Bolile neurodegenerative

- curs studenti anul V-

Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru

UMF "Carol Davila" Bucuresti Facultatea de Medicina
Departamentul de Neurologie, Neurochirurgie si Psihiatrie
Clinica de Neurologie Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

Boli cronice cu debut insidios si evolutie progresiva

( rar, debut clinic aparent brusc, precipitat de un episod patologic acut inflamator, vascular)

TULBURARILE DE DEZVOLTARE ALE SN

Pierderea progresiva a functiei si structurii sistemelor neuronale din SNC si/ sau SNP ( alterare functionala ,
urmata de moartea neuronala ) care anterior au atins un nivel normal de dezvoltare (!)
BOLILE NEUROCHIMICE & TULBURARILE DE DEZVOLTARE ALE SN
& BOLILE METABOLICE EREDITARE
Conditii ereditare cunoscute ( transmitere mendeliana ), sau sporadice
Cele mai multe b. neurodegenerative: heterogene etiologic
( determinismul genetic nesuperpozabil expresiei fenotipice clinice )

Nu exista o clasificare ideala: manifestari clinice superpozabile

- spectru larg si continuu de manifestari clinice >> entitati bine delimitate

Afectarea sistemelor neuronale:

concomitent

sau

succesiv

Mecanisme generale ale neurodegenerarii

1.

GENETICE
- mutatii localizate pe o gena, fara o relatie evidenta patogenica cu
fenotipul clinic

mutatii genice insuficiente pentru a genera boala + factori de risc

( de obicei formele sporadice de boli neurodegenerative )

2.

ex. repetitii de triplete nucleotidice: CAG ( poliQ 9 boli diferite ), GAA, s.a.
mutatii ale unor proteine necesare functiei mitocondriale
mutatii ale unui singur codon ( alt aa. in structura polipeptidica )
mutatii ale unor proteine necesare functiei ARN ( ex. TDP-43, FUS )
mutatii ale unor enzime necesare in procesarea proteinelor normale
unele forme familiale de b. Alzheimer ( -secretaza, -secretaza )
enzime din sistemul proteazomilor
mutatii in introni dereglarea expresiei cantitative sau lungimii polipeptidice a
unor proteine ( ex. frataxine, SMA, s.a. )

mecanisme intracelulare intricate

MECANISME INTRACELULARE
- de regula consecinta anomaliilor induse de modificarile genetice

Mecanisme generale ale neurodegenerarii

2.

MECANISME INTRACELULARE

Modificari ale cailor de degradare a proteinelor

sistemul proteazomilor ( UPS = "ubiquitin proteasome system" )

agregare de proteine care perturba functiile celulare

Moartea celulara programata

APOPTOZA

NECROZA

indusa intrinsec sau extrinsec

AUTOFAGIA

situatie particulara: MITOFAGIA ( AUTOFAGIA MITOCONDRIALA )

MECANISMELE INTRACELULARE DE
TRAFIC AL PROTEINELOR

Macario AJL et al NEJM 2005; 353 (14):1489-1501

Mecanisme generale ale neurodegenerarii

2.

MECANISME INTRACELULARE

Modificari ale cailor de degradare a proteinelor

sistemul proteazomilor

agregare de proteine care perturba functiile celulare

Moartea celulara programata

APOPTOZA

NECROZA

indusa intrinsec sau extrinsec

( Apoptoza induce un fenomen de imunosupresie locala;
Necroza induce fenomen inflamator local )

AUTOFAGIA

situatie particulara: MITOFAGIA ( AUTOFAGIA MITOCONDRIALA )

MECANISMELE MORTII CELULARE

Hotchkiss RS et al NEJM 2009; 361(16):1570-1583

AUTOFAGIA
Etape, rol si implicatii

Choi A.M.K.,Ryter S.W.,Levine B.- NEJM 2013; 368 (7 ): 651 -662

MECANISMELE MORTII CELULARE PRIN

APOPTOZA

Hotchkiss RS et al NEJM 2009; 361(16):1570-1583

Friedlander RM NEJM 2003; 348 (14 ):1365-1375

Common intersecting pathways

underlying PD pathogenesis

Thomas, B. et al - Hum. Mol. Genet. 2007; 16:R183-194R

Greenamyre JT, Hastings TG - Science 2004; 304 (5674):1120-1122
Nuytemans K et al - Hum Mutat. 2010 July; 31(7): 763780

Clasificarea clinica a bolilor

neurodegenerative
( modificata dupa Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th ed., 2009 )
1.

Boli cu sd. demential progresiv, fara alte semne neurologice evidente

2.

Boli cu sd. demential progresiv asociat cu alte anomalii neurologice

3.

Boli cu tulburari de postura si de miscare

4.

Boli cu ataxie progresiva

5.

Boli cu deficit motor si atrofii musculare progresive

6.

Boli cu neuropatii senzitive si senzitivo-motorii

7.

Boli cu cecitate progresiva sau oftalmoplegie, cu sau fara alte anomalii neurologice

8.

Boli degenerative cu surditate neurosenzoriala

Boli cu sd. demential progresiv,

.1
fara alte semne neurologice evidente
A. Cu atrofie cerebrala difuza

Boala Alzheimer

Atrofii cerebrale difuze non-Alzheimer

Boala difuza cu corpi Lewy

B. Atrofie cerebrala circumscrisa

Degenerescente fronto-temporale ( DFT )

Afaziile primare progresive
DFT comportamentala ( "b. Pick" )

2. Boli cu sd. demential progresiv asociat

cu alte anomalii neurologice

Boala Huntington
Boala difuza cu corpi Lewy
Boala Parkinson in stadiii tardive ( unele cazuri )
Degenerescenta cortico-bazala
Degenerescenta cortico-strio-spinala
Complexul Guam ( Parkinson-SLA-dementa )
Degenerescenta cerebelo-cerebeloasa
Dementa familiala cu parapareza spastica, amiotrofie, sau mioclonus
Boala cu corpi de poliglucosan
Dementele fronto - temporale cu parkinsonism sau SLA
forme de degenerescenta cortico-bazala
forme de paralizie supranucleara progresiva

3. Boli cu tulburari de postura si de miscare

Boala Parkinson

Atrofia multi-sistem

Paralizia supranucleara progresiva ( PSP )

Boala Huntington

Achantocitoza cu miscari involuntare ( coree, distonie )

Degenerescenta cortico-bazala

Boala difuza cu corpi Lewy

Tremorul esential

Boala Gilles de la Tourette

4. Boli cu ataxie progresiva

Ataxiile spino-cerebeloase ( cu debut precoce )

B. Friedreich
Ataxia cu debut precoce non-Friedreich

Ataxiile cerebeloase corticale

Atrofia olivo-cerebeloasa pura familiala ( Holmes )
Ataxiile cerebeloase cu debut tardiv

Boli ereditare complexe cu ataxie cerebeloasa sporadica ( ataxie

cu debut tardiv cu anomalii de trunchi cerebral si alte anomalii
neurologice)

5. Boli cu deficit motor

si atrofii musculare progresive

Tulburari motorii cu amiotrofie

Scleroza laterala amiotrofica ( Boala neuronului motor, Boala Charcot,
Boala Lou-Gehring )
Boala neuronului motor si DFT
Atrofiile musculare spinale progresive
Paralizia bulbara progresiva
Sd. Kennedy & alte forme ereditare de atrofie musculara progresiva
si paraplegie spastica

Paraplegie spastica fara amiotrofie

Scleroza laterala primara
Paraplegia spastica familiala ( Strmpell-Lorrain )

6. Boli cu neuropatii senzitive si senzitivo-motorii

Neuropatiile senzitivo-motorii ereditare ( HSMN )

Neuropatii pur/ predominant senzitive sau motorii
Degenerescenta vegetativa Riley-Day

7. Boli cu cecitate progresiva sau oftalmoplegie, cu sau fara alte anomalii

neurologice

Degenerescenta retiniana pigmentara ( retinitis pigmentosa )

Boala Stargardt
Boli mitocondriale
Oftalmoplegia externa progresiva cu/ fara surditatesau alte atrofii de
sisteme ( sd. Kearns-Sayre )
Neuropatia optica ereditara Leber
Encefalopatia necrozanta Leigh

8. Boli cu surditate neurosenzoriala degenerativa progresiva

Surditatea neurosenzitiva pura

Hipoacuzia ereditara asociata cu boli ale retinei
Hipoacuzia ereditara cu atrofii de sisteme ale sistemului nervos

ATAXIILE PROGRESIVE

sindroame cronice progresive: de obicei boli neurodegenerative

izolate
asociate cu alte sindroame / semne neurologice
genetica moleculara clasificari neoperationale clinic !
ataxiile mostenite cu debut precoce ( < 20 ani ) recesive ( nu toate ! )
ataxiile mostenite cu debut tardiv ( > 20 ani ) dominante ( nu toate ! )
NU toate ataxiile progresive;
sunt familiale
au un defect genetic cunoscut

CLASIFICARE CLINICA:
ATAXIILE SPINOCEREBELOASE
ATAXIILE CEREBELOASE PURE
ATAXIILE CEREBELOASE COMPLICATE

ATAXIILE PROGRESIVE
ATAXIILE SPINOCEREBELOASE ( SCA ) EREDITARE
- > 30 variante genetice cunoscute
- frecvent: ataxii complicate cu alte sd. neurologice

BOALA ( ATAXIA ) FRIEDREICH

- predominent spinala
- cca. 50% dintre toate ataxiile ereditare
- diferentiata initial de ataxia luetica ( tabesul dorsal )
- gena mutanta: pe chr. 9q13-2
* expansiune a trinucleotidului GAA / mutatie non-sense intr-un intron
al genei pt. FRATAXINE ( proteina din matricea mitocondriala: pare sa previna
supraincarcarea cu Fe ) pierderea totala/ partiala a functiei biologice normale

BOALA ( ATAXIA ) FRIEDREICH

MANIFESTARI CLINICE ( ataxie cerebeloasa + spinala )
- ataxia mersului, astazo-abazie, alergatul dificil
- inabilitatea mainilor: dupa luni / ani de la aparitia tulburarilor de mers
- dizartrie cerebeloasa: dupa ataxia mb. superioare
- RAR: debut brusc, asimetric, dupa o boala febrila
- ROT abolite precoce, r. Babinski prezent
- pierderea precoce a sensibilitatii proprioceptive
- Proba Romberg (+) nesistematizat
- uneori nistagmus predominent orizontal
- amiotrofii, de regula moderate in stadiile tardive ( asociaza neuropatie )
- uneori: tulb. de vedere, de auz
- TRASATURI CLINICE ASOCIATE
* cifoscolioza
de obicei inaintea manifestarilor neurologice
* pes cavus
* degete "in ciocan"
* CARDIOMIOPATIE asociata in >50% cazuri

deces prin aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca

- agravare prin insuficienta respiratorie ( cifoscolioza )
* cca. 10% dezvolta DIABET ZAHARAT
* cca. 10% au doar TOLERANTA ALTERATA LA GLUCOZA

PES CAVUS

DEGETE "IN CIOCAN"

BOALA NEURONULUI MOTOR

(SCLEROZA LATERALA AMIOTROFICA SLA;
Boala Charcot; Boala Lou Gehring)
Grup de boli neurodegenerative
leziuni ale neuronilor motori centrali ( cortexul motor )
+
leziuni ale neuronilor motori periferici ( spinali, bulbo-pontini )

Manifestari clinice cardinale:

amiotrofii ( de regula distale ) + faciculatii musculare
deficit motor progresiv
semne piramidale

Speranta medie de viata: 2 5 ani de la debut

SLA

forma cea mai frecventa a BOLII

NEURONULUI MOTOR

incidenta: ~2 3 / 100.000 loc. / an;

prevalenta: ~ 4-6 / 100.000 loc.

PATOGENIE
proteinopatie ( tip "misfolding" )
acumulare de proteine celulare

disfunctie mitocondriala
alterarea functionalitatii ARN
efecte neuroexcitotoxic al Glu
stress oxidativ
alterare a reglarii structurii
citoscheletului
anomalii ale HSPs

posibil deficit de factori de crestere (?)

Zinman L, Cudkowicz M - Lancet Neurology 2011; 10 (5): 481 490

Dunckley T et al NEJM 2007; 357 (8):775-788

SLA

PATOGENIE
cca. 10%- forme familiale
~ 20% mutatii gena SOD1-chr.21q ("misfolding" SOD1 )
cel putin alte 14 defecte genetice cunoscute ( autosomal dominante
sau recesive ) mutatii f. numeroase in fiecare gena
gena pt. TDP43 ( chr. 9q ) in formele asociate cu FTD
gena pt. FUS ( chr. 16 )

90% - forme sporadice

cel putin 10 locusuri genice semnificativ asociate cu SLA
cel putin alte 41 locusuri genice posibil asociate cu SLA
Zinman L, Cudkowicz M - Lancet Neurology 2011; 10 (5): 481 490
Ticozzi N et al - Archives Italiennes de Biologie, 149: 65-82, 2011
Dunckley T et al NEJM 2007; 357 (8):775-788
Kwiatkowski Jr TJ et al Science 2009; 1205 1208

Ticozzi N et al - Archives Italiennes de Biologie, 149: 65-82, 2011

SLA manifestari clinice

SLA forma ( cea mai ) tipica

debut cu deficit motor distal asimetric la un membru ( initial ca pierderea
abilitatii ) cu extensie spre proximal ( ms. centurilor afectata tardiv );
ulterior: afectarea ms. gatului, limbii, faringelui, laringelui, trunchiului
( insuficienta respiratorie progresiva, tulb. de deglutitie cu reflexele de
fund de gat mult timp pastrate )
atrofii ms. progresive in teritoriul deficitar
caz particular: sd. Aran-Duchenne mana "scheletica", "cadaverica"

fasciculatii musculare ( f. caracteristic: pe limba ) niciodata izolate !

crampe musculare ( frecvent, adesea f. precoce, legate de actiune,
sugestiv dar nespecific ! )
evolutie extensiva insidioasa ( luni ani ), in timp semnele apar bilateral
si la toate membrele
ex. clinic:
asociere semne SD. PIRAMIDAL ( vivacitate ROT, r. patologice ) + SD. NMP

investigatii: EMG, potentiale evocate motorii, IRM ( atrofie corticala in

ariile motorii, degenerescenta walleriana pe caile piramidale )

DIAGNOSTIC
Tabloul clinic

SINDROM SLA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
compresie cronica de maduva cervicala
* hernie de disc cervicala
* stenoza de canal cervical ( probabil prin ischemie cronica )
* pahimeningita cervicala
* alte cauze ( mai rare )
sd. SLA paraneoplazic ( in limfoame, carcinoame )
sd. SLA post-poliomielitic ( debut tardiv; benign ! )
scleroza multipla ( rar ! )
neuropatia Charcot-Marie-Tooth (istoric familial )
cu amiotrofia spinala progresiva
miopatie inflamatorie
distrofie musculara a centurilor
pt. SLA cu debut proximal
miastenia gravis
atrofia bulbo-spinala ereditara
pt. paralizia bulbara progresiva
sd. pseudobulbar
polineuropatia motorie cronica cu bloc de conducere
intoxicatia cronica cu plumb
miozita cu incluzii ( debut distal asimetric )

Criteriile WFN - El ESCORIAL revizuite pentru

diagnosticul sclerozei laterale amiotrofice

Diagnosticul SLA necesita:

A. PREZENTA:
(A:1) dovezilor de degenerescenta a neuronului motor periferic (NMP) prin
examinare clinica, electrofiziologica sau neuropatologica
(A:2) dovezilor de degenerescenta a neuronului motor central (NMC) prin
examinare clinica, si
(A:3) evolutiei progresive a semnelor si simptomelor intr-una sau mai multe
regiuni, determinata prin istoricul bolii sau examinare medicala
impreuna cu

B. ABSENTA:
(B:1) dovezilor electrofiziologice si patologice pentru alte procese patologice
care pot explica semnele de degenerescenta ale NMP si/ sau NMC,
si
(B:2) dovezilor neuroimagistice in favoarea altor procese patologice care pot
explica semnele clinice si electrofiziologice observate.

Criteriile WFN - El ESCORIAL revizuite pentru

diagnosticul sclerozei laterale amiotrofice
SLA clinic definita:
doar dovezi clinice pentru semne de NMC si NMP in cel putin 3 regiuni diferite
SLA clinic probabila:
doar dovezi clinice pentru semne de NMC si NMP in cel putin 2 regiuni diferite,
cu necesitatea ca unele semne de NMC sa fie localizate rostral de semnele de
NMP
SLA clinic probabila sustinuta de probe de laborator:
semne clinice de NMC si NMP doar intr-o singura regiune, sau doar semne de
NMC prezente intr-o singura regiune iar semnele de NMP definite prin
criterii EMG sunt prezente la cel putin 2 membre, plus utilizarea adecvata a
neuroimagisticii si protocoalelor de laborator clinic pentru a exclude alte cauze.
SLA clinic posibila:
semne clinice de NMC si NMP impreuna intr-o singura regiune / sau doar
semne de NMC in 2 sau mai multe regiuni;
sau,
semnele de NMP se gasesc rostral de semnele de NMC si diagnosticul de
" SLA clinic probabila sustinuta de probe de laborator " nu poate fi sustinut pe
baze clinice asociate cu semne electrodiagnostice, neurofiziologice,
neuroimagistice sau studii de laborator clinic. Trebuie excluse alte diagnostice
pentru a accepta dg. de SLA clinic posibila.
SLA suspectata clinic:
sd. de NMP pur, in cadrul caruia dg. de SLA nu poate fi considerat suficient de
sigur, pentru a include pacientul intr-un studiu de cercetare ( dg. exclus din
Criteriile revizuite El Escorial pt. SLA)

FORME CLINICE PARTICULARE

ATROFIA MUSCULARA PROGRESIVA

forma limitata: doar afectarea NM periferic

barbati: x4 mai frecvent decat femei
progresie mai lenta, supravietuire mai lunga ( > 15 ani )
cu neuropatii motorii cronice autoimune +/- bloc de conducere

PARALIZIA BULBARA PROGRESIVA

dizartrie, disfonie vorbire neinteligibila
disfagie, tulburari de masticatie ( nmc + nmp )
atrofii ms. & fasciculatii + spasticitate la nivelul fetei, limbii, mm.
masticatori, faringelui, laringelui
semne de spasticitate in teritoriul bulbar ( r. maseterin +++ )

SCLEROZA LATERALA PRIMARA ( PRIMITIVA )

debut in a 5-a 6-a decada de varsta

debut de obicei cu parapareza spastica progresiva, asimetrica
t afectarea mb. superioare & mm. orofaciali
semne clinice de sd. nmc ( uneori semne subclinice de nmp in < 1 an )

TERAPIE
Patogenic: RILUZOLUM - alungeste supravituirea in medie cu 3 6 luni
studii de faza III: DESPRAMIPEXOL rezultate nesemnificative

Simptomatic
terapia spasticitatii ( mai ales in scleroza laterala primitiva ): BACLOFEN ( oral /
pompa intratecal ), TIZANIDINE, DANTROLENUM
terapia fizica ( mai ales in prima parte a bolii ), dar neexcesiva

Preventia si terapia complicatiilor

monitorizarea functiei respiratorii: retentia de CO2
asistenta respiratorie in somn ( BiPAP = bilevel positive airway pressure )
traheostomie ( in stadii tardive )

alimentatia: nevoia de hidratare, aport caloric si proteic

initial: alimente in bucati mici, evitarea alimentelor uscate

alimentatie in forma fluida
educarea evitarii deglutitiei in timpul vorbirii
sonda nazo-gastrica sonda pe gastrostoma percutanata ( PEG )

reeducarea mersului, cu sprijin cu diverse dispozitive

Institutionalizarea: cat mai tarziu posibil !

ANOMALII DE DEZVOLTARE ALE

SISTEMULUI NERVOS
Leziuni dobandite in viata intrauterina / postnatala precoce
1. tulburari ale liniilor celulare germinative
-triplicari, deletii, translocatii cromozomiale
-poligenice
mostenite
-monogenice

2. actiunea unor agenti toxici, infectiosi, carentiali, fizici, s.a., in

perioadele:
* embrionara
* fetala
* perinatala (prepartum, intrapartum, postnatala precoce)
3. cauze necunoscute ( > 50% dintre cazuri ! )

Cca. 40% dintre mortile postnatale precoce: malformatii prenatale ale SNC

ANOMALII DE DEZVOLTARE ALE

SISTEMULUI NERVOS
- anomaliile SN sunt cel mai adesea ( dar nu intotdeauna ! ) acompaniate de
anomalii ale altor structuri / organe ( ochi, nas, urechi, craniu, coloana
vertebrala, cord )
* corelatie cu perioada de embriogeneza
* asocieri sugestive pentru incadrarea etiologica a anomaliilor SN ( tulb. dezv. )

- tulburarile de dezvoltare sunt prezente la nastere si nu sunt

progresive in cursul vietii ( bolile metabolice genetice )
* unele anomalii afecteaza componente ale SNC nefunctionale la nastere

se exprima clinic mai tarziu !

- daca aceeasi anomalie a aparut in aceeasi perioada si la alti mb. ai

familiei ( aceeasi/ alta generatie ) de obicei cauza genetica
( mai rar efecte adverse ale unor aceiasi agenti exogeni )
- unele anomalii genetice nu sunt recunoscute avorturi spontane
- prematuritatea ( de G. / de varsta ) = factor de risc pt. tulb. de dezvoltare SN

Clasificarea anomaliilor congenitale ale

sistemului nervos (1)
I. ANOMALII NEUROLOGICE ASOCIATE CU DEFORMARI CRANIOSPINALE
A. Craniu marit ( Macrocefalii )
- Hidrocefalii congenitale
- Hidranencefalie
- Macroencefalii
B. Craniostenoze
- Turicefalie
- Scafocefalie
- Brahicefalie
C. Tulburari de formare si migrare neuronala
- Anencefalie
- Lisencefalie, holoprosencefalie
si malformatii girale
D. Microcefalii
- Microcefalie primara ( vera )
- Microcefalie secundara ( altor boli neurologice )

E. Combinatii de anomalii cerebrale, craniene

si alte anomalii
- Anomalii craniocerebrale cu sindactilie
- Alte anomalii craniofaciale
- Defecte oculoencefalice
- Anomalii oculoauriculocefalice
- Dwarfism
- Anomalii dermatocefalice
F. Rahischizis
- Meningocel cefalic/ spinal,
meningoencefalocel, sd. Dandy-Walker,
meningomielocel
- Malformatia (Arnold) Chiari
- Platibazia si anomalii cranio-spinale
G. Boli cromozomiale

Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th ed., 2009

Clasificarea anomaliilor congenitale ale

sistemului nervos (2)
II. FACOMATOZE
A.
B.
C.

IV. ANOMALII CONGENITALE ALE FUNCTIILOR MOTORII

( "PARALIZIA CEREBRALA", "Sechele dupa encefalopatii
Scleroza tuberoasa ( b. Bourneville )
infantile" )
Neurofibromatoza ( b. Recklinghausen )
A. Hemoragia subependimara ( matriceala )
B. Diplegia spastica cerebrala
Angiomatoza cutanata cu anomalii ale SN
C. Hemiplegia infantila, dubla hemiplegie,
sd. Sturge-Weber
quadriplegia
Hemangiaoame dermatomerice cu
D. Anomalii extrapiramidale congenitale
anomalii ale SNC
- dubla atetoza
sd. nevului epidermic
- eritroblastoza fetala
b. Rendu-Osler-Weber
- icterul nuclear
b. von Hippel-Lindau
E. Ataxiile congenitale
Ataxia-teleangiectazia ( b. Louis-Bar )
F. Paralizia flasca

b. Fabry

III. ANOMALII RESTRICTIVE DE DEZVOLTARE

ALE SN
A. Disgenezia corticala focala
B. Sd. Moeobius
C. Apraxia congenitala a privirii
D. Alte anomalii congenitale restrictive
( sd. Horner, anisocorie, ptoza unilaterala,
s.a. )

Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th ed., 2009

V. INFECTII PRE- si PARANATALE

A. Rubeola
B. Boala cu incluzii citomegalice
C. Neurosifilisul congenital
D. Infectiile HIV si SIDA
E. Toxoplasmoza
F. Alte boli virale si bacteriene
VI. EPILEPSIILE COPILULUI MIC si COPILULUI
VII. RETARDUL MENTAL

BOLI NEUROLOGICE METABOLICE

EREDITARE

SN este cel mai frecvent sistem biologic afectat de anomaliile genetice

cca. 1/ 3 din genom: dezvoltarea componentelor SN
30% dintre bolile genetice: afectarea SNC
80 90 % dintre bolile genetice: afectarea SNC + mm., schelet, ochi si ureche

Caracteristici ale bolilor metabolice ereditare utile pt. diagnostic:

o tulburare neurologica similara la un frate sau ruda apropiata
episoade recurente non-convulsive, de alterare a starii de constienta
unele combinatii inexplicabile altfel de pareza spastica simetrica sau generalizata,
ataxie cerebeloasa, tulburari extrapiramidale, surditate sau cecitate
progresia unei boli neurologice in: saptamani- luni cativa ani
retard mental la un frate sau o ruda apropiata
retard mental la un individ, mai ales daca nu exista nici o anomalie somatica
congenitala
crize epileptice neresponsive la tratament, la nou-nascut sau copil
spasme infantile si epilepsie mioclonica progresiva cu microcefalie, in absenta
hipoxiei/ ischemiei neonatale