atunci Ly Th 0 se transform n Ly Th 2, care sunt celule ce amplific RIU prin producerea de IL 4, IL 5, IL 6 i IL 10. Ly Th0 se transform n Ly Th 1 sau Ly Th 2 i datorit mecanismului de excludere reciproc, prin IL produse: Ly Th 1 inhib diferenierea n Ly Th 2 prin IFN cu efect distructiv pentru Ly Th 2; Ly Th 2 inhib diferenierea n 1 prin IL 10 care declaneaz apoptoza Ly Th 1. Deci rspunsurile in vivo sunt clare , ori umoral ori celular. IL 2 Sursa este n celulele Ly Th p, Ly Th 0 i Ly Th 1. Aceste celule trebuie s fie complet activate cognitiv (stimulare Ag) i necognitiv(prin IL 1 i IL 6) Aciunile sunt autocrine ntre IL 2 i TRp i paracrine. Activeaz alte celule dect cele productoare Ly Tc, Ly B, NK, trombocite, monocite. Rezultatul este stimularea de ctre IL 2 a receptorilor pentru IL2 adic, CD25. CD25 se prezint sub forma de heterotrimer: 3 lanuri , , transmembranare, cu capetele NH2 terminale ce sunt externe, se asociaz ntre ele i formeaz situsul receptor pentru IL 2, declannd stimuli activatori transmii n profunzime de lanul (transmembranar cu segmentul intracelular foarte profund). Lanul se afl n contact cu un tip de PTK(fosfo-tiro-kinaz) particular activat prin activarea PLC declanarea cascadei fosfatidil-inozitolilor. Acest mecanism activator seamn cu cel de pe calea TCR (TCR-like) . IL2 poate activa diverse tipuri de RI, depinznd de sursa ei: 4

Imunologie curs 5

dac IL 2 e produs de Ly Th 1, rezult un RIC dac este produs de Ly Th p, Ly Th 0, atunci IL 2 declaneaz RIU primare, ce apar la primul contact cu Ag IL 4 Surse : Ly Th 0, Ly Th 2 Funcii: activeaz RIU secundar (apar la al doilea contact cu Ag, i la urmtoarele), prin: Stimularea produciei i a maturaiei intramedulare a Ly B IL 4 stimuleaz funcia de APC a Ly B pentru c IL 4 crete foarte mult expresia de MHC II pe membrana limfoblatilor B IL 4 stimuleaz producia de Ig G , inhibnd producia de Ig M(pentru c IL4 stimuleaz n genomul Ly B mecanismul de switch, sau comutare izotipic) IL 5 Surse : Ly Th 0, Ly Th 2 Stimuleaz RIU desfurat n mucoase pentru c are 2 proprieti fundamentale: stimuleaz producia i maturarea de Ly B favorizeaz net producia Ac de tip Ig A, inhibnd n paralel producia de IG M (prin acelai mecanism de switch) IL 6 Funcioneaz n cadrul unei cascade de IL. Surse: Ly Th 0, Ly Th 2 Funcii: activeaz RIC i RIC pentru c determin creterea produciei de ctre Ly Th a receptorilor pentru IL 2 i a IL 2, are efecte protectoare prin activarea sintezei proteinelor de faz acut elaborate de ficat (limiteaz apariia unor leziuni tisulare ca urmare a declanrii proceselor inflamatorii sau imune). B. Cooperarea dintre limfoblatii Th i cei B Are loc la nivelul zonei pals externe (splin) i paracorticala ganglionilor cel mai frecvent. Contactele stabilite ntre cele 2 celule sunt de 2 feluri: 1. Contacte Ag-specifice Limfoblastul B e pe post de APC; produce multe molecule MHC II, prezint Ag captat limfoblastului Th prin partea carrier (TCR). Limfoblastul Th recunoate Ag prin TCR Limfoblastul B exprim CD40 (heterodimer), receptor ce angajeaz legturi cu un contraligand CD40L de pe limfoblastul Th, un inceput de cooperare bidirecional. Semnale transmise pe calea TCR: ajung n genom i sunt activate genele pentru IL, sunt lansate mai multe IL n spaiul dintre cei 2 limfoblati (cooperare noncognitiv) Semnalele activatoare pe calea CD40 se transmit n genom i se activeaz genele pentru receptorii pentru IL, receptori expui pe membrana limfoblatilor B (cooperare cognitiv). Limfoblatii B se transform datorit IL n plasmocite i produc Ac n funcie de tipul de IL ce a stimulat limfoblastul: produc Ig M dac au fost stimulate de IL 2 (limfoblastul Th a fost limfoblast Th p sau 0) produc Ig G dac stimulul s-a produs prin IL 4 (Ly Th2) produc Ig A prin stimulare cu IL 5 (Ly Th2)