FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI INTERMEDIAR GLUCIDIC

 HIPERGLICEMII – DZ SI PREDIABET
 HIPOGLICEMII
 GLICOGENOZE

DIABETUL ZAHARAT – DZ
DIABETES MELLITUS – DM
= GRUP DE AFECTIUNI METABOLICE, caracterizate toate prin–> HIPERGLICEMIE

Denumirea de diabet, poate v-am mai spus, poate unii deja stiu, vine din limba greaca, desi
denumirea este in limba latina pentru ca inca din antichitate medicii greci au observat ca
exista pacienti care beau foarte multa apa si elimina foarte multa apa, deci au intuit polidipsia
si poliuria inca de pe atunci si au denumit aceasta boala ,,dia baion”, denumirea in limba
greaca a ciurului sau sitei, adica organismul acestor pacienti e ca un ciur prin care pui apa pe
sus si iese pe jos.

Stim ca sunt mai multe forme de diabet, diabet zaharat, exista si diabet insipid, ala insipid are
cu totul alta cauza = incapacitatea secretiei de hormon antidiuretic, care da cu totul alte
manifestari avand in comun cu diabetul zaharat setea, poliuria si polidipsia.

dar daca bea atata apa, oare ceea ce elimina este tot apa aia pe care o bea? si pentru ca nu
aveau aparaturi atunci, oamenii aia au gustat urina si au vazut ca desi unii beau apa si
elimina o apa incolora, inodora si insipida, altii band foarte multa apa elimina o urina dulce si
atunci i-au zis diabet zaharat.

Cum ar putea sa apara diabetul zaharat?

Evident apare prin perturbarea glicostatului, adica a tuturor mecanismelor care stau la baza
mentinerii in limite relativ constante a valoriilor glicemiei – un interval de referinta.
Asa incat orice variatie peste interval sau subacest interval poate sa activeze glicostatul si
glicemia sa fie readusa in parametrii. Dupa ce mancam glicemia creste pentru ca majoritatea
nuritentilor sunt carbohidrati care prin digestie se transforma in glucoza, si aceasta
hiperglicemie postprandiala stimuleaza secretia de insulina care este gata pregatita sa fie
eliberata de celulele beta pancretice ( secreta si stocheaza insulina ).
Daca creste glicemia, creste insulinemia si asta face ca glucoza sa poata fi captata inclusiv in
celulele si tesuturile insulinodependente(=celule a caror membrana este impermeabila pt
glucoza; pt a capta glucoza-ca glucoza sa ajunga in interiorul acestor celule, e nevoie de
GLUT-4-TRANSPORTOR). GLUT 4 este un transportor a carui sinteza este modulata de
insulina. In absenta insulinei, acest transportor GLUT-4 nici nu se sintetizeaza, nici nu se
expune… si rata expunerii la suprafata membranara in celulele insulinodependente e scazuta
si atunci tesuturile nu pot capta glucoza, (adica tesutul muscular si cel adipos- sunt
principalele tesuturi insulino-dependente). Restul testuturilor sunt insulino independente,

1
adica nu necesita prezenta insulinei pentru glucoza. E vorba de neuron, celula epiteliala
intestinala si de celule epiteliala din tubii renali.

In procesul de ultrafiltrare glomerulara se produce filtrarea glucozei, urina primara contine

glucoza, dar aceasta glucoza este in totalitate reabsorbita prin transport secundar simport cu
sodiu (mecanism similar celui din intestin) in tubul contor proximal, deci si celulele epiteliale
din tubul contort proximal sunt celule insulino independente.

La mijloc este hepatocitul, care poate capta glucoza si in absenta insulinei, insa, in prezenta
insulinei rata de captare la nivel hepatocitar creste=> Insulina poate sa moduleze capacitatea
hepatocitului de a capta glucoza.

In perioada post prandiala, glicemia creste pe masura ce glucoza este prezenta in sange,
Insa dispunem de mecanisme care impiedica mentinerea unei valori a glicemiei mari pe
perioada lunga. Glucoza este principalul combustibil energetic in celule, o concentratie mare
de glucoza si mentinuta pe durate lungi de timp nu este benefica pentru organism. => apar
niste structuri care nu mai sunt apte functional. Daca suntem sanatosi, organismul incearca
sa faca ca glicemia sa nu creasca peste 200mg/dl indiferent de ce mananca.
Insulina care este stimulata de cresterea glicemiei determina captarea glucozei inclusiv in
celulele insulinoindependete si rata de captare se echilibreaza cu rata de absorbtie, glicemia
inregistreaza o sageata hiperglicemica post-prandiala, care nu trebuie sa depaseasca 200
mg/dl.

Cand glucoza creste si este captata in tesuturile periferice, tesuturile o utilizeaza in scopuri
diferite, fie o ard (fie prin glicoliza aeroba/anaeroba) si practic catabolizeaza glucoza; altele o
stocheaza, o folosesc in sens anabolic (tesutul adipos de ex, se transforma in trigliceride si
poate fi astfel stocat).

Daca exista un exces de glucoza postprandial, aceasta se stocheaza sub forma de glicogen
– muschi si ficat, pe care il pot utiliza cand aportul exogen de glucoza e deficitar. Depozitarea
se face sub forma de glicogen = glucoza polimerizeaza in glicogen => 1 milion de molecule
de glucoza formeaza o singura molecula de glicogen (care introduce o singura sarcina
osmotica), astfel nu este supra incarcat osmotic.

Capacitatea de stocare sub forma de glicogen este limitata, iar daca mai exista glucoza, ea
este stocata sub forma de trigliceride – tesut adipos. Iata cum organismul nu risipeste : daca I
se ofera nutrienti, foloseste cat are nevoie si restul stocheaza. Ptc glicemia dupa ce am
mancat creste cam timp de 1h, dupa care incepe sa scada. Noi putem rezista chiar zile, luni
de zile fara aport exogen de glucoza. In perioadele interprandiale noi folosim moleculele de
glucoza care s-au format, si avem astfel o celula extrem de sensibila la glicemie, si anume
neuronul. Neuronul nu are niciun fel de rezerve de glicogen si este foarte dependent de
glucoza circulanta. Primul care sufera in caz de hipoglicemie e neuronul.
Cand nu ne alimentam si scade glucoza exogena, intra in actiune hormonii de contrareglare
care lupta impotriva hipoglicemiei, pentru ca hipoglicemia are o actiune foarte importanta
asupra SNC (nicio functie din organism nu mai poate fi coordonata).

Insulina este principalul hormon anabolizant (cresterea captarea glucozei in celula),

ceea ce o face sa impiedice cresterea prea mare a glicemiei cand ne alimentam. Cand

2
glicemia incepe sa scada, cam la doua ore dupa masa, intra in actiune hormonii de
contrareglare. Scade glicemia, scade concentratia de insulina din sange, ulterior hormonii de
contrareglare.
Primul hormon de contrareglare – Glucagonul (secretata de celulele din pancreasul
endocrin) – readuce glicemia in limite normale, cand nu avem aport exogen de glucoza.
Readuce glicemia la normal prin degradarea glicogenului (glicogenoliza). Rezervele de
glicogen care se gasesc in muschi si in ficat ne ajung in jur de 5-6 ore . Dupa 2 ore post
prandial plus 5-7 ore actiunea glicogenului => aproximativ 8 ore dupa care ar trebui sa avem
iar aport de alimente. Dupa cele 8 ore daca nu avem aport facem gluconeogeneza = sinteza
de glucoza din materiale neglucidice, mecanism realizat de hormonii de contrareglare prin
degradarea acizilor grasi si aminoacizilor.
Lipoproteinlipaza – enzima insulindependenta; activa dupa ce scade glicemia, scade insulina
=> mobilizarea TG si rezulta AG care pot genera glucoza prin gluconeogeneza.

Alti hormoni de contrareglare : catecolaminele, GC, STH, hormonii tiroidieni, sexuali

De ce apare hiperglicemia? Din cauza deficitului de insulina

De ce apare deficitul de insulina?

Ori de cate ori productia de glucoza este egala cu rata de utilizare a glucozei, discutam de
EUGLICEMIE. (echilibru intre intrarile glucozei in sange si iesirile)
Daca este un echilibru, glicemia este mentinuta in limite normale si vorbim de echilibru
metabolic glucidic/ EUGLICEMIE.

In diabet se produce un dezechilibru din cauza faptului ca, fie se produce o supraproductie
de glucoza (mai rar e vb de o sursa exogena) – adica e mai degraba vb de o generare
anormala de glucoza endogena…….

Diabetul este o boala incurabila. Stim sa-l echilibram daca e diagnosticat la timp, daca stim
sa-l tratam, dar nu il putem vindeca (tot o sa ia tratament)
Diabetul zaharat se produce de cele mai multe ori prin hiperglicemia endogena, foarte rar
aportul exogen produce diabet.
Diabetul nu se vindeca, este o boala incurabila pe care o putem ameliora prin tratament
farmacologic sau non farmacologic in cazul prediabetului.

Depinde de factorii genetici, de mediu si stilul de viata. Nu stim in ce masura contribuie acesti
factori la aparitia diabetului.

Nutrigenomica
Xenobioticele = orice substanta cu care vine in contact corpul nostru. Pot fi nutrienti, agenti
fizici sau chimici din mediu, ori factor din afara organismului ne poate influenta expresia
genica
Pe de alta parte, exista si metabolomica; xenobiotice de tip proteic – pot influenta expresia
genelor normale.
Nutrigenetica – acelasi nutriment este perceput diferit la oameni care au structuri genetice
diferite (anumite combinatii de gene)

In diabet creste productia de glucoza si scade utilizarea glucozei.

3
Dezechilibru metabolic DZ vezi slide

CURS 13 FIZIOPATOLOGIE

DIABETUL ZAHARAT

FACTORI GENETICI
FACTORI DE MEDIU
STIL DE VIATA

care au un aport mai mare sau mai mic si nu atat fiecare dintre acesti factori in parte ci
combinati pot duce la aparitia diabetului zaharat
exista pacienti cu predispozitie genetica dar care nu dezvolta niciodata diabet si
totodata exista alti pacienti care nu au o componenta genetica si totusi fac diabet
in ce priveste componenta genetica exista factori predispozanti dar exista si factori care
confera protectie
anumite combinatii ale unor modificari genetice sa fie cele care sa declanseze pana la
urma diabetul impreuna cu un factor de mediu sau legati de stilul de viata

In diabetul zaharat apare o disbalanta intre productia si utilizarea glucozei, este

vorba despre o productie exacerbata de glucoza endogena cumulata cu captare
scazuta a glu in periferie, se intampla mai ales in urma dereglarii glicostatului cu un
deficit secretor de insulina si se strica si raportul dintre insulina si hormonii de
contrareglare ceea ce dezechilibreaza balanta echilibrului metabolic glucidic si duce la
hiperglicemie pentru ca diabetul in primul rand inseamna hiperglicemie.
In diabetul zaharat (DZ) in afara faptului ca apare hiperglicemie ceea ce
genereaza de fapt in timp modificari fiziopatologice secundare foarte numeroase
aproape ca nu exista organ sau tesut care sa nu fie influentat deoarece glucoza desi
reprezinta un nutrient foarte important mai ales d.p.d.v energetic pentru celulele noastre
daca este in exces devine toxic pentru ca duce la reactia unor substante proprii cu
glucoza acestea sufera reactii de tip glicare, glicozilare si asta duce la anomalii
functionale si asa se explica pe termen lung aparitia complicatiilor cronice ale diabetului
zaharat asa incat aceasta afectiune are pe langa o prevalenta foarte mare are si o
mortalitate foarte mare din cauza acestor complicatii metabolice acute si pe termen lung
ceea ce genereaza un impact individual foarte important. In momentul in care cineva
devine diabetic trebuie sa isi schimbe cu totul stilul de viata, impactul este insa si pe
serviciile de asigurari de sanatate doarece pacientii trebuie ingrijiti incepand de la
screening, de la o perioada precoce pana la ingrijirea complicatiilor care nu sunt deloc
putine. In tara noastra screeningul este foarte deficitar si de cele mai multe ori pacientii
ajung sa aiba deja o complicatie cronica fapt pentru care acesta este de fapt motivul
pentru prezentarea la medic.
DZ este principala cauza a afectiunilor renale terminale, amputatii nontraumatice
a extremitatilor terminale si orbirea la adulti. Afectiunea renala terminala nu apare prin
afectarea perprima a rinichilor ci prin afectarea secundara in cadrul evolutiei diabetului
la fel si amputatiile.

4
VECHEA CLASIFICARE A DIABETULUI:
varsta debutului
tipul de terapie

NU SE MAI FACE !!! NU MAI EXISTA INSULINO-DEPENDENT SAU NON-INSULINO

DEPENDENT ( nu vrea sa mai auda profa de asa ceva )
CLASIFICAREA ACTUALA A TIPURILOR DE DIABET:
realizat de American Diabetes Asociation (ADA)
clasificarea tine cont de mecanismul fiziopatologic care duce la aparitia hiperglicemiei
(pentru ca diabet inseamna dereglarea glicostatului cu aparitia hiperglicemiei dar
mecanismul e usor diferit in functie de tipuri)
DIABET DE TIP I
DIABET DE TIP II
DIABETUL SECUNDAR (apare in afectiuni diabetogene in afectiuni care evolueaza cu
alterarea metabolismului intermediar glucidic si genereaza si diabet secundar)
DIABETUL GESTATIONAL (apare in timpul sarcinii)

DZ DE TIP I :

Mecanismul fiziopatologic care duce la aparitia hiperglicemiei este DEFICITUL

ABSOLUT DE INSULINA datorita distrugerii celulelor beta pancreatice, mecanismul de
distrugere putand fi unul de tip imun ( aparitia unor anticorpi antiinsulari) sau poate fi un
mecanism necunoscut (la cei care nu au markeri imunologici spunem ca exista diabet
de tip I B si anume IDIOPATIC).

DZ DE TIP II :

Marca este rezistenta la insulina adica scaderea sensibilitatii tesuturilor periferice la

actiunea insulinei ceea ce face ca pentru acelasi efect al insulinei sa fie necesare
cantitati mult mai mari de insulina decat in mod obisnuit intalnit la un pacient sanatos. In
aceasta situatie apare un deficit relativ de insulina adica daca testam nivelul insulinei
este este chiar normal sau poate supranormal insa fata de cat sunt de rezistente
tesuturile la actiunea insulinei aceasta cantitate de insulina este insuficienta acesta este
deficitul relativ de insulina si acest prim defect de obicei in timp duce la scaderea
secretiei de insulina pana la deficit de insulina absolut dar marca este rezistenta la
insulina.

TIPURI SPECIFICE (DIABET SECUNDAR): (trebuie sa stim ca exista nu trebuiesc

stiute)

Defecte genetice de functionare a celulelor beta pancreatice din cauza unor mutatii
(genereaza un diabet de maturitate dar cu debut in prima parte a vietii)
Defecte genetice ale exercitarii efectelor insulinei
Afectiuni ale pancreasului exocrin (neoplazii, pancreatita, pancreatectomii)
Endocrinopatii (acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing, aldosteromon,
somatostatinom)

5
Indus medicamentos sau chimic (corticoterapia, tiazide, fenitoin, inhibitori de proteaze-
se folosesc mult in HIV)
Infectii virale (rubeola congenitala)
Forme neobisnuite (stiff-man sindrom)
Alte sindroame genetice ( Turner, Down, Wolfram, Prader-Willi)

DIABETUL GESTATIONAL:

nu este foarte des intalnit doar 10% in lume, in Romania doar 5%

orice forma de diabet diagnosticata in cursul sarcinii
LIMITELE DEFINITIEI:
cele mai multe dinte cazurile de DG reprezinte hiperglicemii preexistente
nediagnosticate, care sunt detectate prin screening-ul de rutina in timpul
sarcinii, in conditiile in care screening-ul de rutina nu este efectuat pe scara
larga in cazul femeilor non-gravide aflate in perioada reproductiva a vietii
gravitatea hiperglicemiei este mai importanta d.p.d.v clinic aflat in ceea ce
priveste riscurile materne si cele fetale, atat pe termen scurt cat si pe termen
lung
screening-ul general in perioada de preconceptie si/sau in primul trimestru de
sarcina este ingreunat de lipsa de date si de consens in ceea ce priveste
pragurile si rezultatele diagnostice adecvate si rentabilitatea
femeile diagnosticate cu diabet zaharat anterior sarcinii (conform criteriilor standard de
diagnostic utilizate in afara sarcinii) ar trebui considerate ca avand diabet zaharat
dare complica sarcina (cel mai adesea diabet de tip 2, rareori de tip 1 sau diabet
monogen) si trebuie tratate in consecinta.

EPIDEMIOLOGIE

Diabetul de tip II are o prevalenta in crestere pe masura stilului de viata din ultimii
ani care predispune prin obezitate si sedentarism chiar daca in unele tari s-au adoptat
norme sanitare astfel incat sa evite aparitia DZ celor predispusi

•Variabilitate geografica (DZ 1 si DZ 2)

- Scandinavia - cea mai mare rata a DZ 1
(Finlanda : 35 / 100.000 loc. / an)
- Coasta Pacificului - rata ↓
(China, Japonia : 3 / 100.000 loc. / an)
- USA, N Eu - rata intermediara
(8 - 17 / 100.000 loc. / an)

•Riscul ↑ de DZ 1 reflecta frecventa ↑ a unor alele HLA de risc printre grupurile

etnice din diferite locatii geografice

•Prevalenta DZ 2 si a IGT :

6
 • cea mai mare - in unele insule din Pacific
• intermediara - in USA, India
• relativ scazuta in Rusia si China
•Aceasta variabilitate se datoreaza :
• factorilor genetici
• factorilor de mediu

•Exista variabilitate in prevalenta DZ printre diferitele etnii din aceeasi tara.

- 1998, prevalenta DZ in USA : 16 mil. Indivizi = 6% din populatie
- incidenta = 800.000 / an ; sensibil egala la B si F in oricare interval de varsta, fiind usor
> la Barbatii > 60 ani
- > 90% = DZ 2
- prevalenta DZ in populatie :
- ↑ cu varsta ( 1,5% la 20 - 39 ani → 20 % la > 75 ani )
- 2 x > la afro-americani, hispanicii americani si americanii nativi f.d.
caucazienii non-hispanici (rase predispuse)
- debutul DZ 2 : la o varsta din ce in ce mai mica la cei la care prevalenta e in foarte
mare crestere
- incidenta la aceste grupuri de risc e in crestere rapida
- ratiuni necunoscute

ABREVIERI

•RPG = Random Plasma Glucose = glicemia aleatoare, intamplatoare

• FPG = Fasting Plasma Glucose = glicemia bazala, á jeun
• IFG = Impaired Fasting Glucose = glicemie bazala alterata
• IGT = Impaired Glucose Tolerance = toleranta alterata (scazuta) la glucoza
• HbA1C = Hemoglobina glicata – izoforma A1C
• OGTT = Oral Glucose Tolerance Test = testul de toleranta la glucoza pe cale orala (TTGO)

Diagnosticul de DZ poate fi stabilit prin unul din aceste teste:

- Simptomatologie clinica RPG ≥ 200mg/dL
- FPG ≥ 126mg/dL
- testul de toleranta la glucoza pe cale orala valoarea valoarea diagnostica la 2 ore
dupa incarcarea cu glucoza ≥200 mg/dL
- hemoglobina glicata A1c ≥6,5% din totalul hemoglobinei ATENTIE!! nu se poate
folosi la hemoglobinopatii, cei cu hemoragii, care fac transfuzii

In absenta unei hiperglicemii uniechivoce sau atunci cand pacientul nu vine cu o

complicatie metabolica acuta de tipul comei diabetice, aceste teste trebuie repetate si
mai apoi confirmate in alta zi cu revizuirea conditiilor de pregatire a pacientului si
reluarea protocolului. De exemplu glicemia bazala unde foarte rar li se indica pacientilor
ora ultimei mese pe care au voie sa o ia cu o seara inainte (glicemia bazala este
glicemia luata la cel putin 8 ore dupa ultima masa, astfel este o glicemie intamplatoare)

7
 CLASIFICAREA TOLERANTEI LA GLUCOZA

PE BAZA FPG

TOLERANTA NORMALA LA GLUCOZA FPG < 5,5 mmol/L (99 mg/dl)

(100 mg/dL) 5,6 mmol/L ≤ IFG( toleranta scazuta la glucoza) < 6,9 mmol/L (125
mg/dL)

(140 mg/dL) 7,8 mmol/L ≤ IGT(toleranta crescuta la glucoza) < 11,0 mmol/L (199
mg/dL)

(2h - OGTT)

2. PUNEM DIAGNOSTICUL PE BAZA TTGO. Vorbim de doabet daca pentru glicemia

bazala se depaseste pragul de FPG ≥126mg/dL.

• Criteriile revizuite de diagnostic a DZ

- reflecta noile dovezi epidemiologice si metabolice
- se bazeaza pe urmatoarele premise :

•Spectrul FPG si raspunsul la o incarcare p.o. cu G variaza la indivizii normali

•Diagnosticul DZ e stabilit pe baza acelor valori ale G la care se constata complicatii

specifice DZ si nu pe baza tolerantei la G stabilite prin studii populationale

• ex. : prevalenta retinopatiei la americanii nativi (populatie indiana Pima)

incepe sa creasca de la o valoare a FPG > 6,4 mmol/L (116 mg/dL)

Cel mai recomandat test : FPG

- test de screening și diagnostic la asimptomatici

8
•La simptomatici : RPG ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) + semne clinice clasice de DZ
(poliurie, polidipsie, pierdere nejustificată în greutate etc.) = cert DZ (test de screening și
diagnostic pt DZ la simptomatici)

•OGTT (Oral Glucose Tolerance Test – TTGO)

→ valid, standardizat, când FPG, RPG neconcludente
→ nerecomandat ca parte a screening-ului de rutină

•Hb A1c (Hemoglobina glicată)

→ standardizat
→ disponibil
→ scump
- inițial – util în evaluarea pe termen lung a pacienților deja diagnosticați prin
testele standardizate
- TEST DIAGNOSTIC (criteriile ADA, începând cu 2011)

-DZ: HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol / mol)

IGT (prediabet) : 5,7 % ≤ HbA1c < 6,5%
(39 mmol/mol ≤ HbA1c < 47 mol/mol)
- aceste valori sunt pentru plasma venoasa, pentru sangele capilar total

- aceste valori presupun o metoda enzimatica de dozare este cea mai buna metoda ca
senzibilitate si specificitate

DZ - SCREENING

9
•Utilizarea pe scara larga a FPG ca test de screening pentru DZ 2 e recomandata
si incurajata
(1) un mare nr. de indivizi care intrunesc criteriile de dg. nu stiu ca au DZ
(asimptomatici)
(2) studiile epidemiologice sugereaza ca DZ de tip 2 ar putea fi prezent cu pana la o
decada inaintea stabilirii dg.
(3) > 50% din indivizii cu DZ 2 au una sau mai multe complicatii specifice DZ in
momentul diagnosticarii DZ

Screening pt. DZ 2

Anual – pacienții cu prediabet – IFG/IGT sau HbA1c ≥ 5,7% (39 mmol/mol)

La maximum 3 ani - femeile cu DG (ideal, anual)
La 3 ani, cei cu vârsta ≥ 45 ani (fără alți FR)
Dacă rezultatele sunt normale – retestare la intervale de minimum 3 ani (sau mai
frecvent, în functie de rezultatele inițiale și statusul de risc (adițional)).
Testul de screening trebuie inceput mult mai devreme si trebuie facut cu frecventa mai
mare la cei asimptomatici care au factori de risc pentru diabetul zaharat.

FR pentru DZ 2
• Istoric familial de DZ
• Suprapoderalitate sau Obezitate ( G ≥ 20% f.d. ideal sau BMI ≥ 25 kg/m2)
• Varsta ≥ 45 ani
• Sedentarism (Inactivitate fizica habituala)
• Rasa/Etnia (afro-american, hispano-american, american nativ, asiatic-american,
insular Pacific)
• IFG sau IGT sau HbA1c ≥ 5,7% in antecedente
• Istoric de GDM sau fat macrosom (≥ 4000 g)
• HTA (TA ≥ 140 / 90 mmHg )
• HDL-Col ≤ 0,9 mmol/L (35 mg/dL) si/sau TGL ≥ 2,82 mmol/L (250 mg/dL)
• Sindrom ovar(e) polichistic(e) sau acanthosis nigricans
• Istoric de boala vasculara
•Femeile cu istoric de diabet gestational
•HIV

- Nasterea unui copil cu peste 4000g (macrosomie fetala) este semn cert de prezenta
diabetului gestational pentru ca sunt femei care nu sunt corect investigate in cursul
sarcinii nu stiu si nu au fost investigate in ceea ce priveste diabetul gestational.Dacă
rezultatele sunt normale – retestare la intervale de minimum 3 ani (sau mai frecvent, în
functie de rezultatele inițiale și statusul de risc (adițional)

SCREENING DZ 1

Se stie ca pacientii cu diabet de tip 1 de obicei au o perioada de latenta intre debutul

fenomenelor patogenice si aparitia fenomenelor mai scurta si nu exista timp pentru a
face screening, dar in ultima perioada se constata ca incident si prevalenta diabetului
zaharat de tip 1 este si ea in crestere si majoritatea pacietnilor la prima prezentare la

10
medic au o hiperglicemie foarte mare au si cetoacidoza diabetica de exemplu ca prima
manifestare (DZ 1 poate sa debuteze printr o complicatie metabolica acuta care este
cetoacidoza diabetica) 1/3 care debuteaza cu cetoacidoza au risc vital si atunci s-a
schimbat opinia cum ca nu ar fi important screening-ul in DZ 1.

Pentru acesti pacienti putem determina niste markeri imunologici pentru DZ 1A, acestea
nu sunt de rutina ci doar in cercetare.
•Deși pts. cu DZ 1 - f. rar și neobișnuit să aibă o perioada lungă de HG asimptomatică
înaintea dg. DZ
•incidența și prevalența în creștere
• Majoritatea – la prima prezentare (dg.) – HG ↑, DKA (1/3 potențial mortale)
•există în prezent posibilitatea identificării unor markeri imunologici pt. DZ 1A (cercetare
medicală)
testarea autoAc antiinsulari în cazul indivizilor cu risc genetic de DZ 1 (rude ale pts. cu
DZ 1
educația și urmărirea pacienților – identificarea mai promptă a debutului DZ1
→ în practica curentă - nu există protocoale de screening validate
→ utilizarea curentă a testării autoAc antiinsulari, mai ales la indivizii
asimptomatici cu risc ↓ este descurajată (până la identificarea unor intervenții benefice
în acest scop, la indivizii cu risc ↑ pt. DZ 1)
→ rudele pts. cu DZ 1 pot fi trimise pentru testare și urmărire prin
înrolarea în studii clinice (cercetare) – rezultate promițătoare ale unor metode de
prevenție

SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL

RISC SCAZUT

-rasa alba si
-varsta < 25 ani si
-greutate N inaintea sarcinii si
-absenta anteced. HCL pt. diabet si
- absenta DG in antecedentele personale si
-absenta complicatiilor obstetricale in antecedente

RISC CRESCUT

-obezitate sau
-varsta > 30 ani sau
-Istoric personal de DG sau toleranta alterata la glucoza sau
-anteced. HCL (rude grad I) pt. diabet sau
- apartenenta la grup etnic cu risc ↑ (hispanici, afro) sau

11
-Sarcini cu feti macrosomi sau malformatii sau moarte intrauterina inexplicabila a fatului
sau
-glucozurie

SCREENING-UL și DIAGNOSTICUL DIABETULUI GESTAȚIONAL (1)

I. Testarea într-un singur pas / timp:

TTGO cu 75 g glucoză, măsurarea glicemiei bazal, + 1 h și + 2 h

• dimineața, după post alimentar de minimum 8 h

• În săpt. 24-28 de sarcină, la femeile nediagnosticate anterior cu diabet clinic manifest

(în cazul gravidelor cu risc crescut, retestare)
•
• dg. de DIABET GESTAȚIONAL = în cazul în care fie și o singură valoare a glicemiei
(oricare din cele trei) depașește valoarea normală, adică:
- bazal ≥ 92 mg/dL (5.1 mmol/L)
- + 1h ≥ 180 mg/dL (10.0 mmol/L)
- + 2h ≥ 153 mg/dL (8.5 mmol/L)
I. Testarea în 2 pasi / timpi:

PATOGENEZA DIABETULUI
TIPUL 1A
- tipul mediat imun
- este vorba despre un efect sinergic al factorilor: genetici, de mediu, imunologici care
impreuna contribuie la distrugerea celulelor beta pancreatice ajungandu-se la deficit
absolut de insulina

FACTORII GENETICI:

12
- este o determinare poligenica
- este necesara mostenirea unui complex de gene pentru a oferi susceptibilitate
genetica ( deci nu o mutatie genetica ci o combinatie de mutatii genetice de exemplu
un pacient poate sa aiba mutatii punctuale si sa nu faca niciodata diabet dar prezenta
a 2 astfel de combinatii pot sa confere risc de aparitia diabetului )
- se stie ca factorul genetic este implicat in patogeneza diabetica din concordanta
aparitiei DZ de tip I A la gemenii monozigoti care este de 30-70% pentru diabetul de
tip I A. Asta inseamna ca in afara predispozitiei genetice care cu siguranta exista
exista si factori aditionali care pot modula aceasta susceptibilitate genetica deci pot
sa o faca sa nu se exprime sau sa se exprime in functie de mediu, stilul de viata,
modul de alimentatie pe care il au acesti pacienti
- gena majora susceptibila in aparitia diabetului I A se pare ca este localizata in
regiunea cromozomului HLA a cromozomului 6
- polimormismul acestui complex pare sa confere un risc de pana la 40-50% de a
dezvolta diabet de tip I A deci este mediat imun deoarece in regiunea HLA a
cromozomului 6 exista gene care codifica moleculele de clasa a 2-a ale sistemului
major de histocompatibilitate adica niste molecule despre care stim ca prezinta
antigenul limfocitelor de tip T helper deci sunt acele gene care codifica molecule care
duc la aparitia raspunsului imun
- abilitatea acestor molecule ale sistemului major de histocompatibilitate de clasa a 2-a
de a prezenta antigenul depinde de compozitia in AA a situsului de legare a
antigenului. Asa incat daca apar mutatii in secventa aceasta poate sa influenteze
specificitatea raspunsului imun.
- s-a observat ca majoritatea indivizilor cu DZ 1 au un haplotip HLA de tip DR3 si/sau
DR4
- genotiparea amanuntita a locus-urilor HLA a aratat ca haplotipurile DQA1*0301,
DQB1*0302 si DQA1*501, DQB1*0201 prezinta cea mai puternica asociere cu tipul
1A de DZ pentru ca au fost observate aceste haplotipuri la 40% dintre copiii cu DZ
1A, comparativ cu 2% in populatia normala
- exista cel putin alte 17 alte locus-uri genetice care ar putea contribui la
susceptibilitatea la tipul 1A de DZ:
- polimorfismul regiunii promoter a genei ce codifica secventa insulinei pare
sa confere o predispozitie de 10% pentru aparitia DZ 1A
- s-au pus in evidenta si gene care ar putea conferi protectie fata de DZ 1A
- haplotipurile DQA1*0102, DQB1*0602 sunt prezente la 20% din populatie,
fiind insa extrem de rare la indivizii cu DZ 1A (preponderenta < 1%)
- desi tipul 1A de DZ este clar asociat cu anumite genotipuri predispozante, multi indivizi
cu astfel de genotipuri nu dezvolta niciodata DZ
- in plus, multi indivizi cu DZ tip 1A nu au nici o ruda de gradul I cu aceasta afectiune
- totusi, fara nici o indoiala, riscul rudelor indivizilor cu DZ 1A de a face boala e
considerabil > f.d. riscul populatiei generale

FACTORI AUTOIMUNI:

- in ciuda faptului ca si alte celule insulare pancreatice :

• α → glucagon
• δ → somatostatina
• PP → polipeptidul pancreatic
13
sunt d.p.d.v. embriologic si functional similare celulelor ß

→ acestea sunt in mod inexplicabil protejate de fenomenele autoimune

- insulita = infiltrat inflamator (Limfocite) in jurul insulelor ß → distructie celulara, atrofie
→ ii se stinge, marker-ii imunologici dispar dar din cauza ca s-au distrud celulele beta
pancreatice apare deficitul de insulina

- studiile pe modele animale au demonstrat anomalii ale RI umoral si celular :

• auto-AC anti celule insulare
• Lf activate in insule, ggl. lf. peripancreatici si sistemic
• Lf T ce prolifereaza la stimularea cu proteine insulare
• eliberarea de CK pro-i in focar → cel ß par a fi in mod particular susceptibile la
efectul toxic al unor CK (TNF α, IFN γ, IL-1)
Nu se stie mecanismul de distructie a celulelor betapancreatice pot fi :
• metaboliti de NO
• apoptoza
• citotoxicitate directa a CD8+ T
- auto-Anticorpii antiinsulari nu par a fi implicati, pt. ca :
• acesti AC nu reactioneaza, in general, cu celulele insulare de suprafata
• nu transmit DZ la animalele de experienta

- Molecule ale insulelor pancreatice - tinte ale procesului autoimun :

• insulina
• decarboxilaza ac. glutamic (GAD) – GAD65
• ICA-512/IA-2/IA-2β, omolog al tirozin-fosfatazelor
• transporterului Zn (ZnT8)
• phogrina (proteina a granulelor secretante de insulina)
• (un gangliozid insular)
• (carboxipeptidaza H)

- Care este substratul distrugerii selective a celulelor ß ?

• Initierea unui proces autoimun directionat impotriva unei singure molecule ß →

raspandire spre alte molecule, pe masura ce procesul imun distruge celule ß si creeaza
o serie de auto-AG secundare

- Celulele ß ale indivizilor cu DZ 1A nu difera de cele ale indivizilor N, de vreme ce

celulele transplantate sunt distruse de o recurenta a procesului autoimun din cadrul
DZ 1A

Markeri imunologici care pot fi depistati in DZ de tip 1 :

- Auto-AC anti celule insulare (ICAs) = markeri ai procesului autoimun

14
- Testarea in vederea identificarii ICAs e utila in :
• clasificarea DZ de tip 1 ca fiind de tip 1A (imunologic)
• identificarea indivizilor nondiabetici cu risc pentru dezvoltarea tipului 1A de DZ
- ICAs sunt prezenti :
• la majoritatea indivizilor nou dg. cu DZ 1A (> 75%)
• intr-o semnificativa minoritate la indivizii nou dg. cu DZ 2
• ocazional la individele cu GDM (< 5%)
• in % de 3-4% la rudele de gradul I ale indivizilor cu DZ 1A
• in conjunctie cu ↓ secretiei de I la TTiv, ei prezic un risc > 50% de a dezvolta
DZ 1A in 5 ani
• daca secretia de I e N, riscul prezis la 5 ani < 25%
• riscul rudelor de gradul I ale indivizilor ICAs (+) e relativ ↓
• chiar indivizii ICAs (+) nu fac intotdeauna boala

- in prezent, ICAs sunt utilizati in cercetare, nu in practica clinica

• dotare / disponibilitate
• inutil ca si consecinta terapeutica

FACTORI DE MEDIU:

- Multi factori au fost propusi ca trigger-i ai procesului autoimun la indivizii

susceptibili/predispusi genetic - nici unul prea concludent :
• identificarea e dificila pt. ca evenimentul ar putea precede debutul DZ cu cativa
ani
• virusuri (Coxsackie, rubeolic)
• expunerea timpurie la proteinele din laptele de vaca
• exunerea la unii compusi nitrozureici

PREVENTIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 1 A:

- Exista interventii experimentale pe modele animale care au reusit cu succes sa

intarzie sau chiar sa previna aparitia DZ :
• imunosupresie
• deletie selectiva a unor subtipuri de celule T
• inducerea tolerantei imune la proteine insulare
• blocarea actiunii cititoxice a unor CK
• cresterea rezistentei insulare la procesul autoimun

- Diabetes Prevention Trial - type 1 - administrarea de I la indivizii cu risc crescut pt.

DZ 1A → inducerea tolerantei imune si alterarea procesului de distructie autoimuna a
celulelor ß

PATOGENEZA DZ 2 – curs 14
Patogeneza DZ 2 este complexa si incomplet elucidata. Cu siguranta contribuie factori
genetici, factori de mediu si o sa vedem ca si aici este o intrebare, in ce masura factorii
genetici contribuie la aparitia DZ2, in ce masura anumite combinatii genetice cu anumiti

15
factori de mediu si legati si de stilul de viata declanseaza diabetul sau dimpotriva
protejeaza unii pacienti, in ciuda faptului ca exista factori de risc la acesti pacienti.

INSULINOREZISTENTA

- Este cheia aparitiei dz2. Cu alte cuvinte, scaderea sensibilitatii tesuturilor la

actiunea insulinei si cresterea rezistentei. Practic pentru aceleasi efecte ale
insulinei e nevoie de concentratii mult mai mare ale insulinei.

Combatand insulinorezistenta putem preveni multe din bolile care la ora actuala sunt pe
primul loc ca morbiditate- boli cardiovasculare si boli metabolice.

In al doilea rand, trebuie sa vorbim despre diabet, adica o insuficienta secretorie de

insulina. In ce masura apare intai insulinorezistenta si apoi un defect secretor de
insulina sau invers,

Majoritatea studiilor spun ca prima apare insulinorezistenta care determina de fapt un

deficit relativ de insulina (culmea este ca noi avem in insulinorezistenta un
HIPERINSULINISM; desi e secretie multa de insulina nu este suficient pt cat ar avea
nevoie organismul, pentru ca celulele lui sunt rezistente, nu mai sunt sensibile la
actiunea insulinei si asta explica si de ce, bombardand pancreasul sa secrete insulina
ptc nu e niciodata suficienta, din cauza insulinorezistentei, se ajunge pana la urma la
epuizarea capacitatii secretorii pancreatice si la defectul absolut de insulina.

Deci de la un deficit relativ de insulina, in insulinorezistenta, care o sa vedem ca

pacientii au hiperinsulinism cu hiperglicemie( ca in general nu ne asteptam: cand cineva
are hiperinsulinism ne asteptam sa ii scada glicemie) ceea ce inseamna ca exista
insulino rezistenta si ca asta nu mai lasa pauza pancreasului.

Noi secretam de obicei insulina dupa ce mancam, ca atunci creste glicemia; si daca
tesuturile noastre au o suficienta sensibilitate a insulinei, insulina creste postprandial,
introduce nutrientii in celule ptc scopul nutrientilor nu e sa circule prin sange, sangele e
doar un vehicul, scopul nutrientilor este sa ajunga la celule, iar insulina e cheia cu care
organismul deschide usa celulelor sa primeasca nutrientii(nu doar glucoza, si altii). In
momentul in care cheia nu se mai potriveste, apare insulinorezistenta, usa nu se mai
deschide si atunci desi e multa insulina, din care rezistentei la insulina, ai si
hiperglicemie, o concentratie mare si a altor nutrienti, si asta nu mai da pauze
pancreasului, nu-l mai lasa sa se odihneasca in perioadele intraprandiale.

Treptat si pancreasul oboseste si se ajunge de la un deficit relativ de insulina la un

deficit absolut ptc pana la urma diabet inseamna deficit secretor de insulina.

Si in DZ2 desi avem hiperinsulinism, exista deficit secretor, in faza de insulinorezistenta

este deficit relativ, dar ulterior ajunge sa fie un deficit absolut.

16
CONSIDERATII GENETICE

DZ – POLIGENIC, MULTIFACTORIAL

In ceea ce priveste contributia factorilor genetici, in dz2 exista o determinare genetica

poligena multifactoriala- prevalenta la gemenii monozigoti e mult mai mare decat in
diabetul de tip 1 (intre 70-90%), riscul indivizilor cu un parinte diabetic este crescut fata
de indivizii care nu au agregare familiala, iar daca ambii parinti sunt afectati riscul este
de peste 40% (deci creste foarte semnificativ)

Rezistenta la insulina, asta inseamna un deficit de utilizare a glucozei in tesutul adipos-

aici e depozitata glucoza, mai ales in tesutul musucular ptc acolo e metabolizata
glucoza si prezenta rezistentei la insulina, exista la rudele de gr 1 non diabetice ale
indivizilor cu dz2 => si aici se vede contributia factorului genetic.

Cu toate astea, un defect genetic poate ramane fara expresie fenotipica in absenta altui
defect genetic (asocieri de defecte genetice- un pacient poate sa aibe mai multe defecte
genetice, dar daca acestea nu se asociaza unele cu altele nu capata expresie fenotipica
sau s-ar putea ca expresia sa fie la un moment dat declansata de un alt factor exogen =
epigenetica – influenta mediului asupra expresiei noastre genetice.

Sigur ca este util sa identificam indivizii cu mutatii ale moleculelor implicate in activitatea
periferica a insulinei (in dz2 e vorba de rezistenta la insulina) -> este utila in identificarea
etapelor actiunii periferice a insulinei (ppt) , vedem etapele prin care insulina actioneaza
in celulele periferice pt a-si indepini misiunea de hormon anabolic, care favorizeaza
trecerea nutrientilor din circulatie in celula si utilizarea mai departe in celula a acestor
nutrienti

La majoritatea indivizilor cu DZ2 nu s-au gasit mutatii ale proteinelor in secretia de

insulina (adica nu secretia la inceput este de vina ci aceasta rezistenta la insulina), deci
activitatea periferica a insulinei e deficitara. Din acest considerent scanarea genomica
ar fi f utila, in identificarea defectelor genetice predispozante sau dimpotriva, a celor
care confera protectie fata de aparitia DZ2.

FIZIOPATOLOGIA DZ 2

O sa discutam despre :

- Rezistenta la insulina

- Secretia inadecvata de insulina

17
 - Supraproductie hepatica de glucoza – dupa ce tesuturile sunt putin sensibile
la actiunea insulinei, pancreasul ajunge in timp sa secrete din ce in ce mai putina
insulina; mai vine si organismul si produce glucoza (adica nu ajungea ca nu e
suficienta insulina cat sa gestioneze glicemia in mod obisnuit, ci se produce si
acea supraproductie hepatica de glucoza.

La unii pacienti trece timp mult intre aceste etape fiziopatologice de evolutie, poate sa
treaca si 10 ani – de aia e important sa facem screening si sa prindem pacientul in faza
de rezistenta la insulina, si sa nu se parcurga toate etapele, si sa facem reversia
tolerantei la glucoza. La altii se produce destul de repede si nu prea ai ce sa previi, dar
tot e util screeningul pt a preveni complicatiile diabetului.

Glicemia se mentine constanta

In perioadele postprandiale glicemia creste, creste insulinemia, dupa aceea glicemia

are tendinta sa scada daca suntem sanatosi si asta ar fi in ordine, insa cand apare un
deficit de insulina fie ca e relativ, ca in insulinorezistenta, fie ca e absolut, sunt niste
efecte asupra celulelor sensibile la actiunea insulinei- respectiv tesutul muscular si
adipos despre care stim, si tesutul hepatic despre care spuneam ca are o sensibilitate
pe care insulina o poate modula.

Daca exista o secretie inadecvata de insulina, fie ca e relativa, fie ca e absoluta, o sa

vedem ca la nivel muscular si adipos glucoza nu poate fi captata, ea ramane in sange
=> hiperglicemie

18
In tesutul adipos ptc se produce hiperglicemie, iar glucoza nu poate fi utilizata de
tesuturile care in mod normal folosesc glucoza ca si combustibil => se va recurge la
combustibilul de rezerva = lipide; scaderea secretiei de insulina activeaza
LIPO-PROTEIN LIPAZA, care este o enzima hormon sensibila => va face hidroliza TG
din depozitul adipos cu punerea in libertate de AG , ceea ce nu face altceva decat sa
diminueaze raspunsul pancreatic, sa scada capacitatea pancreasului de a secreta
insulina si sa determine fenomenul de insulinorezistenta

In plus, fata de aceasta situatie mai intervine si supraproductia hepatica de glucoza din
cauza scaderii secretiei de insulina, pentru ca nu se mai inhiba procesul de
neoglucogeneza. Avem nevoie de GNG doar pt a lupta impotriva hipoglicemiei. Cand ai
deja hiperglicemie sau chiar cand e glicemia normala, nu ai nevoie de gluconeogeneza.

Dar pentru ca nu exista suficienta insulina cat sa blocheze GNG, ficatul face GNG si
creste si mai mult nivelul glicemiei.

In insulinorezistenta apare degradarea/folosirea trigliceridelor ca rezerva energica ptc

desi ai suficient combustibil (e glucoza in sange cat cuprinde), glucoza nu poate intra in
celule si celulele nu o pot folosi. Este o situatie similara cu ceea ce se intampla in
starvare, in ajunare, dar atunci de ce folosim TG si in felul acesta cica slabim? Pentru
ca nu e glucoza in sange, tesuturile sunt sensibile la insulina, insulina ar introduce in
celule, dar nu are ce sa le aduca, ptc nu mancam, nu exista glucoza exogena, insulina
nu se secreta =>organismul recurge la combustibilul de rezerva, adica la TG, si in felul
acesta nemancand, slabind.

In diabet este tot un fenomen de starvare; noi mancam, dar celulele sunt starvate.
Apare insulinorezistenta ptc celulele nemaiputand primi combustibil energetic inchid
usa, si nu mai dau din rezervele pe care le au.

Relatia dintre obezitate si diabet

OBEZITATEA

Obezitatea e frecvent intalnita si asociata cu diabetul de tip 2, dar insulinorezistenta

poate sa apara si in afara obezitatii, respectiv oamenii nu sunt vizibili obezi, adica n-au
grasime subcutanata, in schimb poate sa existe grasime viscerala. De aceea apreciem
noi in sindromul metabolic circumferinta taliei ptc ne spune despre grasimea viscerala.

Obezitatea subcutanata confera protectie cardiometabolica; nu si cea viscerala!!!

Obezitatea viscerala, e vorba de obezitatea centrala, pozitionata in partea centrala a

corpului si situata in jurul organelor,sub planul muscular. Frecvent asociata cu DZ 2 .
ptc s-ar putea la persoanele cu insulinorezistenta conditionata genetic sa apara si

19
insulinorezistenta data de obezitate si asta sa contribuie la triggerul(fenomenul
fiziopatologic) care declaseaza prezenta DZ.

Adipocitele sunt extrem de active dpdv hormonal, stim ca adipocitele secreta leptina –
leptina informeaza creierul ca avem destule stocuri energetice in organism, si sa inhibe
centrul foamei, ca si comportament alimentar, ea stinge senzatia de foame si tendinta
de a ingera alimentele.

O alta serie de factori: TNF ALFA si FFA (AG liberi) influenteaza scretia de insulina si
actiunea ei periferica.

De fapt, insulina si leptina au acelasi tip de receptor la nivel cerebral si atunci cand
exista hiperinsulinism ecraneaza efectul leptinei, adica atunci cand exista
hiperinsulinism creierul nu mai stie sa se opreasca. Din foarte multe puncte de vedere :
fie ca leptina este impiedicata de insulina sa isi atinga tinta, fie ca exista oameni cu un
defect al receptorului pt leptina. Cert este ca asta antreneaza foarte mult secretia de
insulina si modifica foarte mult activitatea periferica a insulinei.

FAZA PRECOCE

Intr-o faza precoce a evolutiei fizopatologice a Dzo sa vedem ca avem normoglicemie

(NGT), dar pacientul are insulinorezistenta (IR). Cu alte cuvinte, glicostatul se poate
mentine-daca facem glicemia bazala o sa gasim valori normale; cu pretul
hiperinsulinismului, care inseamna insulinorezistenta. Organismul isi manegeriaza f bine
glicostatul in aceasta prima etapa, facand eforturi mari/suprapancreatice. Daca am
urmari glicemia unui pacient in mod dinamic/imediat dupa ce se alimenteaza am vedea
ca glicostatul nu e ca la un om sanatos, nu se poate mentine bine glicemia. Bazal,da,
dupa o perioada de starvare, de post alimentar,se mentine, dar imediat dupa ce
mancam, nu se mentine.

Exista o astfel de faza precoce in care pacientul are doar insulinorezistenta si are
normoglicemie cu pretul unui hiperinsulinism. Practic, in aceasta situatie celulele beta
pancreatice isi cresc rata de sinteza a insulinei : avem insulinorezistenta si
hiperinsulinism compensator care reuseste sa mentina glicemia normal; o toleranta inca
normala la glucoza : NORMAL GLUCOSE TOLERANCE = NGT, cu pretul
hiperinsulinismului compensator, ceea ce inseamna insulinorezistenta.

ULTERIOR

Chiar in faza precoce glicostatul se mentine, ultierior apare hiperglicemia postprandiala.

IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE = IGT

20
Glicemia bazala inca este normala, dar glicemia postprandiala nu mai e normala pentru
ca glicostatul poate fi mentinut doar dupa peprioade de lipsa de alimentatie.

In fazele avansate – aceasta permenenta stimulare a celulelor pancreatice scade

capacitatea pancreasului de a sintetiza insulina, si in paralel, pentru ca scade
capacitatea pancreasului de a secreta insulina, pretul mentinerii glicemiei era
hiperinsulinismul dar acesta nu mai poate functiona si atunci dezinhiba gluconeogeneza
si se produce si o supraproductie hepatica de glucoza si in aceasta situatie practic
apare diabetul clinic manifest, adica hiperglicemia inclusiv bazala, FASTING
HIPERGLICEMIA = FHG;

Intai e o toleranta normala in faza foarte precoce, ulterior e o scadere a tolerantei la

glucoza, ceea ce inseamna hiperglicemie postprandiala, si in final, cand apare si
supraproductia hepatica de glucoza inseamna ca a scazut capacitatea pancreasului de
a compensa rezistenta la insulina. Practic, o insuficienta absoluta a secretiei de
insulina.

ANOMALIII METABOLICE IN DZ2

Ce anomalii metabolice pot aparea?

1. INSULINOREZISTENTA = tiggerul care declanseaza aparitia disregularitatilor

glicostatului ; si inseamna scaderea sensibilitatii tesuturilor la actiunea insulinei,
deci, scaderea capacitatii insulinei de a actiona eficient asupra tesuturilor
periferice (in special tesutul muscular, hepatic, adipos; da e vb de tesutul
muscular – ptc el metabolizeaza glucoza, o arde pentru a genera energie; daca
muschiul nu poate folosi glucoza ca energie, el da semnale si incearca sa
mobilizeze alte substraturi energetice cum sunt lipidele si de aici cercul vicios
care poate aparea.

Cand avem de-a face cu normoglicemie, insulinorezistenta/deficitul de insulina e relativ

ptc exista nivele supranormale de insulina circulanta- adica e normoglicemie cu pretul
hiperinsulinismului, si asta este semn de insulinorezistenta.

In aceasta situatie, o sa vedem ca curba insulinoglicemie deviaza la dreapta.

21
Insulinemie pe ordonata, pe abscisa glicemia- cand suntem in conditiii bazale, dupa un
post alimentar, glicemia e la nivele bazale si insulinemia la fel

Imediat dupa ce mancam, glicemia creste.

Aici e vb de cum stimuleaza glucoza secretia de insulina, ptc cel mai puternic
secretagog(=substanta care determina secretarea unei alte substante) de insulina este
glucoza (exista si alti secretagogi-aa de ex, dar glucoza este de departe cel mai
important) si o sa vedem ca in diabetul zaharat scade sensibilitatea celulelor beta
pancreatice la sitmulul glicemic, NU si la alti stimuli!!! De ce se intampla asta la celulele
beta si la celulele alfa nu, nu se stie.

– pe masura ce glicemia creste => stimuleaza secretia de insulina; insulina e

preformata in pancreas, si pe masura ce glicemia creste, este eliberata rapid din
granulele secretorii din pancreas, majoritatea celulelor beta pancreatice avand
sensibilitati, deci praguri de eliberare a insulinei intre 70 si 200 mg/dl.

Asta inseamna ca pe masura ce glicemie creste din ce in ce mai multe celule incep sa
secrete insulina, pentru ca glicemia atinge pragul de la care ele sunt sensibile. Sunt
celule care sunt sensibile la 70mg/dl, incep deja sa secrete, altele au pragul mult mai
inalt;

Glicemia creste => din ce in ce mai multe celule incep sa secrete insulina; cele mai
rezistente/cele mai putin sensibile sunt cele cu pragul la 200 mg/dl (nu elibereaza
insulina pana cand glicemia n a ajuns la 200)

22
Intre aceste repere 70 si 200 exista o reactie liniara, intre cresterea glicemiei si
cresterea insulinemiei, o relatie de directa propotionalitate.

Peste 200mg/dl sunt f putine celule beta sensibile. In acest interval cand glicemia creste
intre 200-300 mg/dl se mai secreta putina insulina ptc sunt prea putine celule care mai
pot contribui la secretia de insulina; peste pragul de 300 oricat ar creste glicemia peste
300, nu prea mai secreta ca nu mai are cine. Cele mai putin sensibile sunt la pragul de
300. Peste 300 inseamna ca toate au eliberat insulina, a inceput si secretia de novo de
insulina, si nu mai e alta sursa!!!

In diabet : curba este deviata la dreapta

Asta inseamna ca in general- si glicemia e ceva mai ridicata bazal, si atunci si

insulinemia e mai inalta ca sa mentina aceasta glicemie bazala. E vb de acel
hiperinsulinism compensator pentru a mentine glicemia in anumite limite.

Scade sensibilitatea celulelor beta pancreatice de a secreta insulina – in loc sa inceapa

sa secrete cand glicemia a ajuns pe la 70ș glicemia tb sa creasca mult mai mult ca ele
sa inceapa sa secrete; nici raspunsul nu mai e acelasi;

23
Curba e deviata a dreapta – asta inseamna scaderea sensibilitatii celulelor beta-
pancreatice si scadere capacitatii celulelor beta-pancreatice de a sintetiza insulina.

In aceasta situatie evident ca utilizarea periferica a glucozei scade foarte mult, cu

aproape 50% fata de normal- evident, in tesuturile insulino-dependenta(asa zisele
tesuturi senzitive- tesutul adipos, muscular si partial in cel hepatic), asta nu se intampla
si in tesuturile insulino-independente, ca acolo nu e nevoie de insulina pt a capta
glucoza.

Aceasta scadere a capacitatii secretorii pancreatice e asociata si cu hiperproductia

hepatica de glucoza pentru ca nu mai are cine sa inhibe GNG. In mod normal, cand ai
hiperglicemie ai si hiperinsulinism, si hiperinsulinismul acela blocheaza GNG- ai destula
glucoza, de ce sa mai faci si alta. Acum ai hiperglicemie ptc nu se utilizeaza periferic
glucoza si in loc sa se inhibe GNG, e stimulata ptc nu mai are cine sa o inhibe ptc e
deficit de insulina, chiar daca e un deficit relativ- si atunci apare hiperglicemia si prin
utilizare si prin productie.

Scaderea utilizarii periferice a glucozei duce la hiperglicemie postprandiala, si cand

apare hiperproductia de glucoza se produce si hiperglicemia ajun – Hiper fasting
plasma glucose (HFPG). CEEA CE DUCE EVIDENT LA HIPERGLICEMIE, si de aici
toate consecintele care decurg in diabetul zaharat. : hiperglicemia care forteaza filtrul
renal, produce glucozurie, glucozuria trage osmotic apa, creste diureza, creste
deshidratarea intai in sectorul extracellular, ulterior si in cel intracellular. Glucoza se

24
duce ca un factor osmotic activ care suge apa din organism, o trage intai din sectorul
circulant, dupaia din interstitial si in final din celule.

In tesutul muscular scade utilizarea non-oxidativa a glucozei, adica scade formarea

glicogenului=glicogenogeneza, care este mult mai accentuate fata de glicoliza
oxidative, care este scazuta din cauza ca celulele nu pot primi glucoza in tesutul
scheletal, care este un tesut insulin-dependent.

De ce apare insulinorezistenta ? mecanism molecular neelucidat. Stim sa reversam

insulinorezistenta.

Ca e vorba de scaderea nr de receptori la insulin, sau ca scade activitatea tirozin-

kinazei, nu s-au dovedit, deci theoretic nu stim. Dar ele s-ar dovedit aparand ca efecte
dupa hiperinsulinism, dupa aparitia insulinorezistentei, deci nu sunt anterioare, sunt
ulterioare hiperinsulinismului.

Se pare ca este un mechanism predominant postreceptor, se pare ca exista o toleranta

scazuta la glucoza, asociata polimorfismului unui efector intracelular al insulinei si ma
degraba se crede ca e vorba de un defect postreceptor, in semnalul insulinei
intracelular, se pare ca sunt diverse combinatii ale unor astfel de efecte ce pot genera
insulino-rezistenta.

De exemplu, poate sa fie un defect al fosfo-inozitol-3-kinazei (PI-3 kinaza), care sitm ca

este implicate in scaderea sintezei si expunerii transportorului glut-4 la nivelul
membranei celulelor insulino-sensibile (acele cellule sunt sensibile la insulina ptc doar
insulina poate sa initieze sinteza si expresia acestui transportor GLUT-4, altfel aceste
celule nu pot prelua insulina).

Nu toate semnalele induse de insulina sunt rezistente si atunci practic efectul insulinei
este deviat catre alte actiuni intracelulare(nu mai poate sa faca ceea ce facea – cu
transport de nutrient, cu expunere de glut-4)- se duce in sensul stimularii, cresterii si
diferentierii celulare. De aceea, inuslinorezistenta se auto-amplifica, ptc cresc celulele,
creste capacitatea lor de a depozita nutrienti ( in tesutul adipos, de ex, creste masa
acestor cellule, poate sa creasca si numarul celulelor adipoase, ceea ce creste si mai
mult insulino-rezistenta, deci apare devierea actiunilor insulinei pe alte cai, nu pe caile
de reglare ale glicostatului.

O teorie recenta sustine ca un nivel crescut de AG liberi, caracteristic obezitatii, ar

putea induce insulinorezistenta in mai multe moduri : de ex prin scaderea utilizarii
glucozei in muschii scheletici ( ai la dispozitie AG liberi, nu mai metabolizezi glucoza),
prin cresterea productiei hepatice de glucoza (intrahepatic- AG stimuleaza productia de
glucoza) si tot AG sunt cei care inhiba activitatea celulelor beta.

25
A doua anomalie metabolica din DZ2 :

2. SCADEREA SECRETIEI DE INSULINA

Care este interconectata cu sensibilitatea celulelor beta la actiunea glucozei, deci cu

sensibilitatea la insulin a acestor cellule.

Initial, secretia de insulin, creste ca raspuns la insulin-rezistenta, adica avem

hiperinsulinism compensator pentru normal glucose tolerance (toleranta normal la
glucoza). In aceasta faza, efectul secretor de inuslina este minor si este limitat la un
singur secretagog : la glucoza. Scade doar secretia de insulin indusa de glucoza.

Daca incercam sa stimulam insulina in aceasta faza cu alti secretagogi, de ex cu AA,

raspunsul nu e diminuat.

Ulterior, defectul progreseaza si apare o secretie inadecvata de insulin. Se pastreaza o

oarecare capacitate de productie endogena de insulin, insa nivelul de insulin secretat
devine tot mai mic fata de nivelul de insulin pe care l-ar secreta un individ sanatos la
aceleasi nivele ale ale glicemiei. Devine o secretie dintr-un deficit relativ, incepe sa se
indrepte spre un deficit absolut de insulin, secreta mult mai putin.

Se pare ca concomitent cu defectele care conditioneaza insulinorezistenta sunt si alte

defecte care duc pana la urma la insuficienta secretorie.

Se pare ca nu s-a putut demonsta practic – se mai incrimineaza AMILINA = amiloid

polipeptidic insular care este co-secretat de celulele beta; se pare ca la pacientii cu
diabet se formeaza depozite cu amiloid si la foarte multi pacienti cu DZ2 s-a gasit astfel
de depozite care aveau o evolutie indelungata- s-a putut demonstra stiintific ca ele erau
demult acolo si asta ar impiedica o functionare normala a celulelor beta-pancreatice in
timp. Intrebarea care se pune : este amilina prima care apare si induce un defect
secretor, sau din cauza ca apare insuficienta secretorie pancreatica se formeaza si
depozitele de amiloid? Nu s-a putut demonstra.

Apoi conteaza, evident, asa zisa „atmosfera metabolica” care are un impact negativ pe
functia celulelor beta pancreatice. E vb de asa zisa „toxicitate a glucozei” pentru ca desi
este combustibilul energetic principal in organismul nostru, excesul de glucoza este
toxic. Adica nu este bun pt organism. Culmea este ca hiperglicemia cronica, in mod
paradoxal, scade functia insulara si duce la evolutia hiperglicemiei, se autointretine.
Toxicitatea glucozei mai explica si complicatiile metabolice cronice in DZ.

De ce spunem asta? Pentru ca daca la un pacient care are insulinorezistenta incercam

in fazele precoce sa facem un bun control glicemic, se amelioreaza si functia secretorie
pancreatica, dar si sensibilitatea la insulina. Daca noi incercam sa scadem glicemia, o

26
sa vedem ca celulele devin mai putin rezistente si chiar si pancreasul incepe sa secrete
mai bine insulina.

Apoi este vorba de lipotoxicitate – nivelele crescute de AG liberi (FFA- free fat acids), ar
putea si ele sa explice.

Si ultima anomalie metabolica este :

3. SUPRAPRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA

Apare din cauza ca

In perioadele interprandiale, stim ca ficatul mentine glicemia in primul rand prin

glicogenoliza, neoglucogeneza(fabricarea glucozei din compusi neglucidici; din AA
glucoformatori sau din alte subst : alanina, lactat, glicerol, AG).

Insulina stimuleaza glicogenogeneza hepatica si supreseaza gluconeogeneza. Cand

avem defect de secretie de insulina (cand scade productia de insulina) si apare
insulinorezistenta( care prima data se manifesta la nivel hepatic), apare aceasta
incapacitate a hiperinsulinismului de a supresa gluconeogeneza si in acest moment, in
evolutia pacientului cu diabet zaharat apare hipergicemia ajun (FHG= fasting
hiperglicemia). De ce? Pentru ca scade glicogenogeneza postprandiala, si asta face ca
glucoza, in loc sa faca glicogenogeneza e transformata in AG, glicerol si de acolo se
poate face gluconeogeneza, PE DE ALTA PARTE este o supraproductie hepatica prin
inhibarea neoglucogenezei. Unii spun ca aceasta hiperproductie hepatica nu ar fi
ulterioara, nu ar fi tardiv aparuta in patogeneza DZ2 care aparea destul de precoce,
desi cu siguranta apare dupa celelalte anomalii metabolice, adica dupa
insulinorezistenta musculara scheletala. Adica ar fi intai rezistenta celulelor musculare
scheletale care nu mai utilizeaza glucoza, ulterior se creeaza acea atmosfera in care si
hepatocitul devine rezistent la actiunea insulinei si se produce gluconeogeneza
inadecvata.

SINDROAME CARACTERIZATE PRIN IR (= insulinorezistentei)

Cel mai cunoscut este sindromul metabolic/ sindromul X metabolic.

De fapt, este o constelatie de anomalii metabolice in car dominanta este IR, dar apar si
alti factori de risc cardio-vasculari, cum ar fi HTA, dislipidemia, de cele mai multe ori
asociate cu obezitatea centrala (ATENTIE, nu neaparat subcutanata!!!) sau viscerala;
apare un status pro-inflamator cu disfunctie endoteliala si cu un risc foarte mare pt
afectiuni de tip CV.

Hiperinsulinismul este marker al riscului aterosclerotic; tiparul de boala aterosclerotic

este boala coronariana (CAD= coronary artery disease), desi nu este demonstrata pas

27
cu pas aceasta influenta. => retinem ca un pacient cu hiperinsulinism are un risc
aterosclerotic foarte mare.

Alte sindroame care se caracterizeaza prin IR :

- ACANTHOSIS NIGRICANS

- HIPERANDROGENISMUL (hirsutism, acnee, oligomenoree)

- si o serie de sindroame genetice mai rare, care se manifesta inca din copilarie.
La adulti au fost descrise 2 sindroame distincte caracterizate prin hiperinsulinism
sever :

- TIPUL A : afecteaza femeile tinere care au hiperinsulinism, obezitate si

hiperandrogenism;

- TIPUL B : caracterizeaza femeile de varsta mijlocie cu hiperinsulinism,

hiperandrogenism, anomalii autoimune

In prima categorie de sindroame caracterizate prin hiperinsulinism, se pare ca

hiperinsulinismul si IR apare ca urmare a unui defect al semnalului post-receptor al
insulinei in tipul B, mai degraba este vorba de autoanticorpi anti receptori de insulina.
Acesti autoanticorpi pot alternativ sa blocheze sau sa stimuleze receptorii de insulina a i
pacientii au intermitent hiperglicemie si perioade de hipoglicemie.

Un alt sindrom asociat IR este SINDROMUL OVARULUI POLICHISTIC (PCOS) –

In general afecteaza femeile in premenopauza, sigur ca poate afecta si femeile mai

tinere, dar poate aparea si un pic dupa menopauza. Chisturile apar prin anovulatie
cronica. Exista o hipersecretie ovariana de hormoni de tip androgeni => sindrom de
hiperandrogenism, si majoritatea prezinta IR cu un risc mare de diabet, independent de
obezitate. Femeile cu ovar polichistic de obicei asociaza si obezitate, dar chiar daca nu
sunt obeze, ele au un risc de a face diabet zaharat, dat de IR pe care o induce ovarul
polichistic. Daca mai sunt si obeze, cu atat mai mare este riscul de IR si de aparitie al
diabetului zaharat.

S-ar putea interveni terapeutic sa atenuam hiperinsulinismul si s-ar putea ca asta sa

declanseze si o serie de modificari benefice in sindromul polichistic pentru ca pot
ameliora hiperandrogenismul si chiar sa induca ovulatia, dar totusi nu se foloseste un
antidiabetic oral, cum este metformina sau alte clase de antidiabetice – nu sunt curent
recomandate in ovarul polichistic.

28
TESTAREA INSULINOREZISTENTEI

Trebuie sa stim ca IR poate fi si testata, asa cum exploram prin teste statice sau
dinamice statusul metabolic in prediabet si diabet, putem sa testam si prezenta IR.

Cel mai simplu test este HOMA (homeostatic model assessment of insulin resistance) –

Practic este o masurare concomitenta a glicemiei cu insulinemia, ptc ati vazut ca in

diverse etape de IR toleranta la glucoza poate sa fie normala, sau poate sa apara doar
o toleranta scazuta si doar la sf sa apara intoleranta la glucoza- adica diabetul zaharat.
Noi daca o sa dozam doar glicemia bazala nu o sa gasim modificari decat in fazele
tardive. In fazele initiale glicemia bazala e normala, chiar si glicemia postprandiala e
normala in faza precoce, dupa aceea doar glicemia postprandiala creste (glicemia
bazala inca se mentine) si doar cand e foarte tarziu vedem ca pacientul are
hiperglicemie.

Asa daca dozam si glicemia si insulinemia in acelasi moment si facem un raport fata de
o constanta, acest raport ar tb sa fie egal cu 1, cu oscilatiile de rigoare la un om
sanatos. Daca acest raport este peste 2 avem o IR precoce, daca este peste 3 avem o
IR semnificativa.

Mai exista testul clampului euglicemic- e mai greu de facut, dar masoara IR, respectiv
un pacient are 2 linii venoase prinse : prin una se infuzeaza glucoza, prin cealalta
insulina, cautand sa se mentine euglicemia. Infuzam glucoza si vedem de cata insulina
este nevoie pt a mentine glicemia. – stopam administrarea de insulina si vedem cat am
administrat. Cu cat administram mai multa inseamna ca exista IR si e nevoie de
concentratii mari de insulina pt a mentine euglicemia.

Link yt HOMA (DE VAZUT pt etape de evolutie)

Am discutat despre :

Etapa aceasta in care exista toleranta la glucoza, fara insulinorezistenta, care inseamna
situatia omului sanatos cu toleranta normala.

Situatia in care apare Hglicemia postprandiala : daca ne uitam la A1C – acest pacient
are prediabet, ptc el in medie are valori mari ale glicemiei, desi glicemia lui bazala este
inca mentinuta, cu pretul hiperinsulinismului

Iata IR deja a cresut, HOMA peste 1 este 2 – IR precoce – faza a doua de evolutie a IR
si a patogenezei DZ2

Ultima faza : hiperglicemie bazala, cand apare un defect secretor al insulinei si nu mai
supreseaza GNG si apare supraproductia hepatica de glucoza, in care evident si
Hemoglobina glicata ne arata diabetul si exista IR marcata

29
Asta este evolutia evidenta in diabet.

IR poate fi reversata. Cum? Prin dietele low carb, cu scaderea aportului de

hidrocarbonati – ptc daca nu mai ai hidrocarbonati, nu mai creste glicemia atat de mult
ca sa stimuleze si mai mult secretia de insulina, si incep si celelalte celulele (nu doar
cele insulinosensibile, insulinodependente), nemaiavand glucoza – ptc dieta e low carb-
incep sa digere grasimi => apeleaza la combustibilul de rezerva.

Intr-un interval de timp mai lung/ scurt se poate restabili intrucatva sensibilitatea
celulelor la insulina prin diete low carb sau dieta KETO (= low carb +grasimi; saraca in
hidrocarbonati si bogata in grasimi ca sa fortam de fapt utilizarea rezervelor energetice
a celulelor ca sa nu mai fie rezistente la insulina) *sunt rezistente la insulina pentru ca
au prea multe rezerve energetice si nu mai au nevoie ca insulina sa le aduca ceva in
plus.

Sunt exercitii care cresc consumul de glucoza, muschiul tb sa foloseasca glucoza, daca
nu foloseste glucoza ptc nu are (daca intre timp sunt pe dieta keto si low carb) folosesc
trigliceridele. Atentie la exercitii ca tb sa fie usoare, sa nu gafaim, sa nu avem puls mai
mare de 100-120-150 ptc peste acest nivel incepem sa secretam cortizol, intram in
stare de stres (cortizolul stimuleaza si mai mult IR) si in final daca se poate sa apelam
la postul alimentar. Cel clasic 8-16h : adica 2 mese pe zi spatiate la 8h dupa care nu
post nocturn de 16h. Daca se poate si o singura masa pe zi, si chiar la posturi
prelungite de 36-48-72h, daca celelalte nu dau roade, si mai ales in acest caz care e f
ciudat – in care pacientul are normoglicemie, exista o concordanta si cu hemoglobina
glicata, cu glicemia medie, dar cu pretul IR. (secreta insulina pt a mentine glicemie, cat
un diabetic care are glicemii de 200).

O foarte imp IR si aici problemele sunt mari, dar nici aici nu e nimic pierdut – cu cat
incepem mai devreme cu atat e mai bine => de aceeas tb sa facem screening in DZ2, in
IR si mai ales tb sa depistam din faza precoce si sa testam IR ptc avem loc de intors si
putem restabili sensibilitatea celulelor la insulina.

PREVENTIA DZ2

DZ2 e precedat de o stare de toleranta scazuta la glucoza si mai mult de IR, inseamna
ca prin modificari ale stilului de viata si prin anumiti agenti farmacologici, putem face
aceasta preventie.

La cei care au factori de risc pt diabet- indivizii cu incarcare familiala, cu risc foarte mare
care tb testati, tb sa faca screening precoce, destul de frecvent incat sa putem face
aceasta reversie. + cu acel obicei de a ajuna in perioade cat mai lungi pt a restabili
sensibilitatea la insulina care e buna si pt diabetici.

30
 Scaderea in greutate e f importanta, dar uneori e greu cand ai IR sa scazi in greutate.
Scaderea cu 7% din greutatea initiala este extrem de benefica; activitate aeroba de 150
min/sapt (care sa nu stimuleze axul de stres al organismului)

Nu exista niciun alt fel de posibile interventii specifice. In studiu : trialuri clinice pe
masuri profilactice.

Sagetile sunt bidirectionate => e important in ce etapa surprindem pacientul : el poate deopotriva sa
evolueze spre diabet, catre scaderea tolerantei la glucozei sau catre amelioarea tolerantei la glucoza
si restabilirea de fapt a statusului euglicemic.

Daca ne uitam si pe acest grafic, vedem o serie de modificari. Pe masura ce avanseaza diabetul (din
faza de prediabet in faza de diabet ) functia celulelor beta incepe sa scada, secretia de insulina la
inceput in DZ2 este supraproductie de insulina, dupa aceea incepe si defectul secretor si atunci
practic apare diabetul florid.

Pe masura ce scade secretia de insulina, creste rezistenta la insulina, si se obs cum evolueaza
glicemia bazala : este ultima care creste (intial creste glicemia postprandiala). Din cauza asta, aceste
fenomene sunt spatiate in timp, iar daca facem screening putem surprinde in faze precoce => putem
schimba stilul de viata sa nu avanseze.

Si diabeticii in timp dezvolta rezistenta la insulina, si e nevoie in timp de doze din ce in ce mai mari de
insulina, si poti prin fasting (DOAR IN DZ2, NU SI IN DZ1) poti sa le spui sa se infometeze o
perioada ca sa rupi practic cercul ala vicios, si sa recapete ceva din sensibilitatea celulelor la
insulina, dar si din sensilitatea celulelor beta la actiunea glucozei.

31
 COMPLICATIILE DZ :

- ACUTE

- cetoacidoza diabetica –
apare in special la
pacientii cu DZ1 si

- coma noncetonica
hiperosmolara – apare in
special la pacientii cu
DZ2; pacientii cu DZ1 pot
face si ei coma
hiperosmolara, pot face
intermitent coma de tip
cetoacidotic cu coma
hiperosmolara, pe cand
pacientii cu DZ2 fac f rar
coma cetoacidotica, mai
degraba fac coma
hiperosmolara.

32
- Desigur ca la pacientii cu diabet tratat, o alta complicatie metabolica acuta este
hipoglicemia, dar DOAR LA DIABETUL TRATAT. Nu ai cum sa faci hipoglicemie daca
ai diabet; doar daca-l nu l tratezi adecvat. - In toate aceste situatii e vorba de un deficit
relativ/absolut de insulina, se produce depletie volemica (am explicat mecanismul
deshidratarii) si evident alterarea statusului mental. Daca am investiga acest pacient
vom gasi : hiperglicemie insotita sau nu de cetoacidoza (in coma hiperosmolara exista
doar hiperglicemie; cetoacidoza exista DOAR in coma cetoacidotica). Ele constituie
urgente medicale, daca nu sunt diagnosticate si tratate adecvat duc la moarte.

- CRONICE

1. VASCULARE

- MICROVASCULARE – retinopatia DZ, neuropatia DZ, nefropatia DZ

- MACROVASCULARE : CAD(boala aterosclerotica), boala vasculara periferica, boli

cerebrovasculare

2. NONVASCULARE

- Gastropareza, tulburarile de dinamica sexuala (TDS), modificari cutanate;

ABREVIERI ACRONIME :
NGT = normal glucose tolerance = toleranta normala la glucoza
IGT = impaired glucose tolerance = toleranta scazuta la glucoza;
IR = insulinorezistenta
NG= normoglicemie
HG= hiperglicemie
hG=hipoglicemie
HI = hiperinsulinism
FHG= fasting hyperglicaemia = hiperglicemie bazala (a jeun)
FFA = free fat acids= AG liberi
CV= cardiovascular
CAD = coronary artery disease= boala coronariana
BMI = body mass index= indice de masa corporala
TDS = tulburari de dinamica sexuala

33
 COMPLICATIILE DZ – curs 15

Complicatiile DZ sunt incadrate in:

 Acute – coma ceto-acidozica = cetoacidoza diabetica si coma noncetonica – hiperosmolara . O

astfel de complicatie este uneori debutul diabetului, dar uneori este prima prezentare mai ales
in diabetul de tip I. Pacientul nu stie ca are diabet, iar boala debuteaza printr-o astfel de
complicatie metabolica. Sau aceasta cetoacidoza reprezinta o complicatie a diabetului, la un
pacient care deja stie ca este bolnav. Orice situatie imprevizibila care apare – orice situatie de
stres aparuta in viata unui diabetic poate precipita starea de sanatate a pacientului prin
eliberarea de glucocorticoizi.

In cazul comei noncetonice, poate sa apara in ambele cazuri de diabet I/II, daca pacientii cu DZ
tip I pot face mai ales coma cetoacidotica, dar si noncetotica, in DZ II coma cetoacidotica este
mai putin frecventa . In ambele situatii este un deficit de insulina ( relativ sau absolut ).

Consecintele deficitului de insulina => hiperglicemie => glucozurie => diureza crescuta pentru ca
glucoza este osmotic activa => deshidratare initiala in circulatia generala => deshidratare
interstitiala => deshidratare celulara=> coma.

In ambele come exista hiperglicemie, mai mare in coma nonacidotica. In coma cetoacidotica
apare si cetoacidoza = acidoza metabolica prin corpi cetonici. Ambele tipuri de coma sunt
urgente medicale !!!

Coma hipoglicemica apare doar la pacientii cu diabet tratat!

 Complicatiile cronice dau comorbiditatiile care insotesc DZ – diabetul este o boala

parsiva pentru ca pacientul pare sanatos, dar afecteaza toate organele . Complicatiile
cronice sunt:
o VASCULARE :
 Microvaculare:
 Retinopatia
 Neuropatia
 Nefropatia
 Macrovasculare:
 Boala coronariana – prototipul bolilor cardiace aterosclerotice pentru ca in
diabet apare o dislipidemie
 Boala vasculara periferica
 Bolile cerebrovasculare

34
 o NON-VASCULARE
 Gastropareza
 Tulburarile de dinamica sexuala
 Modificarile cutanate pentru ca dau acele rani la nivelul membrelor inferioare –
pentru ca igiena de la nivelul piciorului ( piciorul diabetic ) este foarte importanta –
taiatul unghiilor, ranile piciorului => toate acestea pot duce la complicatii,
amputatii, sepsis

COMA CETOACIDOTICA

Circumstantele de aparitie – mecanismul fiziopatologic este disbalanta intre insulina si

hormonii de contrareglare.

Deficitul de insulina apare ori prin tratament incorect, complianta a pacientului deficitara
sau survine o circumstanta in care cresc pur si simplu hormonii de contrareglare – axul
de stres cu crestere de cortizol sau catecolaminele .

Principalele situatii in care apare:

 Intreruperea administratii de insulina la insulinonecesitanti = pentru cei care au

nevoie de insulina pentru reechilibrare. Un pacient cu diabet daca in schema
terapeutica nu-si poate mentine echilibrul si face cetoacidoza devine
insulinonecesitant. Daca un pacient necesita insulina indiferent de tipul de DZ se
numeste insulinonecesitant, nu insulinodependent, doar tesuturile sunt
insulinodependente.

Intreruperea administrarii de insulina poate surveni din diverse motive – cad in casa, nu
mai sunt capabili sa si-o administreze singuri sau chiar daca isi mentin terapia intervine
un stres fizic sau psihic, chiar daca se mentine schema de tratament, pacientul nu mai
poate fi controlat pentru ca intervine axul de stres si raportul intre insulina si hormonii de
contrareglare se strica si atunci nu mai au insulina pentru a tampona hiperglicemia,
urmata de coma.

Etapele comei cetoacidotica:

 Principala cauza este alterarea raportului intre insulina si hormonii de

contrareglare

( glucagonul cel mai important ), respectiv alterarea raportului intre insulina si glucagon.
Este extrem de important pentru a intelege mecanismele prin care se genereaza
hiperglicemie – mai mult decat are un diabetic in mod normal – prin deficitul de insulina,
iar pe alta parte excesul de glucagon declanseaza cetoacidoza.

35
 Corpi cetonici apar prin acizi grasi, prin transformarea lor prin beta oxidarea din
mitocondrile hepatice.

Pentru a avea cetogeneza e nevoie de doua aspecte:

 Hiperglicemie

 Activat mecanismul cetogenetic, este necesar un substrat important de acizi

grasi, care ajunsi la nivel hepatic sunt betaoxidati => corpi cetonici in exces.

De ce apare hiperglicemia?

Prin hiperproductia hepatica de glucoza ca urmare a deficitului de insulina, care

stimuleaza glicogenoliza si gluconeogeneza

Deficitul de insulina pe langa cele doua mecanisme mai sus amintite, scade utilizarea
periferica a glucozei pentru ca in absenta insulinei nu se mai sintetizeaza transportul
Glut4 fara de care glucoza nu poate penetra membrana celulelor insulinodependente.
Astfel creste productia, scade utilizarea => hiperglicemie.

Care este mecanismul molecular?

De ce creste glicogenoliza? In primul rand prin deficitul de insulina si ca urmare a

cresterii hormonilor de contrareglare ( glucagon si catecolamine ), stricarea acestui
raport favorizeaza liza glicogenului si eliberarea de glucoza de la nivel hepatic.

Utilizarea periferica a glucozei apare prin deficitul de insulina prin scaderea

transportorului GLUT4 transmembranar. Scade preluarea de glucoza in tesutul
muscular si adipos. Scade metabolismul intracelular al glucozei.

Alterarea raportului intre insulina si glucagon insotite de hiperglicemie, scad nivelul

hepatic de fructozo 2-6 fosfat. Pe de alta parte cand scade insulina, creste activitatea
unor sisteme enzimate – fosfoenozitol carboxi kinaza. Astfel apare un exces de hormoni
de contrareglare ( glucagonul), care scade activitatea piruvat kinazei, deci se perturba
la nivel molecular de la nivel hepatic activitatea unor sisteme enzimatice. Practic
metabolismul glucozei de la nivel hepatic se modifica, deasemenea si metabolismul
lipidic al trigliceridelor la nivel hepatic si nu doar se poate modifica.

36
 Ce stim despre glucozo 2 6 fosfat ? Creste glicoliza prin activarea
fosfofructokinazei si scade neoglucogeneza prin inhibarea fructozo 1 6 bifosfatului.
Daca acest sistem enzimatic scade, evident caile pe care le regla se deregleaza, deci
se duc in sens invers: in loc sa creasca glicoliza, scade, iar in loc sa scada
gluconeogeneza o sa creasca daca acest sistem enzimatic este inhibat de alterarea
raportului insulina-glucagon.

Se modifica utilizarea hepatica a piruvatului in sensul sintezei de glucoza si scaderii

glicolizei => hiperglicemie => glucozurie => creste diureza osmotica => deshidratare
circulatie = depletie volemica => atrage apa din interstitii => deshidratare intracelulara,
apa este absorbita spre circulatie initial interstitiala, ulterior celulara => deshidratare
globala.

Cetogeneza se activeaza prin prezenta substratului – acizii grasi liberi si uneori si

aminoacizii. Se disponibilizeaza acizi grasi in circulatie prin deficitul de insulina, pentru
ca intesutul adipos exista lipoproteinlipaza o enzima, care in momentul in care exista
secretie suficienta de insulina este inactiva, iar cand insulina este deficitara
lipoproteinlipaza se activeaza si produce hidroliza trigliceridelor de depozit cu eliberare
de acizi grasi liberi si glicerol. Deci pentru cetogeneza avem nevoie de eliberarea
substratului si pornirea cetogenezi hepatice.

Disponibilizarea substratului este apanajul deficitului de insulina si inversarii raportului

cu hormonii de contrareglare, care modifica activitatea lipoproteinlipazei.

Activarea cetogenezei se produce prin excesul de glucagon – acizii grasi liberi trebuie
sa ajunga la enzimele beta oxidarii din matricea mitocondriala si pentru aceasta etapa
de transport acizii grasi sunt transportati de glucagon prin activarea sistemului carnitin-
palmitoil-transferazelor.

Sistemul carnitin-palmitoil-transferazele

Acizii grasi liberi din circulatie trebuie sa ajunge sa traverseze in interiorul hepatocitului,
membrana externa mitocondriala, iar apoi cea interna pentru a ajunge in matrice pentru
a fi betaoxidati- se intampla asa:

 Acizii grasi liberi prin restul lor acil se combina cu carnitina si rezulta acil
carnitina, acest mecanism este stimulat de carnitin-palmitoil-transfera 1 care se
gaseste in membrana mitocondriala externa.

 Acil carnitina este transportata prin membrana interna mitocondriala de sistemul

carnitin-palmitoil-transferazei 2 care nu face decat sa preia acil carnitina sprijinita
si de o translocaza, sa elimine restul acil in matrice si sa recircule carnitina,
pentru a se refolosi

37
Cum se produce activarea sistemului carnitin-palmitoil-transferazelor?

Noi producem o cantitate mica de corpi cetonici in mod fiziologic, atunci cand nu mai
avem destula energie celulara, trecem pe sisteme de rezerva energetica – reprezentat
de acizii grasi. Predominant noi folosim glucoza, iar arderea grasimilor este secundara,
deci producem putini corpi cetonici. In diabet glucoza nu poate fi utilizata de anumite
tesuturi, iar acestea trec pe metabolizarea grasimilor, iar sistemul este exacerbat pentru
a suplini lipsa glucozei ca substrat energetic.

Sistemul carnitin-palmitoil-transferazelor este cel care este reglat de acest echilibru intre
insulina si glucagon in orice moment. Cand glucagonul devine excesiv, sistemul
carnitin-palmitoil-transferazelor este exacerbat si foarte multi acizi grasi trec in
mitocondrii si sa formeze corpi cetonici.

Activarea acestui sistem se produce prin scaderea continutului hepatic de malonil-CoA,

prin intreruperea unei secvente metabolice care proneste de la glucozo-6- fosfat trece
prin piruvat, citrat, acetil CoA si malonil CoA. Malonil CoA este primul intermediar pe
calea sintezei glucozei din acizii grasi liberi, adica este un inhibitor competitiv al
sistemului carnitin-palmitoil transferazelor 1 din membrana mitocondriala externa. Deci
daca scade cantitatea de malonil-CoA => va creste activitatea competitorului = a
sistemului carnitin-palmitoil-transferazelor 1.

In al doilea rand creste continutul hepatic de carnitina, evident prin reactie de masa,
reactia se va duce spre formare de acil-carnitina si transfer spre matricea mitocondriala.

Excesul de glucagon activeaza sistemul carnitin-palmitoil-transferazelor. Carnitin-

palmitoil-transferaza este activata prin scaderea continutului hepatic de malonil-CoA si
apoi prin efect de masa creste continutul hepatic de carnitina si astfel reactia este
orientata spre acil carnitina prin efect de masa.

Corpii cetonici

 Acetona – volatil
 Aceto-acetat – Normal in plasma sub 100 micromoli la litru sau sub 1 mg la litru
 Beta hidroxi butirat – Normal in plasma sub 300 micromoli la litru sau sub 3 mg la
litru

Nivelul acizilor grasi liberi – normal in plasma sub 180 mg la litru sau sub 18 mg/dl – in
cetoacidoza nivelul acizilor grasi liberi este mult crescut

38
Osmolalitatea plasmatica – normal intre 285 – 295 milimoli la kg apa serica = 285 – 295
mili osmoli la kg apa

Glucagonemia bazala – normal intre 10 – 100 ng/L sau intre 50 – 100 pg/mL

Insulinemie bazala – normal in plasma intre 43 – 186 pmol/L sau intre 6 – 26 microU/mL

Practic:

Deficitul de insulina disponibilieaza substratul pentru cetoacidoza prin activarea lipolizei,

prin hidroliza trigliceridelor si acizi grasi liberi eliminati din testutul adipos si disponibili la
nivel hepatic plus transportare in matricea mitocondriala prin exces de glucagon, care
prin cresterea cantitatii de carnitina hepatica si scaderea malolin-CoA este activat
sistemul carnitin-palmitoil transferazelo, acizii grasi sunt transportati in matricea
mitocondriala unde sunt enzimele betaoxidarii si se produce activarea beta oxidarii.

39
 Ce alte modificari pot aparea:

 Nivelul glicemiei in coma cetoacidotica intre 300-600 mg/dl

 Acidoza cu pH intre 6,8-7,3

 Corpi cetonici

 Hiperosmolaritate

 Hipocapnie = scaderea presiunii partiale a bioxidului de carbon in sangele arterial –

acidoza metabolica compensata respirator o perioada, apoi decompensata

 Potasemia poate fi crescuta – atat acidoza cat si hiperosmolaritatea afecteaza

potasemia – pentru ca acesta este atras din celule si iese in circulatie

Manifestari ale cetoacidozei:

 Sete
 Poliurie
 Alterarea statusului mental
 Uscaciunea mucoaselor
 Respiratia de tip Kussmaul
 Letargie
 Edem cerebral pana la coma

COMA NONCETONICA SAU HIPEROSMOLARA

Este un status in care lucrurile merg la ca coma cetoacidotica, dar nu apare si

cetoacidotica efectiv.

In ce conditii apare?

 Cand exista deficit de insulina, dar acest deficit este mereu mai putin accentuat fata de
coma cetoacidotica
 Intre factorii precipitanti este si hidratarea inadecvata

40
 Un diabetic varstnic de obicei singur care poate suferi:
o Un AVC, o infectie severa = stres pshici major

o Proceduri medicale – dializa peritoneala, nutritie enterala cu formule hiperosmotice

o Perfuzii cu solutii osmotic active – manitol sau uree = bogate in hidrati de carbon

o Medicamente care pot precipita o astfel de coma:

 Fenitoinul – alterarea statusului mental

 Imunosupresoarele = glucocorticoizii = hiperglicemiante

 Diureticele = cresc diureza = concentreaza sangele =

hiperosmolaritate

Acest tip de coma poate aparea mai ales in DZ tip II, dar si in cel de tip I la cei
insulinonecesitanti la care administram suficienta insulina pentru a preveni cetoacidoza,
dar insuficienta pentru a controla glicemia.

De ce in DZ II este rara comacetoacidotica?

Pentru ca la pacientii cu DZ II sau la cei tip I cu deficit de insulina mai putin important,
apare o cetonemie, dar ca si in postul alimentar prelungit.

In diabet, celulele nu pot folosi glucoza pentru ca nu o pot internaliza, iar in postul
prelungit nu avem glucoza pentru ca nu mancam, dupa utilizarea rezervelor organismul
obtine energie din lipide prin mobilizarea acizilor grasi cu beta oxidarea lor si obtinerea
de corpi cetonici.

Deficitul de insulina nefiind atat de accentual, nici substratul de acizi grasi nu este
crescut.

Nici hormonii de contrareglare nu sunt la fel de crescut.

Practic la pacientii cu DZ II s-a observat ca daca masuram insulinemia in vena porta

nivelul de insulina este mult mai mare fata de DZ I, deci un deficit mai mic de insulina si
raportul insulina glucagon mai putin afectat .

Pe de alta parte se pare ca in DZ II exista o rezistenta la glucagon, nu exista o scadere

a malonil CoA atat de importanta pentru ca apare ciclul Cori in care in tesuturile
periferice glucoza circulanta se transforma in lactat, iar lactatul reia circuitul si face
neoglucogeneza. Lactatul este precursor de malonil CoA.

41
Abrevieri:

 DKA = cetoacidoza diabetica

 NKHS = statusul noncetonic hyperosmolar

 Mecanismele care apar in postul alimentar prelungit

Principalele surse de gluconeogeneza.

Principalele surse sunt reprezentate de aminoacizi si glicerolul = proteine si lipide =

material neglucidic. Glicogenul, acidul lactic si piruvatul sunt substrat energetic de tip
glucidic

42
In prima faza a postului prelungit toate tesuturile utilizeaza glucoza

In a doua si a treia faza in care apare glicogenoliza – in organism este utilizata glucoza
provenita din glycogen si astfel tesuturile noastre importante( creier, eritrocite, rinichi)
folosesc ca si substrat energetic glucoza fiind inca disponibila

In faza a patra si a cinea in care neoglucogeneaza este ok, dar incepe sa scade si
astfel incepe utilizarea grasimilor, in organism se utilizeaza grasimile, dar exista si un
minim de glucoza pentru globulele rosii si tesutul renal nu pot utiliza altceva ca substrat
energetic, in acelasi timp creierul si miocardul trec la metabolismul corpilor cetonici.

43