Biochimia răspunsului imun

Definiție: Sistemul imun este un complex de celule, molecule și structuri, distribuite

în organele limfoide sau difuz în organism, capabile să distrugă agenții patogeni (structuri
non-self).

Răspunsul imun este de două tipuri: nespecific (înnăscut) și specific (adaptativ).

 Imunitatea înnăscută reprezintă prima linie de apărare împotriva infecţiilor. Imunitatea

nespecifică se mai numește înnăscută, deoarece mecanismele sale de apărare sunt
transmise genetic și sunt prezente în organism înaintea contactului cu agentul patogen.
Termenul „nespecifice” ilustrează faptul că aceste răspunsuri nu sunt caracteristice
unui anumit tip de agent patogen. Exemple: barierele anatomice (tegumentele şi
mucoasele), inflamaţia, reacţia febrilă, hemostaza, precum și celule care recunosc
clase de molecule prezente pe membranele agenţilor patogeni frecvent întâlniţi.
 Imunitatea specifică are capacitatea de a recunoaşte şi de a elimina în mod specific
anumite microorganisme şi molecule. Sistemul imun specific se mai numește
adaptativ, deoarece este alcătuit din mecanisme care permit un răspuns individualizat,
adaptat tipului de agresiune. Sistemul imun specific este activat numai în cazurile în
care mecanismele de apărare înnăscute nu au reușit să înlăture agentul patogen.

Răspunsul imun nespecific

Prima linie de apărare ce aparține sistemului imun nespecific este reprezentată de

suprafața pielii și de straturile mucoase care căptușesc cavitățile corpului. Celulele
moarte de la suprafața pielii și mucusul alcătuit din mucine și glicoprotine împiedică fizic
agenții externi să adere de stratul epitelial. O componentă importantă a stratului de mucus o
constituie peptidele antimicrobiene (AMPs), numite și defensine. Acestea sunt o clasă de
peptide mici (maxim 10 kDa), care au capacitatea de a distruge agenți patogeni de origine
microbiană și virală. Mecanismul prin care acționează ele este acela de a se insera în
membrana externă a agentului patogen, distrugând-o.

Dacă un agent patogen reușește să depășească barierele de țesut epitelial ale

organismului, intervine cea de-a doua linie de apărare. Mecanismul principal utilizat de
organism în acest caz este fagocitoza. Ce este important din punct de vedere biochimic în
legătură cu acest proces este distincția pe care celulele fagocitare o fac între
substanțele/moleculele self, respectiv non-self, pentru a preveni autodistrugerea. Sistemul
imun nespecific este capabil să recunoască anumite molecule comune din structura agenților
patogeni, care nu sunt prezente și în organismul gazdă. Aceste molecule se numesc
imunostimulanți asociați microbilor (microbe-associated immunostimulants), și declanșează
două tipuri de răspuns imun nespecific: răspunsul inflamator sau fagocitoza, produsă de
fagocite (neutrofile și macrofage) sau de celulele dendritice care activează sistemul imun
adaptativ. Una dintre metodele prin care sunt recunoscute moleculele specifice bacteriilor este
dată de faptul că inițierea translației în sinteza de proteine diferă la procariote față de
eucariote. Dacă la eucariote, primul aminoacid din structura peptidului în formare este
metionina, la procariote acesta va fi formil-metionina. Prin urmare, orice proteină care conține
la capătul N-terminal formil-metionină este cu siguranță de origine bacteriană. Acest
aminoacid exercită chemotactism asupra neutrofilelor. Un alt tip de imunostimulant asociat
microbilor este constituit de lipopolizaharide, compuși naturali formați prin unirea unui
polizaharid cu un lipid, prezenți în membrana externă a bacteriilor gram-negative, și
reprezintă un antigen puternic. Este important de menționat că organismul nu face distincția
între structurile self și non-self numai pe baza tipurilor de molecule din care acestea sunt
alcătuite, ci și pe seama concentrației în care se găsesc acele molecule. Concentrațiile cronic
scăzute dintr-un imunostimulant ar putea fi precepute de sistemul imun ca fiind normale, însă
o creștere bruscă în concentrație va determina un răspuns imun.

Un alt răspuns realizat de sistemul imun nespecific este cel inflamator. Una dintre
cele mai importante substanțe chimice implicate în acest proces este histamina, o substanță
stocată în mastocite. Când se produce o leziune care permite pătrunderea agenților patogeni în
organism, mastocitele eliberează histamina, care provoacă vasodilatația și creșterea
permeabilității capilarelor din zonă. Macrofagele și alte celule emit semnale, de exemplu prin
prostaglandine, prin care este stimulat fluxul de sânge în zona afectată. Astfel se produce
înroșirea zonei respective. Fluxul mare de sânge provoacă osmoza apei în țesuturile
învecinate, de unde rezultă umflături, un alt semn al răspunsului inflamator. Acest volum
crescut de sânge și permeabilitatea crescută a endoteliului capilar sunt necesare pentru a
declanșa procesul de coagulare și pentru a aduce mai multe neutrofile și monocite (pentru
fagocitoză) în țesuturile infectate. O serie de proteine mici numite chemokine direcționează
migrarea fagocitelor către zona infectată. Procesul final este fagocitarea agenților patogeni
care au pătruns prin leziune.

O altă modalitate prin care acționează sistemul imun nespecific sunt celulele natural
killer. Acestea distrug celulele infectate de viruși inducându-le moartea prin apoptoză.
Receptorii de pe membrana unei celule NK recunosc trăsături generale ale membranelor
celulelor pe care le distrug. Odată ce s-a atașat de celula infectată cu virus sau cea canceroasă,
celula NK eliberează o serie de substanțe care îi induc celeilalte apoptoza.
 Răspunsul imun specific

Diferența fundamentală între sistemul imun nespecific și cel specific constă în faptul
că cel de-al doilea prezintă o specificitate sporită față de antigeni (termenul de antigen se
folosește numai în cazul moleculelor non-self care sunt recunoscute de limfocite si provoacă o
reacție din partea sistemului imun adaptativ). În timp ce macrofagele distrug microbii,
fagocitele încep să secrete citokine, proteine care intervin în activarea limfocitelor.
Limfocitele recunosc și se leagă specific de o anumită porțiune din structura antigenului,
denumită epitop. Anticorpii, care sunt secretați de limfocite ca răspuns la identificarea unui
antigen, se leagă de asemenea specific la un epitop. Limfocitele sunt de două tipuri: B și T.
Acestea circulă prin sânge și limfă și sunt stocate în splină, ganglioni limfatici și alte organe
limfoide. Fiecare celulă prezintă pe suprafața membranei aproximativ 100.000 de receptori
pentru un singur antigen.

Receptorii limfocitelor B sunt molecule în forma literei Y, alcătuite din două lanțuri
grele și două lanțuri ușoare, legate prin punți disulfidice. La capetele expuse în afara celulei,
aceste lanțuri formează regiunile variabile, care sunt foarte variate de la o celulă B la alta,
prin secvența de aminoacizi. Aceste regiuni variabile formează siturile pentru legarea
antigenului. Interacțiunea dintre acest situs de legare a antigenului și epitopul antigenului este
stabilizată prin legături chimice necovalente. Anticorpii secretați, sau imunoglobulinele, sunt
similari din punct de vedere structural cu acești receptori, însă nu prezintă porțiunea
transmembranară care să îi ancoreze în membrana celulei. Receptorii limfocitelor B se mai
numesc și anticorpi membranari sau imunoglobuline membranare.

Receptorii limfocitelor T conțin două lanțuri, unul α și unul β, legate printr-o punte
disulfidică. Molecula cuprinde o porțiune transmembranară, prin care este ancorată în
membrana celulei T. Și acești receptori prezintă la capătul expus în mediul extracelular o
regiune variabilă. Diferența dintre limfocitele B și T constă în faptul că, în timp ce primele
recunosc doar antigenul intact, cele din urmă se pot lega și de fragmente mici de antigeni de
pe membrana unor celule; un rol fundamental în această situație îl au moleculele MHC
(complexul major de histocompatibilitate – familia de gene care codifică aceste molecule). În
timp ce o moleculă MHC străbate citosolul în drumul spre suprafața membranei, ea se leagă
de un fragment de antigen aflat în citosol și îl aduce la nivelul membranei. Acest proces se
numește prezentarea antigenului. Celulele T recunosc apoi fragmentul de antigen afișat la
suprafața membranei. Există două modalități prin care un antigen poate ajunge în interiorul
celulei. În funcție de sursa lor, antigenilor le corespund două clase diferite de molecule MHC
și sunt recunoscuți de tipuri diferite de celule T.

 Clasa I – se găsesc în aproape toate celulele nucleate ale corpului și se leagă de

peptide derivate din antigeni care au fost sintetizați de celulă. Orice celulă din
organism care devine canceroasă sau infectată poate afișa pe membrană antigeni
recunoscuți de molecule din clasa I MHC. Celulele T specifice acestui tip de antigen
se numesc celule T citotoxice.
 Clasa II – sunt sintetizate numai de câteva tipuri de celule, și anume celulele
dendritice, macrofage și limfocite B. În acest caz, moleculele din clasa MHC II se
 leagă de peptide din antigeni care au fost fagocitați sau endocitați. Limfocitele T
specifice acestor antigeni sunt celulele T helper.

În funcție de tipul celulelor implicate în distrugerea antigenului, răspunsul imun poate

fi: umoral, realizat prin limfocitele B, sau mediat de celule, de care sunt responsabile celulele
T. Atunci când o celulă T helper întâlnește și recunoaște un complex antigen-moleculă MHC
II sau antigen-celulă prezentatoare, ea proliferează. O proteină membranară, numită CD4,
prezentă pe majoritatea celulelor T helper, se leagă de o moleculă MHC II; astfel se menține
interacțiunea dintre celula T helper și complexul antigen-moleculă MHC II cât timp celula se
activează. Celulele T helper activate secretă o serie de citokine care stimulează alte limfocite,
favorizând astfel răspunsul imun.

După cum am menționat mai sus, moleculele MHC II se găsesc mai ales în macrofage,
celule dendritice și celule B. Celulele dendritice au cel mai important rol în prezentarea
antigenilor pentru celule T helper naive, denumite așa deoarece nu au fost expuse anterior la
contactul cu nici un antigen. Altfel spus, celulele dendritice au un rol în declanșarea
răspunsului imun primar. Celulele dendritice sunt localizate, spre exemplu, în epiderm, unde
capturează foarte eficient antigenii, după care migrează către organele limfoide, unde prezintă
antigenii, prin intermediul moleculelor MHC II.

Limfocitele T helper nu au activitate citotoxică sau fagocitară și nu pot distruge

celulele infectate sau curăța patogenii. Rolul lor este de a direcționa alte celule pentru a
efectua aceste sarcini. Celulele helper exprimă receptori care recunosc antigenele legate de
MHC II. Activarea unei celule helper naive duce la eliberarea de citokine are influențează
activitatea multor tipuri celulare, inclusiv celulele prezentatoare de antigene. Celulele T helper
naive se pot transforma în celule efectoare helper de tip 1 sau 2.

Răspunsul T helper 1 este caracterizat de producerea de interferon gamma (INF γ),

care activează funcțiile bactericide ale macrofagelor, induce celulelor B opsonizarea (proces
prin care celulele devin apte de fagocitoză) și producerea de anticorpi fixatori de complement
și conduce la imunitatea mediată celular. Răspunsul T helper 2 este caracterizat de eliberarea
de interleukina 4 (IL-4) și activarea secundară a celulelor B pentru a elibera anticorpi
neutralizanți, conducând la imunitatea umorală. În general, răspunsul T helper 1 este mai
eficient împotriva patogenilor intracelulari, iar T helper 2 împotriva bacteriilor extracelulare,
paraziților și toxinelor. Ca și celulele T citotoxice, majoritatea celulelor helper mor după
terminarea infecției, câteva rămânând ca celule CD4+ cu memorie.

Celulele T citotoxice naive sunt activate când receptorul lor interacționează cu o

moleculă MHC I legată de un peptid. După activare, limfocitul suferă expansiune clonală, în
care câștigă funcționalitate și se divide rapid pentru a produce o armată de celule efectoare.
Aceste celule vor migra în tot corpul în căutarea celulelor care poartă acel complex antigen –
moleculă MHC I. Când sunt expuse la celule infectate sau disfuncționale, limfocitele
citotoxice eliberează perforine și granulizină, citotoxine care formează pori în membrana
celulei țintă, permițând ionilor și apei să intre liber și să determine liza ei. Pentru a limita
distrugerile tisulare extinse în timpul infecției, activarea limfocitelor citotoxice este
controlată. După terminarea infecției, majoritatea celulelor efector mor și sunt eliminate de
fagocite, și doar câteva dintre acestea vor fi reținute ca celule cu memorie. La următoarea
întâlnire cu același antigen, aceste celule cu memorie se vor diferenția rapid în celule efector,
scurtând semnificativ timpul necesar pentru declanșarea unui răspuns imun.

Răspunsul imun umoral este declanșat, de regulă, de proteine și polizaharide

prezente pe membrana celulelor procariote sau a celulelor sangvine provenite din sânge
necompatibil. De asemenea, în cazul unor persoane, același efect poate apărea ca urmare a
expunerii la o substanță străină cum ar fi polenul, veninul de albină, care se soldează cu o
reacție alergică. După ce o celulă macrofagă digeră o bacterie, prezintă pe suprafață un
complex antigen-moleculă MHC II. O celulă T helper recunoaște complexul, se activează prin
intermediul citokinelor secretate de celula macrofagă și formează o clonă. Celula B este
capabilă să ingere anumite particule străine prin endocitoză mediată de receptori, urmând să
prezinte antigenul la suprafață, legat de molecule MHC II, iar celula T helper activată va
recunoaște acest complex. Contactul între celula B și celula T helper este esențial pentru
activarea celulei B. Ulterior, celula B se diferențiază în plasmocit. Plasmocitele au o durată
de viață scurtă (3 zile) și secretă anticorpi (imunoglobuline M, G, A, E, D). Anticorpii se
leagă de antigene, transformându-le în ținte ușoare pentru fagocite și declanșând cascada
complement. 10% dintre plasmocite vor supraviețui pentru a deveni celule B cu memorie.
Deja pregătite pentru a produce anticorpi, aceste celule sunt chemate pentru a răspunde rapid
dacă același patogen reinfectează gazda, în timp ce gazda prezintă simptome puține sau deloc.
Bibliografie:

1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition
2. Campbell N., Biology
3. http://www.sinobiological.com/Adaptive-Immunity-a-747.html
4. http://www.biology.arizona.edu/immunology/tutorials/immunology/page3.html
5. https://evolve.elsevier.com/education/
6. http://www.patologiegenerala.ro/cursuri/imuno-c1.pdf