ANEXA 6

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL

CANCERULUI TIROIDIAN MEDULAR

Introducere
Cancerul medular reprezintă 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evoluţia
acestora poate oscila între forme lente care evoluează mulţi ani până la forme
agresive cu mortalitate mare.
80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datorează unei
unităţi gene-like a protooncogenei ret.
Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple
NEM tip 2 A sau 2 B.
CMT este o neoplazie a celulelor “C” secretante de calcitonină originare din
creasta neurală.
Definiţia 1: prezenţa CMT Feo şi HPTH asociate mutaţiei gene-like pt ret.
Pentru cei cu o singură manifestare se impune identificarea bolii la anţi membri ai
familiei. Mutaţie 609, 611, 618, 620, 634.
Definiţia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A în care MTC este singura
manifestare (se va demonstra absenţa Feo, HPTH în 2 sau mai multe generaţii)
sau prezenţa mutaţiei ret pentru FMTC în familie. Mutaţii 609, 611, 618, 620,
768, 804.
Definiţia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malignă a buzelor
şi intestinului, are mutaţia ret. MEN 2 b este cea mai agresivă formă de MEN
concretizată prin apariţia bolii la vârste tinere. 50% au mutaţii “de novo”. Vârsta
medie de apariţie a CMT este 10 ani. Cea mai frecventă mutaţie 918 (scan 16)
95%, rar mutaţie 883.

Diagnostic
Afecţiunea sporadică apare în decadele 5-6 ale vieţii sub forma unui nodul
tiroidian solitar în formele sporadice, uneori multiplu în formule ereditare.
Localizare lor este frecvent posterioară generând fenomene de compresiune
– disfonie, disfagie, dispnee.
adenopatiile sunt prezente la 35-50%.
Calcitonina produsă de tumoră poate produce flush-uri şi pierdere în greutate.
Membrii familiei subiecţilor cu mutaţie ret au şanse de 50% de a dezvolta
neoplazia. Dacă poartă mutaţia şansa de 100% de a dezvolta boala în cursul
vieţii.
Boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal şi
cu localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidenţă
nodulul şi prezenţa adenopatiilor.
Diagnosticul se stabileşte frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal şi
absenţa celulelor foliculare.

1
 Este utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului de puncţie
sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat.
Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme şi depozite de
amiloid în stromă.
Hiperplazia celulelor “C” se defineşte prin mai mult de 6 celule C pe folicul
sau mai mult de 50 celule C pe câmpul microscopic.
Determinarea calcitoninei este utilă. În majoritatea cazurilor depăşeşte 100
pg/ml şi se corelează cu volumul tumoral.
La o calcitonină peste 40-50 pg/ml se poate aştepta prezenţa metastazelor
ganglionare.
Metastazele la distanţă sunt asociate cu creştere a calcitoninei de peste 150
pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml.
Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv în peste 50%
dintre subiecţi.

CMT familial
20% din cazuri sunt ereditare.
În MEN 2 A CMT este în 95% din cazuri multifocal şi bilateral. Apariţia bolii
este la adultul tânăr.
Feocromocitomul apare în 50% din cazuri. Este multifocal şi asociat cu
hiperplazia medularei.
Diagnosticul de feocromocitom se stabileşte prin determinarea:
- metanefrinelor plasmatice
- metanefrinelor urinare
- catecolaminelor urinare.
Când feocromocitomul este identificat se apreciază înaintea CMT.
HPTH apare în 20-35% din cazuri şi poate fi pus în evidenţă prin
determinarea calciului şi PTH.
HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afectează predominant o
suprarenală fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH.
Alte asociaţii cu MEN 2 A:
- lichen amigloidosis
- boala Hirschprung
- mortalitatea în MEN 2 A este dată de CMT.
MEN 2 B
CMT#100% se dezvoltă în copilărie şi este extrem de agresiv şi rar sunt
curabili.
Feocromocitom – 50%.
Ganglionaromatoza difuză a buzelor, limbii, pleoapelor şi tract intestinal.
CMT familial se dezvoltă ca unică entitate. Definiţie strictă: nu trebuie să
existe feocromocitom şi/sau HPTH în > 10 purtători şi alţi membri ai familiei.
Trebuie să fie afectaţi după 50 de ani.
Testarea genetică
Ret cr 10q11.2 şi codifică un receptor trazinkinaza transmembranar. O
singură unitate poate determina transformarea malignă (pentru co ret este o
proteinogenă).

2
 Mutaţia apare la > 80% dintre pacienţi.
Înainte de testarea genetică pacientul trebuie să beneficieze de sfat genetic şi
detalii asupra riscului şi beneficiilor testării.
Dacă mutaţia ret este identificată se trece la sfatul genetic privind ceilalţi
membri ai familiei.
Mutaţiile sunt clasificate în trei nivele funcţie de agresivitatea CMT care
rezultă.

Clasificarea TNM pentru CMT

T0 – Fără evidenţa tumorii primare
T1 – F ≤ 2 cm limitată la glanda tiroidă T1a ≤ 1 cm, T1b 1-2 cm
T2 – T > 2 cm ≤ 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitată la tiroidă
T3 – T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice altă tumoră cu invazie minimă
În ţesutul peritiroidian (ret în ţesutul peritoroidian sau nivelul sterno-tiroidian)
T4a – tumoră de orice dimensiuni care se extinde în afara tiroidei şi
încadrează laringele, traheea, esofagul sau recurentul
T4b – tumoră care invadează fâşia prevertebrală şi/sau vasele mediastinale

Ganglioni (N)
Ganglionii regionali sunt în compartimentul central, latero-cervical sau în
mediastinul superior
Nx – ganglionii originali nu pot fi verificaţi
N0 – fără metastaze ganglionare
N1 – metastaze în ganglionii regionali
N1a – metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal,
ganglioni Delfieni)
N1b – metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale în
mediastinul superior.

Metastaze la distanţă (M)

Mx – nu pot fi verificate
M0 – fără metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă

Stadializare
Stadiul I – T1N0M0
Stadiul II – T2N0M0
Stadiul III – T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0
Stadiul IV a – T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0
Stadiul IV b – T4b orice N, M0
Stadiul IV c – orice T, orice N, M1

Riscul de agresivitate a mutaţiilor ret

Mutaţii ale ret asociate cu CMT care determină fenotipul mai mult sau mai
puţin agresiv al tumorii

3
 ATA (American Thyroid Association)
ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariţia : vârsta tânără,
agresivitate înaltă, metastaze precoce, mortalitate crescută
ATA Nivel C – coduri 634, CMT agresiv
ATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630
ATA Nivel A – coduri 768, 790, 791, 804, 891.

Detectarea şi tratamentul CMT în MEN 2 şi CMT familial înainte de

stadiul clinic manifest

Rolul testării genetice pentru ret

Diagosticul diferenţial între CMT sporadic şi cel ereditar
Recomandări:
Cazuri în care se practică testarea genetică ret:
- pacienţi cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2
- ganglionaromatoza intestinală
- toţi cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC şi la risc pentru ereditate
autosomal dominantă
- pacienţii cu lichen planus amiloidosis şi prurit în zona superioară centrală
a spatelui
- când mutaţia ret a fost identificată într-o familie se va afla posibilitatea
testării mutaţiei ret pentru toate rudele de gradul 1 şi aceasta trebuie
efectuată înainte de vârsta recomandată pentru tiroidectomie profilactivă
ori de câte ori este posibil.
Pentru testarea genetică este necesară dotarea cu reactivi şi personal
specializat a cel puţin unui centru naţional la care să se poată adresa
toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putând fi efectuată în orice
centru care dispune de o echipă complexă: endocrinolog - chirurg cu
experinţă în domeniu
Chirurgia profilactică
Elimină organul potenţial afectat înainte ca boala să fie evidentă.
Recomandări:
Cazuri în care se practică şi momentul în care se practică tiroidectomia
profilactică.

- copii cu mutaţii de nivel D tiroidectomie cât mai repede posibil, în primul

an de viaţă
- copii purtători ai mutaţiei ATA nivel C se va practica tiroidectomie
profilactică până la 5 ani
- pentru copii purtători ai mutaţiilor ATA nivel A şi B tiroidectomia se va
efectua după 5 ani, bazat pe nivelul bazal şi stimulat al calcitoninei,
ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puţin
agresive şi în funcţie de preferinţele familiei. Se poate recomanda
tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B de 5 ani
- înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua
determinarea calcitoninei bazale, stimulate şi ultrasonografie cervicală

4
- dacă tiroidectomia profilactică este întârziată peste 5 ani se practică anual
determinarea calcitoninei bazale şi stimulate şi ultrasonografie cervicală
- la copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie sau
calcitonină > 40 pg/ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse şi
impune evaluare extensivă
- tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată şi maximă
atenţie la prezervarea paratiroidelor.

Testările genetice se vor efectua cu strictă păstrare a confidenţialităţii şi

caracterului privat al informaţiei.
- la purtătorii mutaţiei ret aflaţi la vârsta fertilă se va efectua consiliere
genetică asupra diagnosticului prenatal sau înainte de implantare
- În familiile în care există cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC
chiar dacă analiza genetică repetată a ret este negativă se va efectua
screening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrine
plasmatice, urinare) şi HPTH (calciu seric).

Screeningul pentru feocromocitom

Recomandări:
Testarea biochimică pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice,
metanefrine plasmatice şi urinare) se va practica în următoarele situaţii:
- când există semne ale excesului de catecolamine sau masă suprarenală
detectabilă
- testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) şi
de la 20 ani la cei cu MEN 2 A
- testarea se va efectua înainte de o sarcină planificată sau cât mai repede
posibil pentru o sarcină apărută neplanificat.

Screeningul pentru hiperparatiroidism

Recomand\ri:
Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total şi ionizat (±
PTH) se va face de la 8 ani la purtătorii unităţii ret la coduri 630, 634 şi după
20 de ani la cei cu MEN 2 A.

Tratamentul HPTH în MEN 2

Se recomandă rezecţia tuturor paratiroidelor şi implantarea uneia în
zona .sternocleidomastoidianului sau a antebraţului.

Diagnosticul şi tratamentul CMT clinic manifest

Recomandări:
- Detectarea se efectuează prin:
- ultrasonografie
- puncţie cu ac subţire
- determinarea calcitoninei şi CEA
- determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului
după puncţie

5
 - imunohistochimie pentru calcitonină pe frotiurile de
puncţie
- Determinarea de rutină a calcitoninei la toţi subiecţii cu noduli tiroidieni
poate detecta CMT în 0,40% (1/200-1/300)
- nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml şi stimulat .
100-500 pg/ml identifică subiecţii cu MTC

- Alte investigaţii preoperatorii la subiecţi cu suspiciune biologică sau

citologică de MTC
Recomandări:
- evaluarea preoperatorie la subiecţi cu MTC include:
- screening pentru feocromocitom
- calcitonina bazală şi stimulată
- CEA
- calciu total, ionizat
- testarea pentru ret
- la subiecţi cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinărilor
plasmatice şi urinare se va practica CT/RMN suprarenal)
- feocromocitomul se va rezeca înainte de intervenţia pentru CMT.

Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.)

Tratamentul CMT diagnosticat
Tratament minim – tiroidectomie totală şi disecţia ganglionilor din
compartimentul central al gâtului.
Dacă tumora > 1 cm se practică disecţia lanţului ganglionar ipsilat.
Disecţia bilaterală: tumori bilaterale şi adenopatii extensive de partea
afectată.
90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl în compartimentul central al
gâtului.
Disecţia presupune ridicarea ţesuturilor ganglionilor şi ţesutul celular din
compartimentul VI care se întinde de la stern la hioid.
Limfadectomia sect.VI impune disecţia completă a laringelui pe toată
lungimea şi disecţia paratiroidei.
Disecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că metastazele ggl
ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale in 19-49%.
La tumori peste 1 cm se recomandă de rutină disecţia bilaterală a gâtului.

Supravegherea postoperatorie
- 2-3 luni : calcitonina, CEA
Calcitonina nedetectabilă - determinare anuală.
Când creşte calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare.
Prognostic : 75-85% 10 ani
Nu au meta – 95,6%
Cu meta originale – 75,5%
Meta la distanţă - 13%.

6
 Boala recurentă/persistentă.
Calcitonina crescută - recurentă sau metastaze. Se ia în consideraţie riscul
reintervenţiei.
Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi utilă.
Beneficiul reintervenţiei este major cu condiţia să nu existe metastaze la
distanţă.
Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan.
Iradierea externă la subiecţii cu risc înalt reduce riscul recidivelor dar efectul
este în dezbatere.

Terapia sistemică
Chimioterapia convenţională (doxorubicina, dacarbazina, capecitobina, 5
fenoruracil).
Irinotecan – inhibitor de tropoizameraza 1
17 AA G – inhibitor HSP
Inhibitori de tirozenkinază - imatirib mesilat
Inhibitori receptor VEGF
Ret inhibitor – vandatanib
Motesanib difosfat – inhibitor ret
Multikinază VEGF, Ret, kit recept.
Alte terapii
- inhibit. căii P13 K-Akt Ly 294002

7
 ALGORITM 1

DIAGNOSTICUL {I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2

Prezenţa mutaţiei ret

Tiroida normală

Determinarea calciului, determinarea periodică a calcitoninei în MEN 2 B după

6 luni şi în MEN 2 A sau FMTC după 3 ani. Ultrasonografie periodică la toţi cei
cu MEN 2 B şi după 3-5 ani la cei cu MEN 2 A sau FMTC

Fără meta ganglionare, noduli tiroidieni

< 5 mm, calcitonina < 40 pg

Da Da

Mergeţi la MEN 2 B MEN 2 A ATA A

algoritm 2 ATA - D FMTC
ATA C ATA B

0-1 an

Tiroidectomie totală,
disecţia compartiment Tiroidectomie Tiroidectomie
VI, disecţia altor 5 ani după 5 ani
compartimente
ganglionare afectate

8
 ALGORITM 2

DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL CMT CLINIC MANIFEST ÎN CADRUL

MEN 2 A

Suspiciune MTC, calcitonina crescută, FNB suspectă

Ultrasonografie pt
metastaze ganglionare,
calcitonină, calciu,
metanefrine, determinarea
ret, CT, RMN adrenal
Feo se apreciază primul.

N0 N1 sau
calcitonina > 400 pg/ml calcitonina > 400
pg/ml

Tiroidectomie
Disecţia CT cervical ,
compartiment VI pulmonar,
ganglionar hepatic

M0 sau M1 Metastaze
minim extinse

Tiroidectomie Chirurgie paleativă +

Disecţia tuturor grupelor radioterapie extinsă +
ganglionare sau boala avansată embolizarea
- chirurgie paleativă metastazelor

9
 ALGORITM 3
EVALUAREA ŞI TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECŢILOR CU
MTC

Status post tiroidectomie sau

după găsirea accidentală a
CMT

Calcitonină bazală, ACE

Calcitonina < 150 pg/ml Calcitonina > 150 pg/ml

Ulktrasonografie + tehnici Tehnici de detecţie a Calcitonina
de detectie a metastazei nedetectabilă
metastazelor

Tehnici de detectare a metastazelor

- CT toracic, gât, ficat
- MRI pelvis şi coloană
- Scintigrama osoasă

M0 sau M1 minim M1 extinse

Disecţie ganglionară pt formele

extinse local, chirurgie paleativă ± Chirurgie paleativă
radioterapie externă

Radioterapie externă cu
embolizarea metastazelor
Alte terapii
Inhibitori de trozinkinază

Dacă s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonină peste normal, pozitiv pentru ret,
istoric de MEN, hipoplazie multifocală de celule C, metastaze la distanţă
da: se merge la algoritmul 2, nu: se observă sau se totalizează

10
 ALGORITM 4
SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC

Calcitonina serică

Status după tiroidectomie Status după hemitiroidectomie

totală

Calcitonina detectabilă Calcitonina nedetectabilă

Ultrasonografie normală Determinarea calcitoninei la

Calcitonina > 150 pg/ml fiecare 6-12 luni apoi anual

CT toracic, cervical, hepatic

RMN pelvis şi coloană Calcitonina creşte
Scintigrama osoasă

Boala identificată Boala nu se Reintervenţie funcţie de

identifică extensia bolii

Ingene pentru Determinarea periodică a

metastaze calcitoninei cu calcularea
timpului de dublare a valorii

Intervenţie paleativă
funcţie de extinderea M

11
 Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET şi
investigaţii care se efectuează numai în centre universitare sau centre de
excelenţă care trebuie să dispună de investigaţii citogenetice şi hormonale
adecvate şi de aceea subiecţiii descoperiţi cu această formă de cancer trebuie
adresaţi obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare completă şi
management.

ACŢIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituţia

naţională desemnată pentru coordonarea programului de tumori endocrine
trebuie să efectueze detectarea RET şi a codonilor afectaţi. Desemnarea altor
centre de genetică moleculară endocrină şi alocarea fondurilor necesare
reactivilor şi formării specialiştilor.

Adaptat pentru România după ghidurile :

Klaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini
F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer.
Management Guidelines of the American Thyroid Association and the Americam
Thyroid Association Guidelines Tasic Force, 2009, 6, 566-580
Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H : Curent Management of Medullary Thyroid
Cancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547

12