2/15/2017

Farmacologie
Curs nr. 1

- Ramurile farmacologiei
- Istoric
- Noțiuni de farmacocinetică

FARMACOLOGIA
• studiază toate interacțiunile dintre
medicamente (M) și organism
modul în care M modifică procesele
biochimice, fiziologice și/sau psihice în
condiții normale sau patologice

• studiază sursele, acțiunea, utilizările

terapeutice ale M

1
 2/15/2017

RAMURILE farmacologiei
• FARMACOCINETICA
– absorbția, transportul, distribuția, metabolizarea
și eliminarea M

• FARMACODINAMIA
– efectele si mecanismele de acțiune ale M

• FARMACOGRAFIA
– regulile de redactare a rețetelor și de prescriere a
medicamentelor (forme farmaceutice, căi de
administrare, doze)

• FARMACOTERAPIA
– folosirea M în tratamentul unor boli

2
 2/15/2017

RAMURILE farmacologiei

• TOXICOLOGIA
– reacțiile induse de doze toxice ale M (administrate din
greșeală sau intenționat) și combaterea efectelor
acestora

• FARMACOLOGIA EXPERIMENTALĂ (PRECLINICĂ)

– realizarea de modele experimentale pentru studierea
efectelor M asupra animalelor de laborator/ organe/
culturi celulare

• FARMACOLOGIA CLINICĂ
– interacțiunile dintre medicamente și organismul uman
(pe subiecți bolnavi sau sănătoși), în scopul evaluării
M

RAMURILE farmacologiei

• FARMACOEPIDEMIOLOGIA
– utilizarea M în grupuri populaționale

• FARMACOVIGILENȚA
– monitorizarea efectelor adverse
– obținerea de indicații sistematice asupra
legăturilor
ă de cauzalitate M reacțiile
adverse.

3
 2/15/2017

RAMURILE farmacologiei

FARMACOGENETICA &
FARMACOGENOMICA

• rolul întregului genom în metabolizarea şi

acţiunea M
• variaţii farmacocinetice şi variaţii
farmacodinamice
• variaţiile individuale (polimorfisme) ale unor
gene specifice asupra acţiunii şi efectelor M

IMPORTANȚA PRACTICĂ A FARMACOGENOMICII

4
 2/15/2017

Farmacogenomica
• folosirea unor teste adecvate de predicţie a
răspunsului terapeutic
• selecţia medicamentului
• stabilirea dozei optime pentru fiecare pacient
• evitarea reacţiilor adverse

PERSONALIZAREA MEDICAŢIEI:
„medicamentul potrivit pentru pacientul
potrivit, la momentul optim şi în doza
adecvată“

• Testul farmacogenetic
AmpliChip CYP450
(Hoffmann-LaRoche, 2003)

• aprobat în SUA şi UE pentru

identificarea polimorfismelor
genetice esenţiale ale genelor
CYP2C19 şi CYP2D6 (5-10%
din populație)
p p ț )

• s-a dovedit util în predicţia

statusului metabolizator al
pacienţilor.

5
 2/15/2017

• Clinical Impact of
Pharmacogenomics
of Clopidogrel in
Stroke. Simon T,
Danchin N.
Circulation. 2017 Jan
( )
3;135(1):34-37.
• doi:10.1161/CIRCULATIONAH
A.116.025198. PMID:
28028061

RAMURILE farmacologiei

• FARMACOGNOZIA
– originea, compoziția, structura, proprietațile fizico-
chimice șși utilizările terapeutice
p ale M de origine
g
vegetală

• IMUNOFARMACOLOGIA
– efectele pe care le au M asupra sistemului imunitar și
posibilitatea de a influența farmacologic imunitatea
organismului

• NEUROPSIHOFARMACOLOGIA
– efectele pe care le au M sistemului nervos central.

6
 2/15/2017

SCURT
ISTORIC

Imhotep, medic, arhitect şi principalul

sfetnic al regelui Zoser (aprox. 3150 î.Hr).

 a ocupat acelaşi loc ca Hipocrate în

Grecia şi Esculap în Roma antică.

 egiptenii îl considerau părintele

medicinei

 a diagnosticat și tratat peste 200 de boli

 papirusul Smith (cel mai vechi tratat de

chirurgie), în care se descriu operaţii de
diverse tipuri şi se consideră că aceste
reprezintă o compilaţie de procedee
chirurgicale făcute de Imhotep.

7
 2/15/2017

Hippocrate (460-377 î.e.n., Grecia)

Corpus Hippocraticum

•nu se mai discută rolul zeilor în apariția

bolilor, ci se descriu cauzele
demonstrabile științific.
științific

•prin observarea unui număr mare de

cazuri, poate prevedea evoluția
ulterioară a unei boli.

• idea profilaxiei: influența unor factori

ca vârsta,
â t regimuli l alimentar,
li t modul
d l de
d
viață și clima asupra stării de sănătate.

JURAMANTUL LUI HIPPOCRATE

Atât cât mă ajută forţele şi raţiunea, prescripţiunile mele să fie făcute numai spre folosul şi buna stare a
bolnavilor, să-i feresc de orice daună sau violenţă.

Claudius Galen (131-201 î.e.n., Roma)

a fost ultimul mare medic al antichității.

Considerat unul dintre fondatorii
anatomiei și farmacologiei,
farmacologiei a avut o
influență timp de peste un mileniu
asupra medicii ebraice, creștine și
musulmane.

• autor a 30 de carți despre M pentru care a

angajat 20 de scribi
• chirurgul gladiatorilor
• face disecții pe animale în scop științific
• efectele plantelor medicinale se datorează
unor substanțe active conținute în ele

8
 2/15/2017

Abd Allāh ibn Sīnā al-Balkhī

latinizat Avicenna (980-1037)

• Materia medica c
cu 760
medicamente

• Lucrările sale au ghidat

activitatea medicală în
secolele XII-XVI

Europa:

• 1240: separarea profesiei de medic de cea de

f
farmacist
i t (Edictul
(Edi t l de
d lla Salermo)
S l )

• separarea care devine semnificativă în vestul

european abia în sec al XVII-lea

• 1546, Nürenberg prima farmacopee.

9
 2/15/2017

Paracelsus (1493-1541)
• medic itinerant prin mai multe țări
ale Europei
• in toate aceste peregrinări, el a cules foarte multe date utile,
nu numai de la medici, chirurgi și alchimiști, dar și din
contactele pe care le-a avut cu călăii, bărbierii, ciobanii,
evreii, țiganii, moașele și ghicitoarele.

•combaterea polipragmaziei
•În 1525 este numit profesor de medicină și chirurgie la
Basel.
•Paracelsus a fost primul care a definit principiul după
fiecărei boli îi corespunde un
care
medicament specific.

Europa- secolul XVIII-XIX

• Ideea folosirii cercetării experimentale

pentru
t descoperirea
d i d noii medicamente
de di t

• 1819: François Magendie a precizat locul de

acțiune al stricninei (măduva spinarii)

• 1856: elevul său, Claude Bernard pe al

curarei (sinapsa nerv motor – mușchi striat).

10
 2/15/2017

• 1849: Rudolf Buchheim înființează la

Univesitatea din Dorpat (pe teritoriul tarilor
baltice) prima catedra de farmacologie si
primul laborator universitar de farmacologie
experimentala.

• 1872: Oswald Schmiedeberg este numit

profesor de farmacologie la Universitatea din
Strassburg, creând în jurul său cea mai
impresionantă scoală de farmacologie din
câte au existat pâna în ziua de azi.
– Stabilește corelația între stuctura chimică
și efectele farmacodinamice
– A introdus tehnica de perfuzare a
organelor izolate
– A studiat substanțe precum muscarina,
nicotina, digitala.

11
2/15/2017

12
 2/15/2017

FARMACOCINETICA GENERAL
GENERALĂ
Ă
viteza proceselor de
1. absorbție
2. distribuție
3. metabolizare
4. excreție (ADME)
a substanțelor
medicamentoase și a
metaboliților lor

13
 2/15/2017

Calea de administrare a M

• intern
nternă
ă (orală)
• externă
extern ă
• parenterală
parenteral ă

– Observație:
– calea de adminstrare
enterală:
oral+sublingual+intrarectal

14
 2/15/2017

ABSORBȚIA
• începe din momentul administrarii M
• se termină când acesta ajunge în sânge sau direct
la locul de acțiune.

• CREȘTE
– viteza de disociere a M este mare
– dimensiunile moleculelor sunt mici
– daca polaritatea moleculelor este redusă (ionizarea
este redusă)
– daca raportul dintre hidro si liposolubilitate este în
favoarea liposolubilității
– gradul de irigare a țesuturilor este mare
– suprafața de absorbție mare.

15
 2/15/2017

ABSORBȚIA
• NU este necesară pentru:
– anestezice locale (se asociază cu vasoconstrictoare)
– antiacide
– antihelmintice
– enzime digestive
– purgative (cu excepția purgativelor antrachinonice);
– aminoglicozide si polimixine
– terapia locală pentru efecte locale (excepție pentru
efecte sistemice – patch-uri sau unguent cu
nitroglicerina).

• Calea de administrare ORALĂ :

ABSORBȚIA se realizează la nivel:

• duodenojejunal: pentru majoritatea
medicamentelor
di t l
• gastric si duodeno-jejunal: barbituricebarbiturice,,
salicilațți –acizi slabi ce ionizează puțin în stomac, etanol
salicila

16
 2/15/2017

ABSORBȚIA este influen

influențțat
atăă de ASOCIERI medicamentoase:
medicamentoase

– COLESTIRAMINA (rășină schimbătoare de ioni) scade

absorbția pentru: digitalice
digitalice,, antidiabetice orale,
orale,
anticoagulante
g orale.
orale

– TETRACICLINELE formează complexe inactive cu

substanțele care conțin ioni metalici bi
bi-- sau trivalenț
trivalenți
(Ca , Mg , Fe , Al ).
2+ 2+ 2+ 3+

• poate
t fi influențată
i fl ț tă de
d ALIMENTE:
ALIMENTE
– pentru: ampicilina, captopril etc.
– pentru: ketoconazol + Coca Cola; griseofulvină +
alimente grase, propranolol
– nu este influențată pentru: amoxicilina, doxiciclina.

TRANSPORTUL plasmatic
• Obligatoriu pentru ca medicamentul sa ajungă la organul sau țesutul țintă
• Se realizeaza în plasmă (99%)
– sub forma liberă (fracții libere)
– legată proteine (fracții legate) în proporţie de 1 % până la 99 %
(diazepamul, warfarina).

17
 2/15/2017

TRANSPORTUL plasmatic
• Între frac
fracțții
iile
le libere și frac
racțții
iile
le legate de
proteinele plasmei echilibru dinamic.
Fracțiile libere: Fracțiile legate de proteinele
plasmei:
• Ajung rapid la locul de
acțiune. •Ajung lent la locul de
• Prezinta acțiune rapidă, acțiune
foarte intensă,, de scurtă • Prezinta acțiune
ț medie
durată sau de lungă durată
• Se elimină rapid (prin • Se elimină lent (prin
filtrare glomerulară) mecanisme tubulare renale)
• Constituie “biodepozit
dinamic” de medicament.

TRANSPORTUL
• Modificarea albuminei prezintă importanţă
pentru efectul medicamentului

– Cantitativ: insuficiența hepatică, malnutriție,

sindrom nefrotic
– In afecţiunile inflamatorii, fracţia liberă a Propranololului
plasmatic poate creşte de 3-4 ori – pericol de supradozare.

– Calitativ: albumina fetală – fracția liberă de

medicament este crescută.
crescută

18
 2/15/2017

TRANSPORTUL

• Unele medicamente se dezlocuiesc reciproc

de pe proteinele plasmatice de care sunt
legate (acelaşi situs).

– Fenilbutazona dezlocuieşte Warfarina

(anticoagulant oral),
oral), ceea ce poate duce
la hemoragii.

TRANSPORTUL
TRANSMEMBRANAR
• Transportul PASIV:
PASIV:
– nu necesită
necesită energie

• Transportul ACTIV:
ACTIV:
– selectiv
– saturabil
– are nevoie de o sursă
sursă de energie
– poate func
funcțționa împotriva gradientului de
concentrațție
concentra ie..

19
 2/15/2017

TRANSPORTUL
TRANSMEMBRANAR
• Transportul pasiv
pasiv::
– difuzie pasivă transmembranar;
– filtrare (trecere prin pori transmembranari) pentru
apă si molecule mici;
– difuzia facilitată (mediata prin molecule
transportoare), în sensul gradientului de concentrație
(pentru glucoza).

• Transportul activ
activ::
– pinocitoza – pentru proteine si alte molecule mari
– transcitoza – de ex, transportul la nivelul
hepatocitelor.

TRANSPORTUL
TRANSMEMBRANAR

https://www.youtube.com/watch?v=I1MZG6508IM
https://www.youtube.com/watch?v=ovHYKlHYpyA

20
 2/15/2017

DISTRIBUȚIA (repartiția)
• Distribuția poate fi:
– în spațiul vascular;
– în spațiul vascular + extravascular;
– în tot volumul lichidian al organismului
(spațiul vascular + extravascular +
intracelular).

Vezi și Vd

DISTRIBUȚIA
• Medicamentele NU se distribuie uniform în
organism

• un compartiment = un SECTOR din organism în

care M se distribuie OMOGEN!

• M se concentrază preferenţial în diverse

compartimente ale acestuia şi nu reuşesc să
pătrundă
ăt dă înî altele
lt l

• organismul este privit ca un sistem

mono/bi/multicompartimentat

21
 2/15/2017

Echilibrare rapidă cu țesuturile – Ex. aminoglicozidele

Echilibrare lentă cu țesuturile – Ex. vancomicina

Modelul MONOcompartimentat

• este cell maii vechi,

hi cell maii simplu
i l
• predicţiile cele mai puţin exacte
• nu există bariere
• distribuţia este uniformă și rapidă

22
 2/15/2017

Model BIcompartimentat
Administrare pe
diferite căi
- organe mai puțin
– sânge + organe perfuzate
f (
(mușchii,
hii
intens perfuzate țesuturile)
(ficat, rinichi)
Compartiment k1 Compartiment
central periferic

k2

Eliminare Eliminare sub

medicament formă de
modificat metaboliti

Modelul MULTIcompartimenta
MULTIcompartimentatt

• model mai complex,, cel mai aproape de

realitatea organismului uman
• mai multe compartimente ce comunică între ele
• estimarea concentraţiilor M care se acumulează
şi formează depozite în organism.
organism.

23
 2/15/2017

Exemplu: Model tricompartimentat

• Ex. medicamentele anestezice generale

intravenoase, foarte liposolubile

• după administrarea iv - concentrare foarte

rapidă în creier – instalare efect FD

• ulterior redistribuire în ţesutul muscular şi în

ţesutul adipos – scade efectul FD

• doze repetate frecvent - o saturare a ţesutului

adipos – crește efect FD prin creștere
concentrației în creier.

METABOLIZAREA
• constă în modificarea M prin variate procese
biochimice p
pentru a g
grăbi eliminarea.

• se realizează pe aceleași lanțuri enzimatice

care metabolizează substanțele endogene.

• rezultă substanțe polare, ionizate, care se

elimină cu usurință.

24
 2/15/2017

METABOLIZAREA

• Biotransformarea în FICAT (și alte organe)

poate modifica un M activ astfel:

– Medicament metabolit inactiv ( C)

– Pro- medicament medicament activ
( C)

Efect al primului pasaj

• metabolizarea la prima trecere din intestin

în circulația sistemică (ficat + intestin).

• se evită aprox 100% prin administrare

sublinguală sau i.v.
• se evită aprox 50% prin administrare
intrarectală

• Ex. Opiacele (MORFINA) sunt puternic supuse

efectului primului pasaj.

25
 2/15/2017

Principalele REACȚII DE BIOTRANSFORMARE

METABOLICĂ

• Reacții
ț de faza I ((Oxidare, Reducere, Hidroliză))

• Reacții de faza II (reacții de conjugare):

glucuronoconjugare, sulfoconjugare, acetilare,
metilare, conjugare cu glutation etc).

26
 2/15/2017

METABOLIZAREA
Substanțele liposolubile Substanțele hidrosolubile

se concentrează la locul de se concentrează la locul de

METABOLIZARE ELIMINARE

concentrare în FICAT concentrare în RINICHI

Compuși stabili

Principalele REACȚII DE BIOTRANSFORMARE METABOLICĂ

• OXIDAREA

• este modalitatea cea mai frecventă de

biotransformare

• realizată în principal de sistemele

enzimatice ale
citocromului P450,
P450 asociate reticulului
endoplasmic

• mai mult de 30 izoforme ale CYP din care doar 6 au rol major
în metabolizare

27
 2/15/2017

Acesta reprezintă un grup foarte numeros de

izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450
nm codificate de gene foarte diferite.
Citocromul P450
CYP <cifră>< literă>< cifră>

Familia de gene Subfamilia de gene Gena

1 – 51 A–T Om 55

INDUCȚIA ENZIMATICĂ a enzimelor metabolizatoare

• Inductoare enzimatice = substanțe care

– grăbesc metabolizarea unor M cu care se co-
administrează
– concentrațiile plasmatice ale M
– stimulează sinteza și activarea CYP450.

• Exemple:
• Fenobarbitalul
• Carbamazepina și Fenitoin
• Rifampicin
• steroizii anabolizanți
• altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.

28
 2/15/2017

Inhibitoare enzimatice a
enzimelor metabolizatoare
• Inhibitoare enzimatice = substanțe care
– încetinesc metabolizarea unor M cu care se co-
administrează
– concentrațiile plasmatice ale M
– scad sinteza si activarea CYP450.

• Exemple:
• cimetidină
• ketoconazol
• eritromicina, izoniazida, metronidazol,
claritromicină
• fluoxetina, sertralina
• disulfiram

29
2/15/2017

30
 2/15/2017

Interacțiuni farmacocinetice cu
un inhibitor enzimatic
• Slabe: mai p
putin de x2 creștere
ș AUC
(biodisponibilitatea) pentru midazolam

• Medii: creștere 2-
2-5 ori AUC midazolam

• Puternic: mai mult de x5 creștere AUC

midazolam

31
 2/15/2017

–Importanță clinică pentru

interacțiuni:
»Pacienți cu ciroză
»Pacienți vârstnici
»Asocierea mai multor medicamente
cu efect inductor/inhibitor
»Medicamente cu indice terapeutic
mic
• Pacienții cu ciroză sunt mai dependenți de
metabolizarea medicamentelor la nivel
intestinal decât pacienții sănătoși.
Di Marco et al, 2002

OATP – uptake transporter care faciliteaza absorbția medicamentelor

P-gp – glicoproteina G este un transportor de eflux ATP dependent aparut
ca mecanism de apărare împotriva substanțelor nocive
OATP și P-gp acționează în sens contrar la nivelul enterocitelor intestinale și în
tandem la nivelul hepatocitelor.

32
 2/15/2017

Marea Britanie:
Britanie: 1 din 15 spitalizări sunt
datorate reacţiilor adverse
medicamentoase

Statele Unite
Unite:: anual mor peste
100.000 de pacienţi, iar 2,2 milioane
sunt afectaţi de reacţiile adverse la
medicamentele prescrise .

• Multe din enzimele metabolizatoare prezintă

POLIMORFISM GENETIC diferențe
individuale în metabolizarea M.

• Exemplu: Metoprolol este metabolizat la

nivelul enzimei CYP2D6:
– metabolizatori ultrarapizi
– metabolizatori rapizi
– metabolizatori intermediari
– metabolizatori lenți

33
 2/15/2017

Polimorfismele
- efecte clinice-

– metabolizatori rapizi: scade concentrația M

– scăderea
ăd efectului
f t l i terapeutic
t ti

– metabolizatori lenți: incetineste

metabolizarea M – cresterea efectului
terapeutic

– metabolizatori lenți: scad conversia pro-M !!

în forma activă – scăderea efectului
terapeutic

Pacienţii japonezi cu alele

mutante pentru gena CYP2C19
asociată cu metabolizare lentă
au rate mai mari de vindecare a
infecţiei cu Helicobacter pylori
tratată cu omeprazol decât
metabolizatorii rapizi sau
intermediari

34
 2/15/2017

• Genotiparea CYP2C9 - administrarea

anticoagulantelor orale in profilaxia si
terapia afecțiunilor tromboembolice.

• Variații individuale foarte mari ale

răspunsului la primele doze administrate

• incidenta anuală a hemoragiilor majore

6.8%, rata letalității anuale 0.88%.

Medicamentele se concentrează în:

• secreții bronșice: ampicilina, cefalotin, gentamicina;
• salivă: teofilina, morfina, cocaina, amfetamine, anticonvulsivante, benzodiazepine;
• lacrimi: anticonvulsivante, minociclina;
• secreție sudoripară: amfetamină;
• bilă: chimioterapice antibacteriene (aminopeniciline, peniciline antistafilococice,
cefalosporine de generația a III-a si a IV-a, macrolide, aminoglicozide, tetracicline,
chinolone de generatia a III-a, rifampicina); barbiturice, benzodiazepine; opiacee
(morfina);
• lapte: fenobarbital, penicilina G, aminoglicozide, tetracicline,
teofilina, morfina, nicotina, etanol;
• lichid vaginal, prostată: chinolone de generația a III-a, sulfonamide, trimetoprim;
• păr: chinolone de generația a III-a (ciprofloxacin), opiacee, cocaina, amfetamine,
haloperidol, nicotina, metale grele;
• unghii: antifungice (ketoconazol etc), metamfetamina, cocaina, metale grele;
• fagocite: rifampicina, chinolone de generația a III-a;
• os, cartilaj: tetracicline, lincosamide, chinolone de generația a III-a, metale grele.

35
 2/15/2017

ELIMINAREA medicamentelor
• Renală
Renală (urin
urină
ă)
• Biliară
Biliară, intestinală
intestinală (p
(prin fecale):
) circuit
enterohepatic
• Respiratorie
Respiratorie:: anestezice generale lichide
volatile si gazoase, etanol.
• Saliv
Salivăă: anticonvulsivante
anticonvulsivante,, morfina
• Lacrimi
Lacrimi:: Rifampicina
• Lapte
Lapte:: peniciline, tetracicline,
tetracicline,
aminoglicozide,, Diazepam
aminoglicozide
• Fanere
Fanere:: Ketoconazol .

Rifampicina determina colorarea in portocaliu a

lacrimilor si urinii

36
 2/15/2017

!!! Intoxicatie cu metale grele/

IRC/chimioterapie

• CHARLESTON, South Carolina — A South

C li mother
Carolina th whoh gave hher iinfant
f t
daughter a lethal dose of morphine via her
breast milk was sentenced on Friday to 20
years in prison, a prosecutor said.

37
 2/15/2017

Circuitul entero-hepatic
M administrat ajunge in ficat

secretat parţial în bilă -

ajunge în duoden de unde
se elimină prin fecale

se reabsoarbe parțial la
nivel intestinal, ajungând
din nou în ficat

• Ex. tetracicline

ELIMINAREA PE CALE RENALĂ

38
 2/15/2017

ELIMINAREA PE CALE RENALĂ

• eliminarea medicamentelor hidrosolubile din

organism Procesul de metabolizare
organism. metabolizare, crescând
polaritatea, favorizează eliminarea urinară.

• M liposolubile se elimină puţin prin excreţie

urinară.
– se leagă mult de proteinele plasmatice şi nu filtrează
glomerular
– se reabsorb mult tubular astfel încât numai o mică
parte din cantitatea filtrată glomerular ajunge să se
elimine prin urină.

ELIMINAREA PE CALE RENALĂ

• FILTRARE GLOMERULARĂ

– Capilarele
p glomerulare
g filtrează majoritatea
j
medicamentelor

– eliminarea scade lent o dată cu diminuarea

filtrării glomerulare,
glomerulare până la valoarea critică a
clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min, sub
care eliminarea scade marcat.
marcat

– Excepţii: compuşi macromoleculari +

medicamente legate mult de proteinele
plasmatice

39
 2/15/2017

ELIMINAREA PE CALE RENALĂ

REABSORBŢIE TUBULARĂ

– pentru substanţele liposolubile

– un factor important pentru reabsorbţia

compuşilor disociabili este pH-ul urinar.
Acidifierea urinii creşte disocierea şi
f
favorizează
i ă eliminarea
li i substanţelor
b t ţ l bazice
b i
(amfetamina
amfetamina), alcalinizarea sa creşte disocierea
şi favorizează eliminarea substanţelor acide
(AAS)

ELIMINAREA PE CALE RENALĂ

SECREŢIE TUBULARĂ

– 2 sisteme transportoare SATURABILE

• un sistem transportor pentru acizii organici (anioni) -
medicamentele acide
• un sistem transportor pentru pentru bazele organice
(cationi) - medicamentele bazice.

– M pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară,

micşorându-şi eliminarea (probenecidul diminuează
excreţia penicilinei, ambele molecule fiind acide).

40
 2/15/2017

Principalii
p parametri
p
farmacocinetici

AUC

41
 2/15/2017

Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2)

= timpul necesar pentru a se reduce la

jumătate concentraţia plasmatică

Necesar pentru a stabili:

– Stabilirea dozelor şi a intervalului dintre doze
(cu excepţia dozei unice)
– Când un medicament se elimină complet din
organism.

Principalii parametri farmacocinetici

CLEARANCE--UL TOTAL ((Cl
CLEARANCE Cl):
):

= volumul de plasm
plasmă ă (în ml) epurat în
unitatea de timp (într
într--un minut)
minut)

Cl=
Cl=ke·Vd
Ke = constanta de eliminare
Vd = volumul de distribuție

42
 2/15/2017

BIODISPONIBILITATEA
(AUC = area under curve
= aria de sub curba concentratiilor
plasmatice de medicament)

• procentul din cantitatea de medicament

administrată şi cantitatea de medicament
care ajunge în sânge sau la locul de acţiune
(ţesuturi)- fiind disponibil pentru acţiune.

AUC la cale adm. alta dec

decâât iv
Bd% = x 100
AUC la adm. iv

Valori mici ale biodisponibilității arată:

•o absorbţie incompletă din cauza
•proprietăților fizico-chimice ale moleculei
•formei farmaceutice necorespunzătoare
•tranzitului intestinal rapid
•modificări patologice ale mucoasei digestive
•inactivarea medicamentului în tubul digestiv sau la
prima trecere prin ficat.

43
 2/15/2017

VOLUM DE DISTRIBUȚIE (Vd)

Vd =Doza administrată/Concentrația
plasmatică

• Se exprimă în litri

• Dacă se obţin valori egale cu ale anumitor

compartimente
ti t bine
bi cunoscute t ale
l
organismului se poate aprecia că
medicamentul se distribuie în principal în
acele compartimente.
compartimente.

VOLUM DE DISTRIBUȚIE
Medicamentele liposolubile
(barbiturice, diazepam)
traversează membranele
Substanţele polare pătrund cu
greutate în celule (gentamicina)
Legarea puternică de proteine
plasmatice (warfarina)
Substanţele cu molecule mari
(heparina, dextranii) nu
traversează peretele capilar.
Digoxin Vd=700l - depozite

44
 2/15/2017

Particularitați ale căilor de administrare ale M

• Calea de administrare ORALĂ (internă):

AVANTAJE: ieftină,
i fti ă comodă,
dă ușoară
ă pentru
t pacient.
i t
DEZAVANTAJE:
• iritarea mucoasei digestive
• distrugerea M în mediul acid
• succesul terapiei depinde de pacient
• nu estet posibilă
ibilă la
l
– copii mici
– persoane cu afecțiuni psihice
– vârstnici cu ateroscleroză cerebrală avansată.

45
 2/15/2017

Calea externă de administrare

Administrarea CUTANATĂ a
medicamentului
– stratul cornos al p
pielii scade absorbţia
ţ

– cele mai multe M se absorb la nivelul

foliculilor piloşi, glandelor sebacee şi
sudoripare
– regiunea din tegument (mai mare la nivel
retroauricular şi scrotal)

– vârstă (mai mare la copil, mai redusă la

bătrân)

– integritatea tegumentului (este mai mare

în cazul tegumentului denudat)

Administrarea CUTANATĂ a medicamentului

• O serie de factori fizico-chimici pot mări

gradul
d ldde absorbţie
b bţi cutanată
t tă
– masajul
– aplicarea de ultrasunete
– iontoforeză
– utilizarea de excipienţi cu solubilitatea
crescută

46
 2/15/2017

CALEA DE ADMINISTRARE SUBLINGUALĂ

AVANTAJE
• efect sistemic
• evită în proporție de 100% efectul primului pasaj hepatic
• viteza de absorbție este mare – efectul rapid (ex. angor
pectoris)

CALEA DE ADMINISTRARE SUBLINGUALĂ

DEZAVANTAJE:
• suprafaţ
suprafaţă
p ţă de absorbţie
ţ mică
• inghitirea M reduce efectul
• posibilitatea ca alimentele să îndepărteze unele M
• se pot administra astfel un numar redus de M
(nitroglicerina).

47
 2/15/2017

Calea RESPIRATORIE
Include administrarea medicamentului:
A. la nivelul căilor aeriene superioare
B. La nivelul căilor aeriene inferioare

A. La nivelul căilor aeriene superioare se

administrează medicamente care acţionează:
• local (ex.: medicamente utilizate pt. tratamentul rinitelor)
• la distanţă (ex.: hormoni polipeptidici: vasopresina sau oxitocina)

Căi aeriene SUPERIOARE

AVANTAJE

– contact direct între mucoasa nazală şi M

– administrare de substanţe degradabile la pH-

ul acid gastric sau greu absorbabile pe alte
căi

– administrare uşoară şi nedureroasă

– se evită efectul primului pasaj

– mucoasa nazală are o bogată vascularizaţie

care favorizează absorbţia

48
 2/15/2017

Căi aeriene SUPERIOARE

DEZAVANTAJE

– cantităţile de M ce se pot administra sunt

relativ micii

– posibila modificare a percepţiei olfactive

– existenţa unor enzime la nivelul mucoasei

nazale care pot acţiona asupra unor M

Căi aeriene INFERIOARE

AVANTAJE
• S absorbţie alveolară mare (circa 60 m2)
• importanţa ventilaţiei pulmonare & numeroase
capilare sanguine
• absorbţie dependentă de presiunea parţială a gazului
(dacă medicamentul este în stare gazoasă)
• liposolubilitatea creşte absorbţia alveolară
• importanţa sistemului surfactant pulmonar
• dozare precisa

DEZAVANTAJE
• dificultati in utilizarea aerosolior de catre pacienti

49
 2/15/2017

Calea AURICULARĂ
Include administrarea medicamentelor la nivelul
urechi externe (în terapia unor afecţiuni otice).

AVANTAJE:
AVANTAJE:
• administrarea uşoară şi nedureroasă

DEZAVANTAJE:
• cantităţile de M relativ mici
• soluţiile introduse trebuie să fie în prealabil
încălzite la temperatura corpului
• secreţiile patologice realizează o barieră
• soluţiile introduse intraauricular determină
uneori vertij.

CALEA DE ADMINISTRARE INTRARECTALĂ

AVANTAJE
• evită în proporție de 50% efectul primului pasaj hepatic (vena hemoroidală inferioară
și mijlocie nu drenează în circulația portală).
• Poate fi folosită la
– copilul mic
– pacientul
i t l inconștient
i ti t
– pacienții cu senzație de vomă sau tulburări gastro-intestinale
DEZAVANTAJE:
• Concentrația M în sânge nu poate fi prevăzută cu exactitate
• iritarea mucoasei, pacienti non-cooperanti

50
 2/15/2017

Calea parenterala de administrare

• prin această cale medicamentele se introduc direct în
mediul intern al organismului
• este calea cea mai nouă de administrare şi se utilizează
din secolul al XIX-lea

Calea parenterală (IV)

AVANTAJE
• permite ajungerea rapidă a M la ţesutul sau
organul țintă (în urgenţe)
• întreaga cantitate de M ajunge în mediul intern
(dozare precisa)
• poate fi utilizată indiferent de starea pacientului
(copii mici
mici, bolnavi comatoşi
comatoşi, non-
non cooperanţi etc
etc.))
• administrare de volume mari de solutie/substante
iritante

51
 2/15/2017

Calea parenterală (IV

IV))
DEZAVANTAJE
• necesită existenţa instrumentarului şi a personalului
medical
• absorbţia nu utilizează mecanismele de absorbţie
fiziologice (risc mare de supradozare)
• medicamentul (indiferent de forma medicamentoasă)
trebuie să fie steril şi apirogen
• soluţiile (injectabile şi mai ales perfuzabile) trebuie
săă respecte t pH-ul
H l şii echilibrul
hilib l ionic
i i all plasmei
l i şii să
ă
fie filtrate
• soluţiile uleioase nu se pot administra intravascular
• necesită soluție de continuitate; pot apare
tromboembolii, flebite,tromboflebite; este dureroasă.

Calea parenterală (im)

AVANTAJE
• Volum redus (max 4-6ml)
4 6ml)
• Substante uleioase

DEZAVANTAJE
• Pot fi afectate unele teste de laborator
(creatin kinaza)
• Administarea poate fi dureroasa
• Hemoragie daca patientul e sub tratament
cu anticoagulante

52
 2/15/2017

Calea parenterală (sc)

AVANTAJE
• M cu eliberare treptata
• Ideala pt suspensii

DEZAVANTAJE
• Durere sau necroza daca substantele
sunt iritante
• Se pot administra cantitati mici de
lichid

53