Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CURS 04 - Mecanismele Activarii LT
CURS 04 - Mecanismele Activarii LT
Mecanismele activrii LT
Activarea LT, care reprezint momentul central al majoritii rspunsurilor imune
fa de Ag timodependente NU se realizeaz n orice ipostaz, ci doar dac sunt strict
ndeplinite anumite condiii ce sunt diferite in vivo/in vitro.
Condiii in vivo
1. LT sunt activate NUMAI de Ag timodependente
2. Activarea LT se realizeaz strict n organele limfoide secundare (ganglioni,
splin), doar n conditiile unei cooperri celulare la care este absolut necesar
prezena i activarea APC
b.
-
activarea retrograd
dinspre LT deja activate ctre APC
la finele ei => activarea total, definitiv, maxim a APC
ea se exercit n sens opus prezentrii i recunoaterii Ag
se realizeaz prin eliberarea de ctre LT activate a unor IL cu rol activator pentru
APC (IFN, IL-4). Ele stimuleaz producia i expresia pe membrana APC a
moleculelor MHC II (n special) => creterea prezentabilitii Ag => activarea
suplimentar a LT
LT activate suplimentar activeaz suplimentar APC, etc
Ele se activeaz reciproc pn n momentul n care este atins i depit valoarea
prag a declanrii RI
Valoarea prag a declanrii RI = atingerea i depirea cnd clona sufer cele 3
modificri: e activat, expansionat i maturat
Activarea anterograd
trece ntotdeauna prin 2 etape:
1. Etapa Ag nespecific a activrii LT
n cursul ei se realizeaz legtura ntre membranele APC i LT prin cuplurile de
adeziune intercelulare
primele legturi se realizez pe seama cuplului de adeziune de linia I (CD2 pe LT
i LFA-3 CD58 pe APC). Aceste legturi sunt stabile pentru lungi perioade de
timp. Numrul lor este imens de la bun nceput (sute de mii de asemenea legturi)
apoi se stabilesc legturi de linia a II-a, ntre LFA-1 (pe LT) i ICAM. Ele apar
mai trziu datorit faptului c cei 2 liganzi au o afinitate n general mic. Ele sunt
instabile i iniial numrul lor este mic.
IP3
-
substan hidrosolubil
difuzeaz n ntreaga citoplasm, pn ajunge la nivelul REN, care prezint
receptori specifici pentru IP3 => activarea REN cu eliberarea masiv n
citoplasm a Ca2+ (hipercalciie). Efectul ei foarte important e acela ca Ca2+
activeaz calcinemina (o fosfataz calmodulin dependent). Ea influeneaz
indirect anumite funcii nucleare. Ea exercit aceste efecte printr-un factor
transcripional = NF-AT (factor nuclear al LT activate). NF-AT e un factor
polipeptidic prezent n mod continuu n citoplasma LT, dar atta timp ct LT se
afl n repaus NF-AT e inactiv pentru c e fosforilat. Activarea NF-AT se face prin
defosforilalrea sa sub aciunea calcineminei. Defosforilat, NF-AT trece n nucleu
i aici activeaz marea majoritate a genelor pentru IL => o sintez crescut de IL
=> naturarea LT
DAG
- substan liposolubil
- NU difuzeaz n citoplasm, ci rmne la nivelul membranei
Aici DAG activeaz o kinaz (PKC). Ea, indirect, poate activa anumite funcii
nucleare prin intermediul unui factor transcripional (NF-KB = factorul nuclear
pentru lanurile uoare K ale Ig a LB)
- NF-KB a fost evideniat acum 20 de ani, n cazul LB mielomatoase
- NF-KB factor polipeptidic prezent n mod continuu n citoplasma LT. Cnd sunt
n stare de repaus NF-KB e inactiv, fiind cuplat cu un inhibitor proteic. Activarea
se realizeaz sub aciunea PKC, care fosforileaz inhibitorul => desprinderea lui
de pe NF-KB. NF-KB devine liber i poate trece n nucleu. Activeaz marea
majoritate a genelor pt IL sau CK i n mod cu totul special activeaz foarte intens
2 gene: gena pentru IL-2 ct i gena pentru receptorul IL-2
- LT devine productor de IL-2 i are i cu ce s o recepteze => se activeaz cu
prpria IL-2 => o activare autocrin cu IL-2 => activarea metabolismului i
maturarea LT
Stimularea diviziunii mitotice
- rezultatul transmiterii unor semnale pe 2 ci: TCR-CD3 i calea CD28
- factorul cel mai implicat n stimularea mitozelor e MPF (mitosis promoting
factor)
- MPF-ul e un heterodimer format din 2 molecule de ciclin B, asociate la o
component kinazic, reprezentat de P34cdc (cell division cycles). Activarea se
realizeaz prin cuplarea unor fosforilri i defosforilri
- Defosforilarea sub aciunea CD45, care defosforileaz ciclinele B => ele se
desprind de pe kinaz
- n paralel kinaza e activat prin defosforilare de o alt PTK, reprezentat de P60src
(sarcoma cells). P60src se fixeaz de lanurile scurte ale CD3
- Odat activat MPF sunt activate kinazele ciclin dependente CDK care
acioneaz n punctele de restricie ale ciclului mitotic situat ntre faza G2 i faza
M => aceste celule au toate ansele sa ptrund n mitoz
- n faza G2 ajung ca urmare a transmiterii unor semnale pe calea CD28. ele apar
cnd CD28 angajeaz legturi cu CD80 => semnale activatoare n CD28 ce se
transmit la o kinaz asociat la CD28 i care se numete fosfatidil inozitol 3
kinaza (PI3K). Ea activeaz cascada MAP kinazelor (proteinkinazele asociate
mitozelor). MAPK stimuleaz kinazele ciclindependente responsabile de trecerea
celulelor din faza G1 i S a diviziunii mitotice (punctul 2 de restricie) => celulele
ajung n faza M
Consecinele morfofuncionale ale activrii LT
- Activate, LT i modific att aspectul mologic, ct i funcia
- LT n stare de repaus
- Activat antigenic, trece din faza G0 n faza G1, apoi faza S n faza G2
- LT din G1-S-G2 se afl n interfaz
- Ele devin mai mari, cu aspect neregulat i prezint o citoplasm foarte abundent
- n citoplasm crete numrul de mitocondrii => activarea metabolic a LT; crete
RER => produc IL, CK; se modific i expresia fenotipic: expresia de TCR pe
suprafaa lor (capacitate mai mare de a recunoate Ag prezentate), crete expresia
de LFA-1 (crete capacitatea de aderare a LT la APC)
- n faza M marea majoritate a limfocitelor rezultate n urma diviziunilor devin LT
efectorii (TH, producnd IL sau TC, producnd CK)
Limfocitele B
Caractere generale
- aproximativ 15-20% din totalul limfocitelor circulante
- distribuite primar n ariile bursodependente ale organelor limfoide
- celule puin recirculante
- au durat de via n general scurt (luni de zile)
Receptori de suprafa
- 3 categorii:
Receptori de recunoatere Ag
Receptori cu rol accesor n activare (CD45, CD25 sau IL-2R)
Receptori de adeziune intercelular (LFA-1)
I.
Receptori de recunoatere Ag
- recunoaterea Ag se realizeaz printr-un complex receptorial, format din 2
componente:
BCR (Ig transmembranare IgM form monomeric, IGD, IgG,
IgA, IgE). El e format din asocierea a 2 perechi de lanuri ( 2 grele
H orientate cu capetele C-terminale n citoplasm). Prin
capetele C-terminale se afl n legtur cu o PTK. Lanurile uoare
(L) sunt poziionate extramembranar
Laura & Daniel
Componenta central
-
2 zone: pulpa roie (fr funcie imunologic) i pulpa alb (funcie imunologic)
Pulpa alb: dispus sub forma a 3 manoane, dispuse n jurul unei arteriole
centrale
- Primul manon (PALS intern) zon timodependent, populat de LT dispuse
omogen
- Al 2-lea manon (PALS extern) zon bursodependent, populat de LB prezente
n aglomerri celulare = foliculi limfoizi
- A 3-a = zona marginata, populat mai ales de Mcf
Funcii
Genereaz RI fa de Ag circulante, fa de care pot apare RIU,
care se desfoar integral n splin, sau RIC, care sunt doar
iniiate n splin i se desfoar n esutul Ag
Etapele desfurrii RIU intrasplenice
- declanate de Ag circulante care pot fi prezente n circulaie ca Ag solubil sau Ag
transportat
- Ag ajunge sub ambele forme n pulpa alb
1. Ag solubil
- mai repede ajunge sub form de Ag solubil i ptrunde n toate cele 3 zone, declannd
RI doar n zona bursodependent (Mcf NU au capacitatea de a capta Ag solubile, LT NU
pot capta Ag)
- Ag e recunoscut de LB, ele se activeaz i se transform n limfoblati B. Dup activare
celula ncepe s se ndeprteze de contactul antigenic, rmnnd n PALS extern
2. Ag transportat de CDS
- CDS se afl n PALS intern, unde se transform n IDC
- prezint Ag LT prezente aici
- dac Ag e recunoscut, LT se activeaz i se transform n limfoblati T. Dup un anumit
interval de timp, celula se desprindede la locul cooperrii i migreaz, ns migrarea e
foarte pronunat i de regul limfoblatii T ajung n PALS extern, unde vin n contact cu
limfoblatii B i ncep s coopereze
- consecine: activarea complet a limfoblatilor B, care se transform n plasmocite.
Dup un interval de timp ele migreaz i la distan mare de cooperare => Ac ce sunt
eliberai
b. Ganglionii limfatici
- 3 zone n parechim:
Corticala (Cx) bursodependent LB distribuite n aglomerri
celulare = foliculi limfoizi. Care NU sunt stimulate => foliculi
lifoizi primari
Paracorticala (Pc) LT distribuite omogen
Medulara celularitate mixt (LT, LB, Mcf, Plasmocite, etc)
Funcii:
Locul generrii unor RI fa de Ag tisulare => 2 rspunsuri:
RIU integral n ggl
RIC doar iniiat n ggl, n rest se desfoar n esutul Ag
Etapele intraganglionare ale RIU:
- declanat ca urmare a drenrii prin limfaticele aferente a unor Ag tisulare. Ele
stimuleaz LB din foliculi, care i modific aspectul, devenind foliculi limfoizi
Laura & Daniel
10