Comisia de Oncologie

CANCERUL MAMAR
G h i d d e d i a g n o s t i c [ i t ra t a m e n t
P ro f . d r. N i c o l a e G h i l e z a n ( Cl u j -N a p o c a ) , P ro f . d r. I o n B \ l \ n e sc u ( B u c u re [t i ) ,
Dr. Cri st i n a Vi t o c ( Cl u j -N a p o c a ) , P ro f . Dr. N . Gu ] u l esc u ( B u c u re[t i ) ,
D r. A l i n R a n c e a ( C l u j - N a p o c a )

I. INTRODUCERE
Cancerul mamar este cea mai frecventã tumorã malignã la femei în þara noas-
trã, cu aproximativ 4200 cazuri noi ºi 2500 decese/an. Tendinþa este de continuã
creºtere, fãrã modificarea mortalitãþii, care se menþine constantã în ultimii 20 ani
la cca 60-70%.
Prima etapã în abordarea terapeuticã a cancerului mamar este confirmarea
diagnosticului de malignitate. Suspiciunea clinicã trebuie confirmatã citologic
prin puncþie cu ac fin, biopsie deschisã sau cu through-cut. Stabilirea diagnos-
ticului de malignitate este obligatorie înainte de începerea tratamentului, pentru
a putea discuta cu bolnava investigaþiile necesare stabilirii bilanþului prete-
rapeutic ºi alternativele terapeutice existente.

II. BILANÞ PRETERAPEUTIC ªI STADIALIZARE

Stadializarea cancerului mamar se bazeazã pe sistemul TNM ºi se stabileºte
pe baza unui bilanþ preterapeutic care trebuie sã precizeze extinderea anatomi-
ca în cele 3 compartimente: tumora primarã (T), adenopatia regionalã (N) ºi me-
tastaze (M). În afara examenului clinic, mamografic ºi citologic/bioptic care se
fac pentru precizarea diagnosticului de malignitate, bilanþul preterapeutic trebuie
sã cuprindã ca investigaþii minime obligatorii:
l radioscopia pulmonarã;
l ecografia hepaticã;
l laborator:
- hemograma
- fosfataza alcalinã.
În stadiile avansate loco-regional, aceste investigaþii se completeazã opþional
sau în funcþie de simptomatologie cu:
l radiografiile de schelet;

409
 l scintigrafia osoasã;
l tomografia computerizatã (torace, abdomen, cutie cranianã, etc.);
l orice altã investigaþie justificatã de simptomatologia bolnavei.
În funcþie de opþiunea terapeuticã aleasã, bilanþul se completeazã cu investi-
gaþii specifice, respectiv explorarea coagulãrii, a funcþiilor hepatice, renale, car-
diace etc.
Rolul stadializãrii este includerea bolnavelor în grupe cu caracteristici prog-
nostice ºi conduitã terapeuticã asemãnãtoare. În cazul în care chirurgia este pri-
ma secvenþã terapeuticã, informaþia adusã de examenul histologic al piesei de
exerezã completeazã stadializarea clinicã (cTNM) ºi aceastã stadializare histo-
patologicã (pTNM) devine principala fundamentare a deciziei terapeutice.
Clasificarea stadialã TNM a cancerului mamar, defineºte urmãtoarele cate-
gorii:
Tumora primarã - T:
TX: tumora primarã nu poate fi evidenþiatã
T0: fãrã evidenþã de tumorã primarã
Tis: carcinom in situ, carcinom intraductal, carcinom lobular in situ sau boa-
la Paget a mamelonului, fãrã masã tumoralã asociatã1
T1: Tumorã < 2 cm în diametrul cel mai mare2:
T1a: 0,5 cm sau mai puþin, în cel mai mare diametru
T1b: mai mare de 0,5 cm dar nu mai mult de 1,0 cm în cel mai mare
diametru
T1c: mai mare de 1,0 cm dar nu mai mult de 2,0 cm în cel mai mare
diametru
T2: Tumorã mai mare de 2,0 cm dar nu mai mult de 5,0 cm în cel mai mare
diametru
T3: Tumorã mai mare de 5,0 cm în cel mai mare diametru
T4: Tumorã indiferent de dimensiuni, cu extindere directã la peretele toracic
sau piele
T4a: extensie la peretele toracic
T4b: edem (inclusiv coajã de portocalã), ulceraþia pielii, sau noduli de
permeaþie limitaþi la sân
T4c: ambele caracteristici (T4a ºi T4b) prezente
T4d: mastita carcinomatoasã
Adenopatia regionalã - N:
NX: adenopatia regionalã nu poate fi demonstratã
N0: fãrã metastaze ganglionare
N1: ganglioni axilari homolaterali mobili
N2: ganglioni axilari homolaterali fixaþi
N3: metastaze în ganglionii mamari interni

1 Boala Paget asociatã cu masa tumoralã se clasificã conform dimensiunilor tumorii

2 Aderenþa cutanatã, retracþia mamelonarã sau alte modificãri cutanate pot exista în
leziunile T1, T2 sau T3 fãrã modificarea clasificãrii

410
 Clasificarea histopatologicã pN:
pNX: adenopatia regionalã nu poate fi demonstratã
pNO: fãrã metastaze ganglionare
pN1: metastaze în ganglionii axilari homolaterali
pN1a: micrometastaze, nici una > 0,2 cm
pN1b: metastaze, > 0,2 cm
pN1bi: metastaze în 1-3 ganglioni oricare > 0,2 cm ºi toate < 2,0
cm în cel mai mare diametru
pN1bii: metastaze în > 4N, oricare > 0,2 cm ºi toate < 2,0 cm în cel
mai mare diametru
pN1biii: invazie extracapsularã a unui ganglion metastazat < 2,0
cm în cel mai mare diametru
pN1biv: ganglion metastazat de 2,0 cm sau mai mare în cel mai
mare diametru
pN2: ganglioni axilari homolaterali fixaþi
pN3: metastaze în ganglionii mamari interni
Metastaze la distanþã - M:
MX: prezenþa metastazelor nu poate fi demonstratã
M0: fãrã metastaze la distanþã
M1: metastaze la distanþã prezente (inclusiv metastaze în ganglionii supra-
claviculari homolaterali)
Gruparea pe stadii clinice:
Stadiul 0: Tis, N0, MO
Stadiul I: T1, N0, MO
Stadiul II: IIA: T0, N1, MO
T1, N1, MO
T2, N0, MO
IIB: T2, N 1, MO
T3, N0, MO
Stadiul III: IIIA: T0, N2, MO
T1, N2, MO
T2, N2, MO
T3, N1, MO
T3, N2, MO
IIIB: T4, orice N, MO
orice T, N3, MO
Stadiul IV: orice T, orice N, M1

III. CATEGORII TERAPEUTICE

Cancerul mamar, model de cooperare între chirurg, radioterapeut ºi oncologul
medical, este o boalã vindecabilã în stadiile iniþiale ºi cu frecvente ameliorãri de
lungã duratã în stadiile avansate. Conduita terapeuticã este condiþionatã de sta-

411
diul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal ºi prezenþa receptorilor hormo-
nali. În funcþie de prima secvenþã terapeuticã, chirurgicalã sau non-chirurgicalã,
se disting urmãtoarele categorii:
A. Cancer mamar operabil:
În aceastã categorie sunt incluse leziunile stadializate T1N0 (stadiul I), T0N1;
T1N1 ºi T2N0 (stadiul IIA) precum ºi cazurile cu calcificãri difuze la examenul
mamografic, cu sau fãrã tumorã palpabilã.
Obiectivul terapeutic este vindecarea. Secvenþa terapeuticã iniþialã este
chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în funcþie de informaþia histologicã.
B. Cancer mamar avansat loco-regional:
Cuprinde leziunile:

Stadiul IIB: Stadiul IIIA: Stadiul IIIB:

n T2N1 n T0N2 n T4N3
n T3N0 n T1N2
n T2N2
n T3N1
n T3N2

Obiectivul terapeutic este vindecarea: etapa iniþialã este un tratament medi-

cal (citostatice, hormonoterapie), urmat de radioterapie ± chirurgie.
C. Cancer mamar metastazat/recidivat:
Include stadiile IV (M+), ºi cazurile recidivate loco-regional sau la distanþã
dupã tratamente anterioare.
Obiectivul terapeutic este paliaþia, cu asigurarea unei calitãþi acceptabile a
vieþii. Secvenþa terapeuticã iniþialã poate fi medicalã sau radioterapie.

IV. STRATEGII TERAPEUTICE

1. Categoria cancerelor mamare operabile:

Tratamentul chirurgical este prima secvenþã, cu douã opþiuni de valoare egalã
în ce priveºte controlul loco-regional ºi supravieþuirea:
a. Chirurgie conservatoare: sector cu evidare ganglionarã (minimum 10 gan-
glioni) ºi radioterapie postoperatorie a glandei mamare cu DT 50 Gy/5 sãptãmâni.
Examenul histopatologic al piesei de sectorectomie trebuie sã precizeze:
- interesarea microscopicã sau nu a marginilor de rezecþie ºi importanþa
extensiei intraductale a leziunii tumorale (EIC): în cazul când aceste elemente
sunt prezente, este necesarã completarea rezecþiei chirurgicale pânã la obþine-
rea unor margini libere sau fãrã EIC restantã;

412
 - numãrul de ganglioni invadaþi: dacã nu sunt ganglioni axilari invadaþi, ira-
dierea regiunilor ganglionare nu este necesarã cu excepþia ganglionilor mamari
interni când tumora primarã, mai mare de 2 cm, a fost situatã central (sau în ca-
dranele interne).
b. Mastectomie radicalã modificatã cu evidare axilarã: este urmatã de ira-
dierea peretelui toracic, cu excepþia tumorilor < 2 cm diametru ºi fãrã ganglioni
axilari invadaþi. Iradierea regiunilor ganglionare se face numai în cazul tumorilor
cu localizare internã - pentru ganglionii mamari interni, ºi a celor supraclavicu-
lari când a fost interesat vârful axilei. Doza necesarã este 40 Gy/4 sãptãmâni
pentru peretele toracic ºi regiunile ganglionare.
Radioterapia postoperatorie trebuie începutã imediat când plaga operatorie
este cicatrizatã, dar în cazul unei chimioterapii adjuvante, se poate administra
secvenþial, dupã terminarea acesteia, sau în cazul unor factori de risc multipli
pentru recidivã se poate administra concomitent, intercalatã între administrãrile
de citostatice.
Tratamente adjuvante:
Necesitatea tratamentului adjuvant, chimioterapie sau hormonoterapie este
indicatã de rezultatul examenului histologic, dar astãzi se considerã, evidenþã
nivel A, cã toate categoriile de bolnave (N-/N+; pre/postmenopauzã; receptori -/+)
beneficiazã de tratament adjuvant. Examenul histopatologic trebuie sã specifice
existenþa factorilor de risc pentru recidiva localã sau evoluþie la distanþã, ºi
prezenþa sau absenþa receptorilor hormonali (tabel I).
Tabel I. Factori de prognostic pentru recidiva localã sau evoluþie
la distanþã

Factori de prognostic pentru:

l recidivã localã: l evoluþie la distanþã:
- tumorã < 2 cm diametru - tumora > 2 cm
- tumori multicentrice - invazie vascularã
- invazie în þesutul - G2/3 de malignitate
mamar peritumoral - N+
- invazie microscopicã - vârsta < 35 ani
cutanatã/mamelonarã - receptori negativi
- margini de rezecþie pozitive
- componentã intraductalã extensivã
- invazie limfaticã
- G2/3 de malignitate
- > 4N+
- vârsta < 35 ani
- incertitudini asupra corectitudinii
bilanþului iniþial, a examenului
histologic sau calitãþii intervenþiei.

413
 Cel mai puternic factor de prognostic este interesarea ganglionarã: cu cât
numãrul de ganglioni invadaþi este mai mare, cu atât creºte riscul de recidivã
loco-regionalã ºi de evoluþie la distanþã, stabilindu-se urmãtoarele grupe de risc,
în funcþie de care se adapteazã agresivitatea chimioterapiei (tabel II):
Tabel II. Grupe de risc pentru cancerul mamar N+
Risc Nr. ganglioni invadaþi Tip chimioterapie:
Scãzut: 1-3 CMF
Intermediar: 4-9 Antracicline
(combinaþii diverse:
AC/EC, FAC/FEC)
Ridicat: > 10 Antracicline
Droguri noi: taxani, º.a.
II. Modalitãþi noi de
administrare: Dose density
Bolnavele cu ganglioni N0, deºi cu prognostic net favorabil, vor avea totuºi
cca 20% reºute ale bolii. În funcþie de factorii de risc, dimensiunea tumorii, sta-
tusul receptorilor, gradul de malignitate histologicã ºi vârsta tânãrã s-au stabilit
ºi pentru aceastã categorie mai multe subgrupe prognostice (tabel III):
Tabel III. Grupe de risc, cancer mamar NO
Factor de risc: Risc scãzut Risc intermediar Risc crescut
Dimensiunea
tumorii (cm) <1 1-2 >2
Receptori pozitivi pozitivi negativi
Grad histologic 1 1-2 2-3
Vârsta (ani) > 50 35-50 < 35

Schemele de chimioterapie recomandate ca tratament adjuvant în cazurile

iniþial operabile sunt prezentate în tabelul IV.
Tabel IV. Scheme de chimioterapie adjuvantã
Schemã/Compus mg/m2 Administrare Ziua Interval (zile)
1. CMF (a): intensitate ridicatã
Ciclofosfamidã - CTX 600 iv 1+8 28
Metotrexat - MTX 40 iv 1+8 28
5-Fluorouracil - 5FU 600 iv 1+8 28
2. CMF (b): intensitate redusã
CTX 600 iv 1 21
MTX 40 iv 1 21
5FU 600 iv 1 21

414
 Antracicline:
3. FEC
5FU 600 iv 1 21
Epidoxorubicin - E 75-100 iv 1 21
CTX 600 iv 1 21
4. EC
E 60-100 iv 1 21
CTX 600 iv 1 21
5. Intensificare:
E (A) =>CMF
E (A) 60-100 (75) iv 1 21: 4 cicluri
CMF (1 sau 2) 3 cicluri
Hormonoterapia, conform rezultatelor recent publicate, are indicaþii pentru toate
categoriile de bolnave. Bolnavele în premenopauzã beneficiazã de ablaþie ovarianã
(de preferat radiologicã sau medicalã ºi mai puþin chirurgicalã) urmatã de tamoxi-
fen; pentru bolnavele în postmenopauzã, prima linie de tratament hormonal este
tamoxifenul, care se administreaza 5 ani, în doze de 20 mg/zi (tabel V):
Tabel V. Tratament hormonal:
Compus Mg Ziua Interval/duratã
Premenopauzã:
Analog GNRH 3,6 1 28 zile = 2 ani
Tamoxifen +/- 20 zilnic 5 ani
Postmenopauzã:
Tamoxifen +/- 20 zilnic 5 ani

Indicaþiile tratamenelor adjuvante medicale sunt prezentate în tabelele VI, VII,

VIII ºi IX.
Tabel VI. Indicaþii terapeutice în premenopauzã, receptori negativi
Caracteristici: Indicaþii:
NO - risc scãzut: fãrã tratament
- risc intermediar ºi ridicat: CMF (1) sau (2)
EC x 4
FEC x 4
1-3N+: CMF
EC x 4
FEC x 4
> 4N+: EC sau FEC x 6
E(A)=>CMF

415
 Tabel VII. Indicaþii terapeutice: premenopauzã, receptori pozitivi
Caracteristici: Indicaþii:
N0 - risc scãzut: tamoxifen
- risc intermediar ºi ridicat: CMF
1-3N+; > 4N+ idem tabel VI + tabel V

Tabel VIII. Indicaþii terapeutice: postmenopauza, receptori negativi

Caracteristici: Indicaþii:
N0 - risc scãzut: fãrã chimioterapie
- risc intermediar ºi ridicat: CMF
1-3N+: CMF
> 4N+: Antracicline (tabel VI)

Tabel IX. Indicaþii terapeutice: postmenopauzã, receptori pozitivi

Caracteristici: Indicaþii:
N0: Tamoxifen
1-3N+: Tamoxifen + CMF
> =4N+: Tamoxifen + FEC, EC sau
E(A)=>CMF

2. Categoria cancerelor avansate loco-regional

Secvenþa terapeuticã iniþialã este chimioterapie neoadjuvantã cu o combinaþie
cu antracicline sau E(A)=>CMF, cu sau fãrã hormonoterapie, în funcþie de statusul
menopauzal ºi receptorii hormonali (tabel V). Bolnava este reevaluatã dupã 4
cicluri de chimioterapie ºi dacã este o regresiune a tumorii primare < 4 cm, urmã-
toarele alternative sunt posibile:
l sectorectomie + evidare axilarã, urmatã de iradierea sânului (50 Gy/5 sãp-
tãmâni) ºi a regiunilor ganglionare (40 Gy), ºi completarea CT pânã la 6 cicluri.
Absenþa invaziei ganglionare microscopice dupã chimioterapie neoadjuvantã nu
are semnificaþie prognosticã decât în cazul unui rãspuns complet histologic
(pRC) ºi la nivelul tumorii primare;
l mastectomie radicalã + iradierea postoperatorie a peretelui toracic ºi regiu-
nilor ganglionare în mod similar cu recomandarea precedentã.
În cazul unui rãspuns parþial, boalã staþionarã sau în evoluþie, alternativele, în
funcþie de situaþia clinicã, sunt:
l mastectomie radicalã pentru asigurarea controlului local: în cazurile cu risc
de exulcerare ºi hemoragii, deoarece nu oferã nici un alt beneficiu;

416
 l radioterapie exclusivã la DT 60-70 Gy/sân ºi 40 Gy/regiunile ganglionare cu
supraimpresiuni pentru eventualele relicvate;
l schimbarea schemei de chimioterapie, pentru o combinaþie mai agresivã,
(taxani, antimetaboliþi, molecule noi), în cadrul unui trial clinic;
l hormonoterapie de linia II.
3. Cancere metastazate sau recidivate
Prognosticul acestor bolnave este rezervat ºi principalul obiectiv al tratamen-
tului este ameliorarea calitãþii vieþii bolnavei. Hormonoterapia este tratamentul
de elecþie, asociatã sau nu cu chimioterapie, în funcþie de durata probabilã a
supravieþuirii ºi starea generalã (indicele de performanþã).
Pentru cazurile care se prezintã iniþial cu metastaze, fãrã nici un tratament
anterior, decizia terapeuticã este condiþionatã de:
l starea generalã a bolnavei exprimatã prin indicele de performanþã;
l numãrul ºi tipul localizãrilor metastatice: localizãrile osoase au un prog-
nostic mai favorabil decât cele viscerale, ca ºi localizãrile unice versus multiple.
Tratamentul recãderilor bolii depinde de localizarea lor (localã, regionalã, sau
la distanþã), de intervalul liber ºi de tratamentul iniþial: ca regulã, fiecare recãdere
indicã un proces sistemic ºi întotdeauna tratamentul local trebuie asociat cu unul
general.
4. Categoria leziunilor precanceroase
Sunt considerate leziuni precanceroase hiperplazia atipicã, carcinomul lobular
in situ ºi carcinomul ductal in situ, diagnosticate numai prin biopsie ºi examen
histologic. Primele douã entitãþi au urmãtoarele alternative terapeutice:
l supraveghere clinicã ºi mamograficã (anual);
l mastectomie totalã bilateralã ± reconstrucþie mamarã;
l chimioprofilaxie cu tamoxifen.
Carcinomul ductal in situ are un prognostic mai grav ºi examenul histologic
trebuie sã excludã cu certitudine o componentã invazivã. Alternativele terapeu-
tice sunt:
l sectorectomie + iradiere postoperatorie + tamoxifen: recidive 9-21%
l mastectomie totalã: recidive 1-2%;
Factorii de risc pentru recidivã sunt:
l margini < 5 mm;
l componentã intraductalã extinsã;
l necroza/tipul comedo;
l vârsta < 35 ani.

V. URMÃRIREA POST TERAPEUTICÃ

Urmãrirea bolnavelor cu cancer mamar se face în primul rând prin examen
clinic ºi în cazul unei simptomatologii suspecte, semnalatã de obicei de bolnavã,
se vor face examinãri în consecinþã.

417
 Dintre examinãrile de rutinã sunt recomandate:
l hemograma (hemoglobina);
l fosfataza alcalinã;
l mamografie: la 2 luni dupã încheierea tratamentului iniþial, la 2 ani în con-
tinuare;
l radioscopie pulmonarã + ecografie abdomen superior: anual;
l examen ginecologic: anual.
Determinarea CA 15-3 ºi ACE are semnificaþie limitatã ºi nu este o examinare
de rutinã.

VI. CONCLUZII
Cancerul mamar este cea mai frecventã localizare tumoralã la femei în þara
noastrã, cu o frecvenþã în continuã creºtere. Tratamentul corect este multidisci-
plinar, secvenþialitatea metodelor terapeutice ºi agresivitatea lor fiind condiþio-
nate de tipul histologic, dimensiunile tumorii, prezenþa adenopatiilor, vârsta bol-
navei, prezenþa receptorilor hormonali ºi statusul menopauzal. Confirmarea his-
tologicã a malignitãþii ºi un bilanþ preterapeutic complet sunt prima etapã pentru
stadializare ºi precizarea conduitei terapeutice iniþiale, decisivã pentru prognos-
ticul bolnavei. Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei,
urmãrind vindecarea în stadiile iniþiale ºi o mare parte a stadiilor avansate loco-
regional. În stadii mult avansate, metastazate sau în recãderile bolii, obiectivul
principal este calitatea vieþii, prin tratamente cât mai puþin toxice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÃ

1. Ghilezan N., Vitoc C., Gãleºanu M.R., ºi colab. Modalitãþi ºi rezultate terapeutice în
cancerul mamar, România 1990-1992. Studiu multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med
1996; II 3-4:1-7.
2. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging cancer. Philadelphia, JB
Lippincott 1992.
3. Harris J.R., Lippmann M.E., Morrow M., Hellman S. Diseases of the breast.
Lippincott-Raven, Philadelphia 1996.
4. Fisher B., Anderson S., Redmond C.K. et al. Reanalysis and results after 12 years
of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy
with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med. 1995; 333
(22):1456-1461.
5. Jacobson J.A., Danforth D.N., Cowan K.H. et al. Ten-years results of a comparison
of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N. Engl.
J. Med. 1995; 333(14): 907-911.
6. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Breast conservation is a safe method
in patients with small cancer of the breast: long-term results of three randomized trials on
1973 patients. Eur. J. Cancer. 1995; 31A(10):1574-1579.
7. Renton S.C., Gazet J.C., Ford H.T., et al. The importance of the resection margin in
conservative surgery for breast cancer. Eur. J. Surg. Oncol. 1996; 22(1):17-22.

418
 8. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of
the randomized trials. N. Engl. J. Med. 1995; 333(22):1444-1455.
9. Perez C.A., Taylor M.E. Breast stage TIS, T1, and T2 tumors. În: Principles &
Practice of Radiation Oncology, Third Edition, Edited by C. A. Perez and L. W. Brady,
Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia 1997.
10. Taylor M.E., Perez C.A., Levitt S.H. Breast: locally advanced (T3 and T4), inflam-
matory and recurrent tumors. În: Principles & Practice of Radiation Oncology, Third
Edition, Edited by C. A. Perez and L. W. Brady, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia
1997.
11. Goldhirsch A., Wood W.C., Senn H. et al. Meeting highlights: international consen-
sus panel on the treatment of primary breast cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 1995; 87:1141-
1145.
12. ESO Aktuelle medikamentose Therapie maligner Erkrankungen in Osterreich, sub
red. C. Zielinski, ESO Viena, 1997.
13. Bonnadonna G., Valagussa P., Moliterni A. et al. Adjuvant cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of fol-
low-up. N. Engl. J. Med. 1995; 332:901-906.
14. EBCTCBG. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or
imune therapy:133 randomised trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths
among 75000 women. Lancet 1992; 339(1-15):71-85.
15. Fisher B. The effect of recent findings from NSABP clinical trials on paradigms go-
verning the therapy of primary invasive breast cancer. În: Diagnostik und Therapie des
Mammakarzinoms - State of the Art, sub red.: M. Untch, G. Konecny, H. Sittek, M. Kessler,
M. Reiser, H. Hepp, Zuckschwerdt Verlag Munchen 1998.
16. ASCO. Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J. Clin. Oncol. 1997;
15(5):2149-2156.

419