Oncogenetica

   Gene%ca  bolii  canceroase  

As. Dr. CĂTANĂ ANDREEA  

 
 Ce este cancerul?
 

Proliferare necontrolata (autonoma), continua a unei/unui grup de celule, care au capacitatea de

invada tesuturile adiacente (invazie) si de a forma colonii noi la distanta (metastaza)

Origine o celula precursor unica => clona celulara care acumuleaza o serie de modificari genetice si
epigenetice
A devenit prima cauza de deces impreuna cu BCV - 1 din 3 barbati si 1 din 4 femei dezvolta cancer

Caracteristici:

•  Autosuficienta factorilor de crestere

•  Insensibilitate la semnalele de control a cresterii

•  Capacitatea proliferarii necontrolate

•  Supresia mecanismelor controlului apoptozei

•  Capacitate de invazie si metastazare

•  Neoangiogeneza  
  
Cancerul  =  afectiune  a  ciclului  celular!  
Mutatii  la  nivelul  genelor  care  controleaza    4idelitatea  replicarii  si  
corecteaza  erorile    de  replicare  a  ADN  

Punct control G1 Punct control G1

Cancerul = proces
•  multistadial (evol. luni →ani)

Cancerul = afectiune genetica

•  multimutational
(6-7 mutatii diferite)
Cancer → genetica, ereditate factori
de mediu
 Cancerul  este  o  afec%une  gene%ca  INSA  
majoritatea  neoplasmelor  nu  sunt  ereditare!!!  

10-15% familial 5-10% ereditar

75-85% sporadic
Factori  de  mediu  
implica/  in  
carcinogeneza  
 Virusuri oncogene
Virusuri capabile sa induca un proces malign

Mecanism
ü Insertia oncogenelor virale in genomul gazda
ü Insertia ADN viral cu activarea proto-oncogenelor gazdei (EB)
ü Inflamatie cronica nespecifica (HCV)

ARNm viral
Sinteza de
ADN viral transcriptie particule
particule virale
integrat virale

ARNm viral retro-transcriptie

Infectia unei
Integrarea aleatorie noi celule
ADNc in cromosomul celular:
viral - inductia de mutatii
- dereglarea unor gene
Virusuri oncogene

Cancere
Cancer col uterin ORL

Mononucleoza
infectioasa
Limfom Burkit

Limfom Hodgkin

Lecucemia cu celule T

ADK
hepatic
Factori  habituali  
96% din NBP sunt fumatori

Poluarea urbana

Poluarea industriala

Alimentatia respons.60% cancerele digestive

Benzen → leucemie mielogena

arsenic (insecticide) → cancer pulmonar
Fenili poiliclorinati ↓ cancer ficat si piele
Uleiuri minerale → cancer piele
Fibre minerale → cancer pulmonar, mezotelioame
 Expunerea  la  radia/i  
•  UVB  →  leziuni  ADN  (expunere  la  soare,  bronzare  
ar%ficiala-­‐  solar)  
•  RX  →  Radia%i  ionizante    (explozii  solare,  accidente  
nucleare,  imagis%ca  medicala,  radioterapie,  etc)    
•  Radon  →  cancer  pulmonar  
•  Aparatura  electrica?  
•  Telefonie  mobila  (neoplasm  cerebral  %neri)  

Melanom malign

Radiatiile UV

Mutatii la nivelul genelor

de reparare a ADN
Expunere  radia/i  ionizante→  instabilitate  cromosomiala  
 Cernobal
1986

Expunerea cumulativa la radiatii

Nagasaki si
Hiroshima 1944

Fukushima 2011
Factori genetici implicati in
carcinogeneza
 Clase  de  gene  implicate  in  carcinogeneza  

•  Oncogene  
•  Gene  supresoare  tumorale  
•  Gene  de  stabilitate  
•  Gene  micro-­‐ARN  (ARNmi)  
 1.  ONCOGENE  
•  Proto-­‐oncogene  –  gene  care  codifica  proteine  cu  func/e  esen/ala  
in  controlul  cresterii  si  diferen/erii  celulare  
•  Efect  DOMINANT  in  feno/p  
•  Muta/e  cu  cas/g  de  func/e  (calita/v/can/ta/v)  
 
•  Clasa  I:  factori  de  crestere    
•  Clasa  II:  receptori  ai  factorilor  de  crestere,  receptori  hormonali  
•  Clasa  III:  transductori  ai  semnalului  intracelular  
•  Clasa  IV:  factori  de  transcrip%e  nucleara  
•   
Clasa  V:  proteine  de  control  a  ciclului  celular

 
•  Oncogene  –  forma  mutanta  a  proto-­‐oncogenelor,  
implicate  in  carcinogeneza  (cancer)  
 ONCOGENA Functia proteinei codificate
PDGFB factor de creştere: subunitatea β a factorului de creştere derivat din plachete

EGFR Receptorul pentru factorul de crestere epidermal

MET Receptor pentru factorul de crestere hepatocitar
RET Receptor transmembranar tirozin kinazic pentru factorul neurotrofic derivat din
celulele gliale si pentru neurturina
ABL Tirozin kinaza citoplasmatica
HRAS, KRAS, NRAS Proteina G citoplasmatica
CCND1 Ciclina D1, implicate in controlul ciclului celular
MDM2 Reglator al activitatii proteinei p53
MYC, MYCL1, MYCN Factor de transcriptie
Ac/varea  protooncogenelor  
Mutatii genice

Mutatii punctiforme, deletii/insertii – produs proteic HIPEREACTIV

Mutatii punctiforme, deletii/insertii in regiunea promotor cu intensificarea

transcriptiei (RET, RAS)

Amplificari genice

Oncogena Nivel amplificare Tumora

c-myc ~20X leucemie, carcinom pulmonar

N-myc 5-1,000X neuroblastom, retinoblastom

L-myc 10-20X cancer pulm cu celule mici (SCLC)

c-abl ~5X leucemie mieloida cronica (LMC)

c-myb 5-10X leucemie mieloida acuta (LMA), carcinom colon

c-erbB ~30X carcinom epidermoid

K-ras 4-20X carcinom colon

30-60X carcinom adrenocortical
REARANJAMENTE    CROMOSOMIALE  

Neoplasm Translocatie Proto-oncogena

Limfom Burkit t(8;14) 80% din cazuri c-myc

t(8;22) 15% din cazuri
t(2;8) 5% din cazuri

Leucemie mieloida cronica t(9;22) 100% din cazuri bcr-abl

Leucemie acuta limfocitica t(9;22) 10-15% din cazuri bcr-abl

Cr. Philadelphia 46,XX,t(9;22)(q34.1;q11.2) 20

2. GENE SUPRESOARE TUMORALE (GENE GATEKEEPER)
Gena (locus) Functie Forma familiala Forma sporadica
DCC (18q) interact supraf celulara - cancer colorectal

WT1 (11p) transcriptie tumora Wilms cancer pulmonar

Rb1 (13q) transcriptie retinoblastom cancer pulmonar (SCLC)

p53 (17p) transcriptie Li-Fraumeni cancer san/colon/pulmonar

BRCA1(17q) transcriptie cancer mamar cancer mamar/ovarian

BRCA2 (13q) reparare ADN cancer mamar cancer mamar/ovarian

BRCA1 17q21 BRCA2 13q12

control. cresterea si diferentiarea epit. mamar Gena caretaker → instabilitate genetica
• c. mamar (80%)
• c. mamar (80%)
• c. ovarian (20%)
• boala mamara proliferativa • c. mamar la barbati (6%)
• c. ovarian (40-50%) • c. prostata(20%), stomac(5%), pancreas (5%)
• c. trompe uterine, c. mamar la barbati(6%), • Melanom
prostata, colon? • Colon?
21
INACTIVAREA GENELOR
SUPRESOARE TUMORALE

Model RECESIV
Pierderea heterogenitatii alelice

Mecanism
 Re%noblastomul  
-­‐  cea  mai  frecventă  formă  de  cancer    intraocular  la  copil  -­‐  1/13500-­‐1/25000;  afecteaza  celulele  re/nei.  
-­‐diagnos/cat  la  vârsta  de  12  luni  cel  bilateral  şi  la  vârsta  de  18  luni  cel  unilateral.  (Curabil  90%  cazuri)  
 -­‐    60%  din  cazuri  neereditar,  sporadic  şi  unilateral,    
 -­‐  15%  din  cazuri  ereditar  şi  unilateral,  
 -­‐  25%  din  cazuri  este  ereditar  şi  bilateral.  
 -­‐  frecvent  formele  ereditare  sunt  mul/focale  se  transmit  autosomal  dominant  (AD)  
 
-­‐  gena  Rb1  (13q14.1-­‐q14.2)  exprimată  în:  creier,  ficat,  rinichi,  ovare,  splină,  placentă  şi  re/nă.  
-­‐  2-­‐10%  din  cazuri  -­‐  o  microdeletie  -­‐pierderea  heterogeni/i(sindrom  de  microdeleţie-­‐    retard  mental)    
-­‐  muta%i  punc%forme  (nonsens,  schimbarea  cadrului  de  ci/re  sau  jonctiunea  anormala  a  exonilor)  ceea  
ce  conduce  la  sinteza  unei  proteine    p105  (p110)  anormale  trunchiate  sau  la  absenta  sintezei  ei.  
 
 
3.  GENE  DE  STABILITATE  GENOMICA  (GENE  CARETAKER)  
 
Gene  implicate  in  repararea  ADN  
•  NER  (nucleo%de  excision  repair)  –  XPD,  Xeroderma  Pigmentosum  
•  BER  (base  excision  repair)  –  XRCC,  polipoza  colonica  ereditara  
•  MMR  (mismatch  repair)  -­‐  instab  cromoz.,  cancer  colon  non-­‐polipozic  
•  Mecanisme  reparare  rupturilor  ADN  bicatenar  –  BRCA1,  BRCA2  
 
 
4.  GENE  MICRO-­‐ARN  (ARNmi)  -­‐  ONCOMIR  
Molecule  ADN  necodante  cu  rol  in  reglarea  expresiei  genice  transcrip/onale  si  
post  transcrip/onale-­‐  inac/varea  genica  (1000  gene  miARN  cu  ac/une  60%  
din  genom)-­‐  proliferare,  diferen/ere  celulara,  apoptoza  
Modelul  evolu/ei  mul/stadiale  in  cancer  
 
Origine o celula precursor unica => clona celulara care acumuleaza o serie de
modificari genetice si epigenetice
Transformarea unei celule normale intr-o celula canceroasa necesita 6-7 mutatii
succesive (modelul Weinberg) care cresc instabilitatea genomica si induc
proliferare celulara anormala

Consecinţa mutaţiilor proto-oncogenelor sau a genelor supresoare de tumori induc:

ü  autosuficienţa factorilor de creştere celulară
ü  insensibilitatea la stimulii de represie a creşterii şi proliferării celulare
ü  evaziunea de sub controlul mecanismelor apoptozei
ü  potenţial replicativ nelimitat
Evolu/a  mul/stadiala  a  cancerului  implica  o  succesiune  de  
evenimente:  
 
1.  Imortalitatea  celulelor  neoplazice    –  poten/al  replica/v  nelimitat  
(depaseste  limita  senescentei  replica/ve  –  limita  Hayflick)  
                                 a.  Reac/varea  telomerazei  –  (90%  din  cancere)  
                                 b.  Inac/varea  genelor  supresoare  tumorale  
 
2.  Alterarea  proceselor  apopto/ce  
 
APOPTOZA  (moartea  celulara  programata)  –  mecanism  molecular  
an/neoplazic-­‐  indepartarea  celulelor  care  prezinta  alterari  genice  
Reglata  de  o  serie  de  proto-­‐oncogene  sau  gene  supresoare  
tumorale  (p53,  bcl-­‐2)  
 
P53  “gardianul  genomului  uman”  
cea  mai  importanta  prot  apoptogena  
 
Bcl-­‐2  –  “supresor  al  mor/i  celulare”  
 
 
 
3.Alterarea  controlului  ciclului  celular  
4.  Evenimente  epigene/ce  implicate  in  carcinogeneza  
5.Anomalii  ale  adeziunii  celulare  
ü  Integrinele  
ü  Caderinele  
ü  Proteine  imunoglobulin-­‐like  (ICAM-­‐1,  VCAM-­‐1,  PECAM-­‐1)  
6.Distrugerea  membranei  bazale  
ü  MMP  
7.  Angiogeneza  tumorala  
ü  VEGF  (factorul  de  crestere  endotelial)  
ü  FGF  (factorul  de  crestere  fibroblas/c)  
8.  Invazia  si  metastazarea  
ü  CD44  
ü  ICAM  
ü  KSS1  (melanom  malign)  
ü  BRMS1  (cancer  mamar)  
ü  Gene  supresoare  de  tumori  (RAS,  SRC,  MOS,  RAF,  FES,  etc)  

 
Predispozi%a  gene%ca  in  cancer  
 
Toate  cancerele  sunt  gene/ce,  insa  nu  toate  cancerele  sunt  ereditare  !!!  
Majoritatea  cancerelor  sunt  SPORADICE  (mul/factoriale)  
 
Tipul Trasaturi Riscul Exemple
indus
Cancere ereditare Rare, pot asocia alte 50-80% • MEN tip II (neoplazii endocrine multiple
1-2% anomalii fenotipice. (AD)
Transmitere AD, rar AR. • Retinoblastomul familial
Alele comune foarte rare • Cancerul colorectal non-polipozic
(HNPCC)
• Polipoza adenomatoasa familiala (FAP)
• Cancer san si ovar ereditar
• Neurofibromatoza familiala
Cancere familiale 2-3 cazuri familiale 1,5-5 % • Cancere ginecologice
10% comune. Transmitere AD populatia • Cancere digestive
cu penetranta incompleta generala
Cancere cu Cazuri singulare, uneori 1-1,5 % • Cancer san, ovar, prostata
predispozitie genetica 1-2 rude afectate populatia
fara agregare familiala Combinarea unor factori generala
de risc genetici şi de
mediu
 Cancere  ereditare  cu  transmitere  mendeliana  
Clasificare Sindroame ereditare Genotip
Neoplasme MEN2 RET 10q11.2
cu transmitere AD Carcinom renal ereditar MET 7q31
(activare ONCOGENE)
Neoplasme Retinoblastom familial RB1 13q14.3
cu transmitere AD Sindromul von Hippel Lindau VHL 3p25
(inactivare gene
SUPRESOARE DE Cancerul de san si ovar ereditar BRCA1 17q21
TUMORI) BRCA2 13q12
Polipoza colonica juvenila SMAD4 18q21.1
Melanomul familial CDK4 12q.14
Neurofibromatoza tip 1 NF1 17q11.2
Neurofibromatoza tip 2 NF2 22q12.2
Cancerul colorectal non-polipozic MSH2 2p21
ereditar (HNPCC) PMS1 7p22
Neoplasme Ataxia telangiectazia ATM 11q22
cu transmitere AR Sindromul Bloom BLM 15q26
(inactivare gene
SUPRESOARE DE Anemia Fanconi FANC (A, C, D, E, G, H)
TUMORI) Xeroderma pigmentosum XPD ( A, F, E, G)
 Cancerul mamar
• 11% riscul in populatia generala; 1 din 8 femei dezvolta cancer
mamar
• Ereditar / non-ereditar
• istoric familial pozitiv,hiperestrogenismul, menarha precoce,
nuliparitate, menopauza tardivă, iradierea.
BRCA1 10-40%
BRCA2 10-30%
CHEK2 5%
ATM 4%
P53 (Li-Fraumeni) 1%
PTEN (Cowden) < 1%
STK11 (Peutz-Jegher) < 1%
Unknown 25-65%
 BRCA1   BRCA1  
Cancer san 50-85%
Cancer san 50-85%
Cancer san secundar 20%-60%

Cancer ovarian 10-20%

Cancer ovarian 15-45%

Cancer mamar 6%

Prostata Prostata, laringe, pancreas

Melanom malign
Pedigree BRCA

san, dx 40
d. 43

d. 83 Ovar, dx 45
d. 47

sanatos
Prostata, dx 58
Purtator
cancer
38 san, dx 33
35
42
 Cancerul  colorectal  
•  11% totalitatea neoplasmelor
•  Progresia tumorala - 10-15 ani

Sindroame familiale
•  HNPCC (Lynch) (MLH1, MSH2 MSH6, PMS2)
•  Adenomatoza familial (APC, MYH (AR)
•  Polipoza Peutz-Jeghers (STK11)
•  Polipoza juvenila (SMAD, BMPR1A)
•  Sindromul Cowden PTEN
Etapele  procesului  de  
malignizare  a  colonului  
Cancerul  colorectal  nonpolipozic  ereditar  
 - AD 1/200-1/1000 ( 15-20% instab microsatelitilor)
-mutaţiile germinale: erori în repararea leziunilor ADN,
-mutaţiile somatice inactivează alela normală, iar ţesuturile dezvoltă un fenotip
hipermutabil cu accelerarea stadiilor carcinogenezei. heterogen genetic: patru gene
implicate în etologia acestei forme de cancer de colonMUTATII GERMINALE = CCNPE
- Mutatii - hMSH2 (2p) , hMLH1 (3p21.3), hPSP2 (7p), HMPS1 (2q)

Polipoza    adenomatoasă  intes%nala

- AD
- -Tipurile I si III -mutatia genei supresoare tumorale FAP (APC, 5q21-q22).
  
POLIMORFISMELE GENETICE si CANCERUL
Neoplasmul bronhopulmonar (NBP)

Doar 10% dintre fumatori dezvolta NBP → susceptibilitate

genetica diferita la carcinogeni

Susceptibilitatea genetica = gene implicate in controlul

mecanismelor etiopatogenice ale NBP

Care sunt fumatorii cu risc crescut de a dezvolta NBP ?

 
 
 
           
 
Polimorfisme  gene%ce  implicate  in  e%opatogenia  NBP  
                                           (SNPs  >  1%  popula%e)  
•  Suscep/bilitate  metabolica  la  carcinogeni  
ü Enzime  faza  I  CYP  (cP450)  
ü Enzime  faza  II  GST,  NAT  
•  Remodelarea  tesutului  pulmonar  
ü A1AT,  MMP  
•  Cai  reparare  ADN  
ü ERCC2/XPD  (NER),  XRCC1,  XRCC3  (BER)  

 
 Cancere  pediatrice  versus  cancerele  la    adult  

•  Incidenta  -­‐  rare  

•  E%ologie  –  predominant  gene%ce  
•  Diagnos%c  -­‐  tardiv  
•  Terapie/  prognos%c  -­‐bun  
Cu toate acestea…

Ø  unul din 330 de indivizi dezvolta cancer pana la varsta de

20 de ani
Ø  3.000 copii americani mor annual din cauza cancerului (mai
mult decat HIV, fibroza chistica, astm si diabet la un loc!)
Cancerele  pediatrice  –  incidenta,  prognos@c  
Oncogenetica
   Gene%ca  bolii  canceroase  
As.  Dr.  CĂTANĂ  ANDREEA  
 
Departamentul    de  Ș%inte  Moleculare  
Catedra  Gene%că  medicală  
UMF  "Iuliu  Hațieganu"  Cluj