Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
8 Metode Fizico Chimice 50397
8 Metode Fizico Chimice 50397
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
Aprobată
la şedinţa Catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _2_ din 28.09.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
CHIŞINĂU – 2017
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
INTRODUCERE
Determinarea cantitativă a conţinutului de substanţă activă într-o formă medicamentoasă
este o etapă extrem de importantă în controlul medicamentelor. Utilizarea metodelor fizico-
chimice în analiza şi controlul medicamentelor este foarte actuală, aceste metode fiind accesibile
exacte şi sensibile, permit determinarea cantitativă după partea activă a moleculei de substanţă,
pot fi automatizate şi nu sunt distructive.
Scopuri determinate
1. De a însuși principalele prevederi ale parametrilor de calitate folosind metodele fizico-
chimice de dozare a medicamentelor.
2. De a determina calitatea medicamentelor folosind metodele fizico-chimice de dozare a
medicamentelor în conformitate cu cerinţele DAN.
MATERIAL INFORMATIV
Cerinţele înalte faţă de calitatea medicamentelor în conformitate cu exigenţele
contemporane faţă de metodele de analiză şi control determină o direcţie aparte de valorificare a
unor metode de analiză, care corespund întocmai principalelor criterii ale analizei farmaceutice,
şi anume a metodelor fizico-chimice de analiză.
Particularităţile de bază a metodelor fizico-chimice de analiză sunt:
Selectivitatea analizei;
Express analiza;
Automatizarea procedurii de determinare;
Analiza de la distanţă;
Analiza nedistructivă;
Sensibilitate maximă;
Specificitate înaltă.
De rînd cu posibilitatea utilizării metodelor fizico-chimice de analiză pentru identificare
şi determinarea purităţii, acestea capătă o utilizare mult mai largă în analiza cantitativă.
Metodele fizico-chimice utilizate în analiza farmaceutică pot fi clasificate în felul
următor:
I. Metode optice de analiză:
Refractometria, bazată pe determinarea indicelul de refracţie a luminii în soluţia de
substanţă analizată;
Polarimetria, bazată pe posibilitatea unei soluţii de substanţă cu atom de carbon chiralic
în moleculă de a roti planul unui flux de lumină polarizată.
Interferometria, bazată pe măsurarea interferenţei luminii.
II. Metode, bazate pe absorbţia radiaţiei electromagnetice (metode de absorbţie):
Colorimetria, bazată pe măsurarea vizuală a intensităţii luminii trecute prin soluţia
analizată;
Fotocolorimetria, bazată pe determinarea intensităţii luminii cu ajutorul fotoelementelor;
Spectrofotometria, bazată pe proprietatea substanţelor de a absorbi radiaţia
electromagnetică;
Fototurbidimetria, bazată pe măsurarea intensităţii luminii absorbite de către o suspensie
microdispersă;
Fotonefelometria, bazată pe măsurarea intensităţii luminii dispersate de particulele
substanţei analizate.
III. Metode, bazate pe emisie de raze:
Spectrofotometria flăcării, bazată pe determinarea concentraţiei elementului în soluţie
după intensitatea radiaţiei caracteristice emise de flacără;
Spectrofluorimetria, bazată pe măsurarea fuorescenţei în regiunea UV;
Metoda radiochimică, bazată pe măsurarea radiaţiei β sau γ cu ajutorul spectrometrelor.
IV. Metode magnetice:
Rezonanţa magnetică nucleară (RMN), bazată pe înregistrarea interacţiunilor spinului
nuclear cu un câmp magnetic;
Spectrometria de masă, bazată pe fragmentarea moleculelor de substanţe organice sub
acţiunea unor energii mari.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
V. Metode electrochimice:
Potenţiometria, bazată pe măsurarea potenţialului dintre soluţia analizată şi electrodul
introdus în ea;
Polarografia, bazată pe măsurarea puterii curentului electric apărut la electrooxidarea sau
electroreducerea substanţelor analizate.
VI. Metode termice de analiză:
Termogravimetria, bazată pe măsurarea modificărilor masei substanţelor în funcţie de
temperatură sau de timp.
VII. Metode de separare (cromatografia):
Metodele cromatografice se bazează pe separarea substanţelor între două faze – mobilă şi
staţionară. Metodele cromatografice pot fi clasificate după:
o Mecanismul procesului de separare:
- Cu schimb ionic
- De absorbţie
- De repartiţie
- De precipitare
- De oxido-reducere;
o Tehnica procesului de cromatografiere:
- În coloană
- Pe strat subţire
- Pe hîrtie
- Capilară;
o Starea de agregare
- De gaze
- De lichide
- Gaz-lichidă
Figura 1. Refracţia unei raze de lumină la trecerea ei dintr-un mediu mai puţin dens într-unul
mai dens (a) şi invers (b)
În conformitate cu legile refracţiei, raza incidenţă, raza refractată şi normala se găsesc în
acelaşi plan, deci sunt coplanare.
Pentru evaluarea refracţiei se utilizează şi se calculează indicele de refracţie ,,n” care se
exprimă prin raportul dintre sinusurile unghiurilor de incidenţă şi de refracţie:
n = sini / sinr = c0 / c1
în care: c0 – viteza luminii în vid;
c1 – viteza luminii într-un mediu anumit.
Consideraţiile de mai sus sunt valabile numai pentru cazurile în care raza incidentă cade
oblic pe interfaţa dintre cele două medii. Dacă raza incidenţă cade perpendicular pe interfaţa de
separare dintre cele două medii, unghiurile de incidenţă şi de refracţie sunt egale cu zero, iar
raportul lor este de asemenea egal cu zero, fiind vorba deci de nedeterminare care nu oferă nici o
informaţie referitoare la indicele de refracţie. Mai mult chiar, indicele de refracţie nu se poate
determina nici pentru unghiuri foarte mici, de exemplu, pentru un unghi de incidenţă apropiat de
90°, i ≈ 90°, raza incidenţă intră în mediul mai dens aproape tangent la suprafaţa de separare a
celor două medii, ca în figura 2; în acest caz, unghiul de refracţie atinge o valoare maximă, se
notează cu r1 şi se numeşte „unghi limită". La unghiuri de incidenţă mai mari decît cele care
corespund unghiurilor limită de refracţie, raza incidenţă nu poate părăsi mediul mai dens şi nu
poate intra în mediul mai puţin dens, şi se reflectă în mediul mai dens la suprafaţa de separare a
celor două medii (deci revine în mediul mai dens), ca în figura 2 b.
Polarimetria
Polarimetria este metoda bazată pe posibilitatea unei soluţii de substanţă cu atom de
carbon chiralic în moleculă de a roti planul unui flux de lumină polarizată. Ca exemplu al unui
compus cu un atom de carbon asimetric este acidul lactic (hidroxipropionic):
H3C OH
C
H COOH
deasemeni poseda o întrebuinţare limitată, reeşind din aceea că numai o puţină parte din
legăturile substanţei de analizat fluorescează cu o intensitate indestulătoare.
În dependenţă de aparatura folosită în ananliza fotometrică, deosebim, metoda
spectrofotometrică de analiză bazată pe absorbţia luminii monocromatice şi metoda
fotocolorimetrică de analiză bazate pe absorbţia luminii policromatice. Ambele metode au la
bază principiul de existenţă a unei dependenţe proporţionale, dintre absorbţia luminii şi
concentraţia substanţei de analizat.
Metodele fotocolorimetrice, care folosesc o aparatură simplistă, indestulează o exactitate
relativă de apreciere, ce reprezintă 1 – 3% abatere, des utilizată pentru determinarea concentraţiei
soluţiilor.
Pentru metodele spectrofotometrice se utilizează o aparatură mult mai complicată –
spectrofotometre, care permit determinarea compuşilor atît coloraţi, cît şi incolori, în spectrul de
absorbţie vizibil, UV şi IR. Metodele spectrofotometrice sunt caracterizate printr-o exactitate
înaltă (abaterile corespund 1 - 0,5%). Necătînd la dezvoltarea intensă şi a altor metode de
analiză, pînă în prezent metodele fotometrice au o largă şi efectivă întrebuinţare. Aceasta este
determinată de următoarele:
1. Existenţa diferitor metode fotometrice de analiza practic la toate elementele sistemului
periodic şi o numeroaselor substanţe de natură organică.
2. Posibilitatea folosirii aparaturii accesibile şi relativ ieftine pentru petrecerea metodelor
fotometrice cu o exactitate foarte înaltă.
3. Alegerea multitudinilor de metode şi metodici fotometrice ce permit determinarea
elementelor în intervalul de la 100 pînă la 10-6%, incluzînd totodată şi analiza substanţelor cu un
înalt grad de puritate.
Orientările esenţiale a perfecţionării metodelor fotometrice de analiză de ultimă oră rămîn
aceleaşi: mărirea sensibilităţii, selectivităţii şi obţinerea rezultatelor cu o exactitate înaltă. O
atenţie deosebită, se atribuie automatizării complexelor spectrofotometrice dotate cu programe
computerizate ce permit expres de analizat şi determinat sistemele multicomponente şi disperse,
determinarea urmelor de substanţă, deşeurilor ş.a.
La etapa actuală în literatura de specialitate se evidenţiază 4 direcţii de bază referitoare la
metodele fotometrice:
- metrologia măsurării şi determinării fotometrice
- dezvoltarea metodelor fotometrice de extraţie expres cu o mare sensibilitate şi
selectivitate.
- Obţinerea diferitor tipuri de spectrofotometre dotate cu computatoare şi
microprocesoare ce permit automatizarea metodelor fotometrice şi mai larg de introdus în
practică, metodele precise şi selective spectrofotometrice.
- Obţinerea noilor tipuri de aparatură: spectrofotometre fotoacustice şi ulterior a
spectrofotometriei fotoacustice, care permite micşorarea intervalului de detecţie cu două măsuri.
Spectrele de emisie se obţin numai dacă se aplică moleculei o anumită energie, sub
acţiunea căreia substanţele solide şi lichide în stare incandescentă emit spectre continue, iar
gazele incandescente, spectre discontinue. Atomii şi moleculele substanţelor pot absorbi o
cantitate de energie dependentă de structura şi de numărul moleculelor care interacţionează cu
radiaţia electromagnetică. Studiul acestor relaţii constituie obiectul spectroscopiei de absorbţie.
Acest studiu a fost valorificat în domeniul analizei medicamentelor, prin elaborarea unor metode
rapide, simple, specifice. şi sensibile de determinare calitativă şi cantitativă.
O radiaţie electromagnetică se caracterizează prin lungime de undă — A, frecvenţă — v
(numărul de A pe secundă), număr de undă v" (inversul lungimii de undă).
Lungimea de undă se exprimă în cm, Â, nm sau pim (factorii de transformare a unităţilor de
măsură sînt redaţi în tabelul 1).
Frecvenţa se exprimă prin numărul de unde pe unitatea de timp, în cicli/ sec (eps) ori hertzi
(Hz).
Numărul de undă se exprimă în cm-1. Spectrul electromagnetic al luminii albe este format din
totalitatea regiunilor spectrale indicate în tabelul 2. Domeniile spectrale de interes analitic sînt
redate în tabelul 3.
I0
lg kb ;
I
în care: I0 – intensitatea iradierii, ce cade pe subsatnţă;
I – intensitatea iradierii, ce a trecut prin substanţă;
b – grosimea stratului de substanţă în cm;
k – mărimea absorbanţei – mărime inversă acelei grosimi a stratului de substanţă,
trecând prin care fascicolul de iradiere slăbeşte de 10 ori.
Legea lui Beer, leagă absorbanţa de concentraţie substanţei ce absoarbe şi de obicei
se foloseşte pentru soluţii:
k = χC,
în care: C – concentraţia soluţiei
χ – mărimea absorbanţei soluţiei, concentraţia căreia este egală cu о
unitate.
De obicei în practica aceste două legi se folosesc combinate - legea Bougher-
Lambert-Beer:
I0
lg C b
I
Mărimea lg I0/I poartă denumirea de absorbanşă şi se notează prin A.
Mărimea χ este о constantă fizica specifică pentru fiecare substanţă şi poate servi în
scop de determinare. Cunoaşterea mărimii se permite determinarea conţinutului
substanţei date în soluţii cu concentraţia necunoscută pe baza determinării absorbanţei.
O constantă spectrofotometrică este mărimea absorbţiei specifice ( A1cm 1%
), care se
calculează conform relaţiei:
A
A11cm
%
C l
Absorbţia specifică 1%
A1cm prezintă mărimea
absorbanţei soluţiei cu concentraţia 1% măsurată într-o cuvă
cu grosimea 1 cm. Această valoare se calculează în urma
determinării experimentale a absorbanţei unei soluţii
standarde.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
2. Fotocolorimetria
Fotocolorimetria se deosebeşte de spectrofotometrie prin faptul, că substanţa analizată
este trecută sub acţiunea diferitor reagenţi într-o forma colorată (obţinerea unui compus colorat
în urma unei reacţii chimice). Determinarea absorbanţei se realizează la fotocolorimetre.
Conţinutul cantitativ de substanţă poate fi determinat în baza unei curbe de calibrare, construite
pentru o soluţie standard de substanţă, sau după formulă, ţinînd cont de relaţia:
C x Ax Ax Cst
din care Cx
C st Ast Ast
Metoda spectrofotometrică şi fotocolorimetrică diferenţiată se bazează pe determinarea
absorbanţei soluţiei analizate în raport cu o soluţie de referinţă cu conţinut anumit de substanţă
standard, ceea ce majorează exactitatea şi specificitatea metodei.
Spectrofotometria derivată este o varetate a spectrofotometriei diferenţiate. Dacă în
spectrofotometria diferenţiată se utilizează diferenţa absorbanţelor la aceiaşi lungime de undă, în
spectrofotometria derivată se măsoară absorbanţa la două lungimi de undă diferite. Această
variaţie permite selectarea unor benzi de absorbţie individuale în regiunea UV, care se prezntă
sub forma unor benzi sumare suprapuse, care nu au un maxim bine pronunţat. Astfel pot fi
identificate substanţele cu o structură asemănătoare, pot fi dozate componentele unui amestec,
mărind selectivitatea metodei.
3. Fotocolorimetria pe bază de extracţie
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
elementului analizat în acest caz, este necesar de efectuat la lungimea de undă a punctului
izobestic a formelor fotometrate egal, unde absorbţia luminii de către aceste forme este aceeaşi.
Filtrele de lumină. Pentru mărirea sensibilităţii şi preciziei determinărilor fotometrice este
important de a utiliza nu lumina cu diferite lungimi de undă (incoloră), ci acea care maximal
poate fi absorbită de către compusul colorat. Deaceea, pentru ca din tot spectrul vizibil de lumină
de a evidenţia numai acele lungimi de undă, care sunt necesare, în faţa fescicolului de lumină se
instalează aşa numitele filtre de lumină. Filtrele de lumină permit pătrunderea luminii numai într-
un anumit interval de lungime de undă şi practic absorb complet celelalte lungimi de undă.
Cu cît este mai mică regiunea maximă de pătrundere a razelor (λ1/2max – λ1/2 max diferenţa
maximelor de pătrundere) prin filtrul utilizat, cu atît el este mai corect ales.
În calitate de filtre de lumini sunt utilizate sticlele colorate, pelicule, soluţii colorate şi filtre
interferenţiale.
Filtrele de lumină sunt alese reeşind din spectrul de absorbţie al compusului analizat, aşa
încît domeniul de absorbţie a luminii de către soluţiile colorate şi regiunea maximă de pătrundere
a luminii prin filtre să fie una şi aceeaşi. Adică maximumul de absorbţie al soluţiei trebuie să
corespundă cu maximurile de pătrundre (minimului de absorbţie) ale filtrului de lumină.
Reagenţi organici. Reagenţii organici sunt folosiţi din ce în ce mai mult în practica
analitică pentru determinările atît a substanţelor organice cît şi a celor neorganice. Au fost
cercetaţi şi recomandaţi pentru analiza o sumedenie de diferiţi compuşi organici. Regenţii
organici pot fi clasificaţi în: 1) specifici; 2) selectivi; 3) de grupă. La cei selectivi se referă aşa
compuşi, care reacţionează numai cu o grupă bine determinată de metale. Reagentul selectiv
poate fi numit specific, dacă el interacţionează numai cu un singur ion (metal). Însă în marea sa
parte reagenţii organici sunt de grupă, care interacţionează cu diferite elemente ale sistemului
periodic.
Dintre principalele grupe de reagenţi organici, care aş căpăta o vastă întrebuinţare pentru
determinarea individuală a elementelor, putem enumera: ditizona, 8-oxichinolina, dietil-
ditiocarbaminat de natriu, piridilazonaftal, piridilazorezorcina, xilen oranj, arsenazo III,
metiltimol albastru, sulfoclorfenol C, diantipirilmetan ş.a.
Solvenţi organici. Dizolvanţii organici în analiza fotometrică se utilizează pentru mărirea
solubilităţii unor reagenţi şi a compuşilor coloraţi, pentru mărirea sensibilităţii şi preciziei
determinării fotometrice. Foarte largă întrebuinţare au primit dezolvanţii organici în scopul
separării ionilor supuşi analizei fotometrice în faza organică. Pentru separarea ionilor se
utilizează solvenţi nepolari, adică insolubili în apă (benzen, cloroform tetraclorcarbon), cu
ajutorul cărora compuşii complecşi se extrag din faza apoasă în faza dezolvantului organic.
Dizolvanţii organici polari, bine se amestecă cu apa (acetona, dioxan, alcool etilic ş.a.) şi se
utilizează de obicei pentru mărirea stabilităţii relative a compuşilor coloraţi.
Influenţa dizolvanţilor, care conţin grupe hidrofile, (acetona, dioxon, alcooli), asupra
solubilităţii unor complexe in sistemele apoase, se poate uşor de înţeles, dacă se ia în consideraţii
capacitatea acestor grupe de a se comporta în calitate de donori de electroni şi de a înlocui
molecula de apă din sfera coordinativă a complexului.
Pe de altă parte adăugarea dizolvantului polar în apă, duce la micşorarea permiabilităţii
dielectrice a mediului, deaceea dizolvanţii care uşor se amestecă cu apa se utilizează în principal
pentru determinările fotometrice a compuşilor coloraţi puţin stabili, care în soluţii apoase, în
mare măsură disociază în ioni.
Dizolvanţii neapoşi micşorează gradul de disociaţie a compuşilor coloraţi şi produc condiţii
favorabile pentru utilizarea compuşilor mai puţin stabili în analiza fotometrică.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 15 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
unor coturi la 1280 – 900 cm-1 , caracteristice vibraţiilor de valenţă a grupării P–O–C. Benzile
de absorbţie în jurul la 1050 cm-1 se datorează vibraţiilor de valenţă autonome a unor fragmente
din această grupare ( P–O– şi C–O ). Gruparea –C–O pentru difetur are două benzi de absorbţie
la 1040–1050 cm-1, iar profeturul numai una la 1050 cm-1. Prezenţa benzilor simetrice şi
asimetrice în regiunea 1035 cm-1 este condiţionată de prezenţa grupării O–(P=O)–O. Pentru
difetur este caracteristică o bandă de intensitate medie la 1165 cm-1 şi un cot la 1260 cm-1, care
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 18 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
sunt atribuite grupării P–O–C2H5. Pentru profetur este caracteristică o bandă de intensitate medie
la 1130 cm-1, cauzată de gruparea –CH–O–P . Ambele substanţe în regiunea 975 – 1250 cm-1
manifestă benzi puternice de absorbţie, condiţionate de gruparea P–OH.
În ambele spectre la 3220 cm-1 apar benzi de intensitate slabă, care sunt caracteristice
vibraţiilor de valenţă a grupării N–H. Vibraţiei –C–C la difetur îi este caracteristică o bandă
intensă de absorbţie la 1000 cm-1, iar la profetur o bandă de o intensitate mai slabă la1010 cm-1.
Vibraţiile de deformare a grupelor – NH2 se manifestă în regiunea 1680 – 1500 cm-1.
Benzile de absorbţie a vibraţiilor de valenţă pentru grupa C–N se află la 1040 cm -1 în
spectrul difeturului şi la 1050 cm-1 pentru profetur.
Prezenţa benzilor de absorbţie la 900 – 670 cm-1 de o intensitate slabă este generată de
vibraţiile de deformare şi de valenţă a grupării –C-H. Benzile de intensitate slabă de la 550 –580
cm-1 le atribuim vibraţiilor de valenţa a grupării –C-S, iar benzile slab intensive de la 1430 –1480
cm-1, se datorează vibraţiilor de deformaţie a grupei –CH3 .
Benzile de absorbţie din regiunea 580 – 490 cm-1 sunt atribuite schimbării unghiurilor
legăturilor C–S–C şi N–C–N .
Frecvenţele caracteristice pentru difetur şi profetur în spectrele IR sunt redate în tab.5.
5. Fototurbidimetria şi fotonefelometria
Fototurbidimetria este o metodă bazată pe măsurarea intensităţii luminii absorbite de
către o suspensie microdispersă.
Oricare pic are, în cazul ideal, forma distribuţiei normale Gauss. Să considerăm cea mai
simplă cromatogramă posibilă: cazul introducerii unui singur component, într-un gaz, C, care
conţine urme de aer - aerul fiind un component inert. Pe axa absciselor s-a considerat timpul (sau
volumul) de eluent scurs, cu debit cunoscut, de la introducerea (injectarea) probei, iar pe cea a
ordonatelor, semnalul detectorului - în unităţi arbitrare. Distingem următoarele elemente de bază:
Picurile cromatografice. În cazul prezentat în fig.9, cele două semnale sau vîrfuri sunt
denumite picuri. Acestea sunt semnalele valorificabile în analiza calitativă şi cantitativă în toate
metodele cromatografice. Primul pic, mai mic, corespunde unui component inert (aerul de
exemplu în CG) - care nu este reţinut de loc - iar cel de-al doilea, notat cu C, corespunde
componentului (unic în cazul de faţă) al probei considerate şi este datorat moleculelor care se
distribuie pe parcursul migrării prin coloană între faza mobilă şi cea staţionară şi care, în
consecinţă, ies mai tîrziu din coloană.
Timpul mort, tM - este timpul în care un component, complet nereţinut de către faza
staţionară, parcurge coloana şi tuburile de legătură pînă la detector. Acesta nu poate fi zero. În
cazul CG timpul mort, de exmplu, este egal cu timpul de retenţie al aerului: tM = tR (R =
Retenţie). Deci, cu alte cuvinte, reprezintă timpul scurs de la injectarea (introducerea) probei în
coloană şi apariţia maximului de concentraţie în detector, pentru componentul nereţinut.
Timpul de retenţie, tR - o mărime caracteristică pentru fiecare component al amestecului
separat de coloană - reprezintă timpul scurs de la injectarea probei şi apariţia maximului de
concentraţie în detector. De exemplu, în cazul prezentat anterior în fig. 9, acesta este distanţa de
la axa ordonatelor (începutul cromatogramei) pînă la verticala prin vîrful picului C. Acest timp,
pentru un component şi o coloană (plus condiţii experimentale) date este constant, indiferent
dacă componentul respectiv este singur sau în amestec.
Volumul de retenţie, VR este volumul de eluent corespunzător timpului de retenţie (legat
de timpul tR prin intermediul debitului eluentului, Fe):
VR = tR·Fe (1)
Timpul de retenţie ajustat, tR'- introdus în cromatografie pentru a se putea compara timpii
măsuraţi pe coloane diferite, în cazul aceluiaşi component - este dat de diferenţa:
tR' = tR - tM (2)
Corespunzător există şi un volum de retenţie ajustat, VR' = VR - VM unde VM este
volumul mort; acest volum mort este legat de debitul eluentului coloanei, Fe, prin
produsul: VM = tM·Fe, şi reprezintă volumul golurilor din coloană plus volumul
tuburilor de legătură de la coloană la detector.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 22 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
2t R ( B ) 2t R ( A )
R=
WA WB
Figura 9. Placă cu strat subţire (a), cameră sandwich (b) şi camera de developare cu
placa şi cuva cu faza mobilă (c)
Alegerea fazelor mobile pentru cromatografia pe strat subţire trebuie să ţină seama de
aceleaşi reguli ca şi în cazul cromatografiei pe coloană. Timpul de developare este de 10-60 min,
deci mai mic decît pe hîrtie şi mai ales pe coloană, iar reproductibilitatea este mai mare.
Mărimea probei ce se aplică cu microseringi Hamilton, cu micropipete automate cu memorie sau
cu simple tuburi capilare gradate în 5, 10, 25, 100 μl, este de 10-100 μg/spot, în 1-10 μl soluţie
1%. Diametrul spotului unei probe nu trebuie să fie mai mare de 5 mm, dar nici mai mic de 2
mm.
Pentru detecţia spoturilor incolore sau nefluorescente, acestea se expun acţiunii
vaporilor de iod care reacţionează cu componenţii separaţi prin developare, dînd compuşi
coloraţi. Se pot utiliza plăci gata preparate al căror strat subţire conţine un colorant fluorescent,
spoturile datorate analiţilor apărînd prin expunerea plăcilor la radiaţii UV, sub forma unor pete
de culoare închisă, nefluorescente.
Detecţia compuşilor organici se poate face şi prin pulverizarea cu acid sulfic a plăcii,
urmată de încălzire. Se pot pulveriza de asemenea diverşi reactivi de culoare sau se pot răzui
spoturile, iar după eluţie să se facă măsurătorile necesare prin metode instrumentale adecvate.
Prin urmare, în procedeele cromatografice pe strat subţire trebuie să se parcurgă mai multe etape,
după cum urmează:
- tratamentul pregătitor, deci activarea stratului
subţire;
- aplicarea probei şi a soluţiilor de standarde;
- developarea care produce separarea propriu
zisă (unidimensională şi/sau bidimensională);
- revelarea sau vizualizarea spoturilor de analiţi;
- interpretarea rezultatelor analitice, atît pentru
detecţie, cît şi pentru determinările cantitative.
Componenţii se dispun de jos în sus sub
forma unor spoturi. Pentru o separare mai netă a
componenţilor se poate face şi o developare
bidimensională, una pe înălţime cu o anumită fază
mobilă (a) şi apoi pe orizontală (b), cu o altă fază
mobilă (de fapt şi în acest caz developarea este pe
verticală, deoarece se roteşte placa cu 90˚, figura
Figura 10. Developarea unidimensională 10).
(a), bidimensională (b) şi calcularea R f (c)
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 26 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
H1
Rf <1
H2
t
R f 1 <1
t2
În cromatografia de gaze, faza mobilă fiind compresibilă, debitul măsurat la ieşirea din
coloană trebuie corectat prin factorul de corecţie de compresie J care ţine cont de suprapresiunea în
partea de sus a coloanei.
Dacă pe cromatogramă apare un pic datorat unui compus nereţinut, este posibilă
calcularea vitezei medii de înaintare a gazului vector în coloană, u. Pe de altă parte adaptând un
debitmetru cu bulă de săpun la ieşirea din coloană, cunoscându-i diametrul se poate deduce
viteza gazului vector u0 la ieşirea din aparat, la presiunea atmosferică Do- Raportul între cele două
viteze este egal cu J, factorul de compresie, raportat la presiunea relativă p/p0 (p presiunea în capul
coloanei):
u 3( p / p0 ) 2 1
J .
u0 2( p / p0 )3 1
B. Introducerea probei şi camera de injectare. Proba sub formă de soluţie, de un volum
foarte mic (de exemplu, 0,5 \i\), este introdusă în aparat cu ajutorul unei nicroseringi existente sub
forma a numeroase modele adaptate diverselor injectoare şi coloane. Pentru probele gazoase se
utilizează injectoare cu bucle asemănătoare celor din cromatografia de lichide.
Injectorul este poarta de intrare a probei în cromatograf având în acelaşi timp şi alte funcţii:
vaporizează şi antreneazi amestecul probă - gaz vector în capul coloanei. Caracteristicili
njectoarelor ca şi modul de injectare diferă în funcţie de coloanele cu care sunt asociate.
Calitatea separărilor depind de această fază a analizei.
C. Incinta termostatată. Gaz-cromatograful este dotat cu o incintă încălzită, .
termostatabilă, cu dimensiuni adecvate pentru instalarea injectorului, coloanei şi
detectorului.
D. Detectorii. Se subîmpart în două clase:
o universali - sensibili practic la toate componentele eluate
o specifici - sensibili numai la un tip particular de molecule, grupări funcţionale sau
legături chimice
La baza detecţiei stă, în principiu, orice proprietate care deosebeşte componenta de
detectat de eluent, răspunsul depinzând de concentraţia molară sau masică a solutului în gazul
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 29 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
vector. După modul în care înregistrează răspunsul se disting: detectori diferenţiali - indică
concentraţia compusului în eluent în momentul intrării acestuia în detector detectori integrali -
indică concentraţia compusului în eluent la momentul t R
Detector de conductibilitate termică. Detectorul de conductibilitate termică sau catarometru este
un detector universal care se bazează pe măsurarea diferenţei de conductibilitate termică între
eluentul care conţine componenţii de analizat şi eluentul pur (H2, N2, He). Este un detector cu
sensibilitate medie.
1 500
0 2 4 difeturului. Acest fapt ne permite să
concluzionăm, că profeturul conţine
1 000 impurităţi de difetur (fig. 2.14.).
În urma cercetărilor efectuate şi
500 rezultatelor obţinute se propun
0
următoarele metodele de determinare
cantitativă a difeturului şi profeturului în
0 20 40 60 80 100 substanţe, soluţiei difetur 10%,
C, mg/l comprimatelor filmate cu difetur şi a
Figura.13. Curba de calibrare pentru metoda impurităţii de săruri de etilizotiuroniu în
HPLC de determinare a difeturului şi profeturului. profetur.
Pregătirea soluţiilor standard. Se
cântăresc 0,05-0,1 g (masă exactă) de mostră standard a compusului determinat (corespunzător
difetur sau profetur), se pun într-un balon cotat de 50 ml, se dizolvă în 30 ml apă şi se aduce
până la cotă cu acelaşi solvent (soluţia A). 0,5 ml soluţie obţinută se transferă în alt balon cotat
de 50 ml şi se aduce până la cotă cu faza mobilă (soluţia B). Se cromatografiază 20 μl de soluţie
în condiţiile indicate mai sus.
Determinarea cantitativă a principiilor de bază în substanţele difetur şi profetur şi a
impurităţii de săruri de etilizotiuroniu în profetur. 0,05-0,1g (masă exactă) de substanţă cercetată
se prepară analogic mostrei standard şi se injectează în cromatograf proba în volum de 20 μl. La
analiza substanţei profetur se cromatografiază şi soluţia standard de difetur pentru determinarea
impurităţii de etilizotiuroniu.
40
1 Conţinutul substanţei de bază X
% în compuşii analizaţi, recalculat
30
pentru substanţă uscată se calculează
conform relaţiei:
A, mAU
2
20
10
A1 50 m
X ,
A2 V 200
în care: A1 - densitatea optică a soluţiei de analizat;
A2 - Densitatea optică a soluţiei standard de clorhidrat de piridoxină;
V- volumul soluţiei de clorhidrat de piridoxină luat pentru analiză.
Conţinutul C8H11NO3·HCl în 1 ml preparat trebuie să fie nu mai puţin 0,0485 g şi nu mai
mult 0,0515 g.
Pregătirea soluţiei standard de Clorhidrat de piridoxină: 0,2 g masă exactă de substanţă
standardă de clorhidrat de piridoxină se dizolvă cu apă purificată într-un balon cotat de 200 ml.
1 ml soluţie standard conţine 0,001 g clorhidrat de piridoxină. Soluţia este valabila 1 lună.
Pregătirea soluţiei de clorură de fier (III) 2,7%: 2,7 g masă exactă clorură de fier (III) se
trec într-un balon cotat de 100 ml, apoi se adaugă 1 ml acid clorhidric, 5 ml apă purificată, se
dizolvă şi soluţia se completează pînă la cotă cu apă purificată. Soluţia este valabilă 5 zile.
Pregătirea soluţiei de acid clorhidric: 9,3 ml acid clorhidric concentrat se dizolvă în 30 ml
apă purificată, apoi soluţia se completează pînă la volumul 50 ml cu apă purificată.
Sarcină individuală 3. Dozarea Cloramfenicolului (Levomicetinei). 0,1 g preparat
(masă exactă) se introduce într-un balon cotat cu capacitatea 100 ml şi se dizolvă la încălzire
(circa 500С) cu apă purificată. Apoi se răceşte şi se aduce cu apa pînă la cotă.
1 ml din soluţia obţinută se transferă într-un balon cotat de 100 ml, se aduce cu apa pînă la
cotă.
Se citeşte absorbanţa soluţiei obţinute la lungimea de undă 278 nm. Absorbanţa specifică
este egală cu 298.
Sarcină individuală 4. Dozarea Sulfosalazinei. 0,15 g preparat (masă exactă) se trec
într-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se dizolvă şi se aduce pînă la cotă cu soluţie
hidroxid de sodiu 0,1 mol/l (soluţia A). 5 ml de soluţie A se trec într-un balon cotat cu
capacitatea 1000 ml, care conţine 750 ml apă, se agită, se adaugă 20 ml soluţie acid acetic 0,1
mol/l şi se aduce cu apa pînă la cotă.
Se determină absorbanţa soluţiei obţinute şi a soluţiei standart cu concentraţia 7,5 mкg/ml
sulfasalazină standard, la lungimea de undă 359 nm.
Calculul conţinutului se face după formula:
Ax 20 Cst
X ,
Ast
în care: Ах,, Аst – absorbanţa soluţiei cercetate şi a soluţiei standard, corespunzător.
Сst – concentraţia soluţiei standard, în mkg/ml
Sarcină individuală 5. Dozarea derivaţilor furanului.
5.1. Dozarea Nitrofuraului (Furacilinei).
5.1.1. Dozarea Nitrofuraului (Furacilinei) prin metoda fotocolorimetrică. 0,02 g preparat
(masă exactă) se dizolvă în 70-80ml apă într-un balon cotat cu capacitatea 100 ml la încălzire pe
baia de apă la 70-800С. După răcire, se aduce cu apă pînă la cotă. La 0,5 ml soluţie obţinută se
adaugă 7,5 ml apă, 2 ml soluţie hidroxid de sodiu 0,1mol/l şi se amestecă. Peste 20 minute se
măsoară densitatea optică a soluţiei obţinute (А1) la fotocolorimetru la lungimea de undă circa
450 nm (filtru de lumină albastru) în cuva cu grosimea stratului 3 mm. În calitate de soluţie de
referinţă se foloseşte apă purificată. Paralel se efectuează reacţia cu 5 ml soluţie furacilină 0,02%
şi se măsoară densitatea optică (А2).
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 33 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
acetic anhidru 0,14%. Se determină densitatea optică a soluţiei obţinute la lungimea de undă 367
nm.
În calitate de soluţie de referinţă se foloseşte soluţia care conţine acetat de sodiu 1,8% şi acid
acetic anhidru 0,14%.
Conţinutul С8H6N4O5 în procente se calculează după formula:
A 1000 100
X ,
765 a 5
în care: А – densitatea optică a soluţiei cercetate;
765 – indicele de absorbţie (Аst) probei standard de nitrofurantoină;
а – masa preparatului în grame.
Соnţinutul de С8H6N4O5 la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de
98% şi nu mai mult de 102,0%.
5.3. Dozarea Furazolidonei prin metoda fotocolorimetrică. 0,1 g preparat (masă exactă)
se plasează într-un balon cotat cu capacitatea 50 ml. Se adaugă 30 ml dimetilformamidă şi după
dizolvarea preparatului se adaugă soluţie alcoolică hidroxid de sodiu 0,05 mol/l, se amestecă, se
răceşte pînă la 200С, se aduce volumul soluţiei dimetilformamidă pînă la cotă. 0,6 ml soluţie
obţinută se plasează într-un balon cotat cu capacitatea 100 ml, se aduce volumul soluţiei cu apă
pînă la cotă, exact peste 20 minute din momentul adăugării soluţiei alcoolice de hidroxid de
sodiu 0,05 mol/l. Se măsoară densitatea optică a soluţiei obţinute la fotocolorimetru în cuva cu
grosimea stratului 0,5 cm şi cu filtru de lumină violet cu lungimea de undă circa 360 nm.
În calitate de soluţie de referinţă se foloseşte apa purificată.
Conţinutul Furazolidonei în % (Х) se calculează după formula:
A 50 100
X ,
Ast a 0,6 0,5
în care: А – densitatea optică a soluţiei cercetate;
Аsт – indicele de absorbţie a probei standard, se determină în aceleaşi condiţii;
а – masa preparatului în grame.
Conţinutul С8H7N3O5 la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de 98% şi
nu mai mult de 102,0 %.
Sarcină individuală 6. Dozarea Rutozidei (Rutină). 0,025 g preparat (masă exactă) se
dizolvă în 10 ml alcool fierbinte absolut şi se filtrează prin filtrul de sticlă №4 . Filtrul se spală
cu alcool fierbinte absolut de 2 ori cu cîte 10 ml. Filtratele unite se trec în balonul cotat cu
capacitatea 100 ml, se răceşte şi se aduce volumul soluţiei cu acelaşi alcool pînă la cotă. 5 ml
soluţie alcoolică se ia în balonul cotat cu volumul 50 ml şi se aduce volumul soluţiei cu alcool
absolut pînă la cotă. Se determină absorbanţa soluţiei obţinute la spectrofotometru la lungimile
de undă 375 nm (A1) şi 362,5 nm (A2) în cuva cu grosimea 1 cm.
Dacă raportul A1/A2 se află în limitele 0,875±0,004, atunci conţinutul de Rutină în
procente (Х) se calculează după formula:
A2 1000
X ,
325,5 a
în care: 325,5 – absorbanţa specifică a Rutinei pure (anhidre) în alcool absolut la lungimea de
undă 362,5nm
а – proba în grame.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 35 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
Dacă raportul A1/A2 este mai mare de 0,879, atunci conţinutul procentual de Rutină (Х)
se determină după formula:
14,60 A2 13,18 A1
X ,
a
Conţinutul С27Н30О16 la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin de 95,0%.
Sarcină individuală 7. Dozarea Clorhidratului de platifilină din comprimate prin
metoda fotometriei extractive. 0,1 g pulbere ( masă exactă) de comprimate triturate se introduc
în pîlnia de separare cu capacitatea 50 ml şi se agită cu 2,5 ml apă purificată. Apoi se adaugă 0,4
ml soluţie tropolionă 00 1%, 3 picături soluţie acid clorhidric 0,5 mol/l, 20 ml cloroform şi se
agită conţinutul pîlniei timp de 1 minut. Stratul de cloroform se trece în balonul cotat cu
capacitatea 200 ml. Extracţia se repetă încă de 4 ori, folosind de fiecare dată cîte 20 ml cloroform
şi agitând timp de 1 minut. Extracţiile de cloroform se trec în acelaşi balon cotat, volumul
soluţiei se aduce cu cloroform pînă la cotă. Se măsoară absorbanţa soluţiei obţinute la
fotocolorimetru, cu filtrul de lumină violet în cuva cu grosimea stratului 5 mm. Soluţie de
referinţă este cloroformul.
Paralel se face proba de control cu 2,5 ml soluţie de substanţa standard de Hidrotartrat de
platifilină.
Conţinutul de Hidrotartrat de platifilină în grame (X) se determină după formula:
A1 b 0,002 2,5
X ,
A0 a
în care: А1– absorbanţa a soluţiei cercetate;
А0- absorbanţa probei standard;
0,002 – conţinutul de Hidrotartrat de platifilină în 1ml soluţia soluţiei standard, g;
а – masa preparatului în grame;
b – masa medie a comprimatului în grame.
Conţinutul С18H27NO5 · С4Н6О6 trebuie să fie 0,0045-0,0055 g, calculînd la masa medie a
comprimatului.
Sarcină individuală 8. Dozarea Cianocobalaminei prin metoda spectrofotometrică
UV-VIS. 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în apă într-un balon cotat cu capacitatea de 500
ml şi se aduce volumul cu apă pînă la cotă. 25 ml de această soluţie se trece în balonul cotat cu
volumul 250 ml şi se aduce volumul soluţiei cu apă pînă la cotă. Se determină absorbanţa optică
a soluţiei obţinute la spectrofotometru la lungimea de undă 361 nm în cuva cu grosimea de 1 сm.
Conţinutul de Cianocobalamină în % (X) se determină după formula:
A 500 10
X ,
207 a
în care: А – absorbanţa soluţiei cercetate;
207- absorbanţa specifică Е1cm1% a Cianocobalaminei pure (anhidre) la lungimea de
undă 361 nm;
а – masa preparatului în grame.
Conţinutul С63H88СоN14Р la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de
95,0 %.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 36 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
Lungimea de 1%
A1cm
Preparatul Solventul
undă, nm
Nicotinamida Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 261 438
Acid nicotinic Apă 262 309,7
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 260 246,9
Piridoxal fosfat Soluţie tampon fosfat, рН ≈ 7,0 388 201
330 –
Clorhidrat de Apă
292 312,93
piridoxină
Izoniazidă Soluţie de acid clorhidric 0,01 mol/l 266 –
Ftivazidă Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 267 –
Parmidin Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 268 –
Sulfat de chinină Alcool etilic 234 860,0
Alcool etilic 278 98,7
Alcool etilic 331 125,1
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 318 115
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 318 112
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 347 140,3
Clorhidrat de chinină Alcool etilic 234 880,03
Alcool etilic 278 98,00
Alcool etilic 331 127,98
Apă 272 530,6
Clorhidrat de
Apă 270 512,3
apomorfină
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 272 531,75
Alcool etilic 284 50,11
Codeină Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 285 55,62
Soluţie tampon рН 2,0-4,0 285 53,04
Alcool etilic 284 40,56
Fosfat de codeină Apă 285 37,01
Apă 285 39,9
Clorhidrat de morfină
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l 285 39,7
Clorhidrat de
Apă 255 6,30
trimepiridină
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 37 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea individuală.
2. Controlul dărilor de seamă despre efectuarea lucrului practic și individual.
Tehnica de lucru: 0,1005 g substanţă s-au dizolvat în apă într-un balon cotat de 500 ml
(sol. A). În trei baloane cotate de 200 ml s-au introdus sol. A consecutiv câte 1,0 ml; 2,0 ml;
3,0 ml, s-a adus până la cotă cu apă purificată. Absorbanţele soluţiilor înregistrate la
lungimea de undă 267 nm sunt corespunzător 0,088; 0,184; 0,255. Grosimea cuvei 10 mm.
6. Cal
culaţi valoarea Rf, dacă distanţa parcursă de substanţă este 4,52 cm, iar distanţa parcursă de
solvent este 7,75 cm.
7. Izo
merizarea remediilor medicamentoase poate să se petreacă în cazul prezenţei în structură a
..... .
8. Me
toda fotometrică de analiză se bazează pe ..... .
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 38 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)
9. Ab
sorbanţa poate fi exprimată ..... .
10. Ale
geţi expresiile matematice corecte pentru legea Bugher-Lambert-Beer ..... .
11. Sp
ectrul de absorbţie poate fi definit ca ..... .
12. Pentru calcularea concentraţiei prin metoda spectrometrică UV-VIS folosim formulele ..... .
13. Pentru determinările cantitative spectrele de absorbţie trebuie să respecte condiţiile ..... .
14. Metoda fotocolorimetrică de analiză se bazează pe ..... .
15. Indicaţi factorii care determină condiţiile optime de dozare a substanţelor medicamentoase
prin metoda spectrometrică în UV-VIS ..... .
16. Mărimea absorbanţei este direct proporţională cu ..... .
17. Absorbanţă specifică depinde de ..... .
18. Pentru calcularea conţinutului de substanţă analizată prin metoda fotometrică se utilizează
formulele ..... .
19. Metoda bazată pe refracţia luminii este ..... .
20. Conţinutul de substanţă prin metoda refractometrica se calculează prin formula ..... .
21. Puterea rotatorie specifică a soluţiilor se calculează prin formula ..... .
22. Conţinutul substanţei în soluţie, prin metoda refratometrică, se calculează prin formula ..... .
23. Valoarea puterii rotatorii specifice pentru substanţele lichide se calculează după formula .....
.
24. Părţile principale ale polarimetrului sunt ..... .
25. Pentru identificarea spoturilor pe cromatogramă se calculează R f după formula ..... .
BIBLIOGRAFIA
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol.
I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. – 495 p.
4. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol.
II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. –768 p.
5. Ducă A., şi a. Chimie analitică şi analiză instrumentală.-Bucureşti: Ed. Didactică şi
pedagogică, 1983.
6. Farmacopea European Ediţia 7.0, 2010.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 39 / 39
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Controlul medicamentelor)