Receptori

-Din punct de vedere farmacologic receptorii pot fi clasificati

dupa tipul ligandului endogen ( hormonul sau mediatorul
chimic) la care raspund
-asadar sunt clasificati in functie de specificitate.

-Cel mai frecvent, numele unui receptor este legat de

numele ligandului( e.g. receptori adrenergici-leaga
adrenalina, dopaminergici leaga dopamina, etc)

-Exista si receptori pentru care ligandul este

necunoscut- acestia poarta denumirea de receptori
orfani.
-Clasificarea se poate face si dupa mecanismul de actiune

1. ionotropi – cuplati direct la un canal ionic

actioneaza direct asupra canalului prin inducerea
anumitor modificari conformationale impuse de prezenta
mediatorilor chimici. ex receptorul nicotinic, receptorul
GABA, receptorul ptr glutamat.
2. receptorii cuplati cu proteinele G
3. receptori implicati in transcrierea genelor ex .
receptori pentru hormonii steroizi
4. receptori continand resturi de tirozinkinaza ex.
receptorul ptr insulina, citokine
 receptori Receptori Receptori Receptori
ionotropi cuplati cu continand implicate in
proteinele resturi de reglarea
G tirozin- genica
kinaza
localizare membrana membrana membrana intracelular
efector canal Enzima sau enzima Gene de
canal transcriptie
cuplare direct Proteine G Direct sau Prin
indirect intermediul
ADN
Receptorii cuplati direct cu canalele ionice
-se numesc receptori ionotropi
-sunt implicati in principal in transmiterea sinaptica
- sunt in general proteine oligomere continand aproximativ 20
de segmente transmembranare situate in jurul unui canal
central in care predomina caracterul hidrofil
legarea ligandului si deschiderea canalului necesita, de regula
un timp de ordinal milisecundelor.
Exemple- receptorul pentru acetilcolina, GABA receptorul
serotoninergic 5-HT3
 Receptori cuplati cu proteina G
se numesc receptori metabotropi
contin 7 segmente transmembranare
una din buclele intracelulare este mai larga decat celelalte si
interactioneaza cu proteinele G
proteina G este o proteina transmembranara , formata din 3
subunitati αβγ, subunitatea α are activitate GTP-azica
cand antagonistul se leaga de receptor, subunitatea α
disociaza si este libera sa activeze efectorul(enzima sau canal
ionic)
important -un receptor activeaza mai multe molecule de
proteina G
- un receptor poate activa pana la 15 molecule de
proteina G
 -activarea efectorului se termina cand o molecula de
GTP este hidrolizata ,permitand subunitatii α sa se
lege de celelalte subunitati.
Structura 3D a unui receptor care cupleaza proteina G
regiuna amino terminala, glicozilata, g- situata in partea
extracelulara
regiunea carboxi terminala – situata in partea
intracelulara
puternic conservate – regiunile transmembranare
 exista doua cai metabolice controlate de receptori prin
intermediul proteinei G

-ambele pot fi activate sau inactivate de liganzi

depinzand de natura receptorului

adenilat ciclaza/cAMP
-AC catalizeaza formarea mesagerului intracelular cAMP
-cAMP activeaza protein kinazele care controleaza functiile
celulare pe mai multe cai, principala cale fiind fosforilarea
diferitelor proteine, canale ionice,enzime
fosfolipaza C /inozitol trifosfatul /diacilglicerolul.
-catalizeaza formarea a doi mesageri intracelulari IP3 si DAG
IP3 favorizeaza eliberarea de Ca din departamentul intracelular
Este implicat in procese precum contractia, activarea enzimatica
si hiperpolarizarea

-Receptorii legati cu proteinele G mai controleaza

activitatea fosfolipazeiA- unele studii legate de elaborarea
noilor neuroleptice au sugerat ca schizophrenia este
produsa de anumite anomalii in semnalizarea celulara si
membranara si nu de anomalii la nivelul
neurotransmitatorilor.
-S-a aratat ca fosfolipaza A are activitate crescuta in
schizofrenie, perturband membranele neuronale.

-Peste 50% din medicamentele comercializate astazi

actioneaza pe receptorii cuplati cu proteinele G ca atare
acesti receptori membranari prezinta importanta majora ca
tinta terapeutica.

-Efectele stimularii receptorilor cuplati cu canalele ionice

sunt extreme de rapide (milisecunde), in timp ce efectele
stimularii receptorilor nucleari pentru estrogen sau
hormonii tiroidieni sunt extreme de lente (ore, zile).
-putem sa aproximam o actiune rapida de la activarea
receptorului pana la obtinerea unui raspuns din partea
efectorului- t1 –dureaza secunde sau minute, respectiv o
actiune lenta-t2 care dureaza ore sau zile.

-daca t2 este aproape de t1 atunci se precizeaza ca

medicamentul are actiune scurta, in timp ce medicamentele
pentru care t2 este mult mai mare decat t1 sunt considerate
medicamente cu actiune prelungita –retard.

-De regula t1 depinde de procesul de absortie si

distributie in timp ce t2 de procesele de metabolizare,
depozitare tisulara.
1 Receptorul muscarinic

Receptor subtypes Agonists Antagonists Second messenger

M1 Methacholine MT -7 toxin PI; G-protein
Telenzepine
Pirenzepine
M2 Methacholine Triptramine G-protein:
Himbacine Modulates K+
Methoctramine channel
AFDX116 cAMP: Inhibition
M3 Methacholine Darifenacin PI; G-protein
HHSiD
pFHHSiD
M4 Methacholine MT-3 toxin G-protein:
Tropicamide Modulates K+
PD102807 channel
cAMP: Inhibition
M5 Methacholine PI; G-protein
2. Receptorul dopaminrgic
Receptor subtypes Agonists Antagonists Second messenger
D1 SKF 38393 Sch 23390 G-protein
Dihydrexiedine SKF83566 Positive: cAMP
SCH39166 Stimulate adenylyl
cyclase
+
D2 (+)PHNO (s)- Sulpiride Positive: gK
Bromocriptine Raclopride G-protein
Domperidone Inhibit adenylyl
Haloperidol cyclase
D3 7-OH-DPAT Nafadotride Positive: Ion
PD128907 channel
BP897
D4 Positive: L745870 Ion channel
L741742
U101387
D5 Positive: cAMP
G-protein
3. Adrenoreceptorii

Receptor Transmitter Agonists Antagonists Second messenger

subtypes
α 1A α 1C NA > A A61603 KMD3213 Ca++: Influx into cell
(+)niguldipine
5-
methyluradipil
α 1B NA = A . Spiroperone PI &Ca++; G-protein
AH1111OA
α 1D NA = A . BMY7378 PI & Ca++; Gprotein
α 2A A > NA Oxymetazoline (-cAMP)G-protein
α 2B A > NA Prazosin -cAMP,G-protein
ARC 239
α 2C A > NA Prazosin -cAMP; G-protein
ARC 239
β1 NA > A Xamoterol, Atenolol +cAMP; G-protein
RO363 CGP20712A
β2 A > NA Procaterol ICI118551 + cAMP; G-protein
Zinterol
β3 NA > A BRL37344 Bupranolol +cAMP; G-protein
SR59230A
Agonisti/ antagonisti

In farmacologie termenul de enzima este inlocuit cu

termenul de receptor, cel de substrat cu agonist iar cel
de inhibitor cu blocant sau antagonist.

Asadar agonistul este substanta chimica care prin

stimularea receptorului produce un efect fiziologic.
La randul sau antagonistul este o substanta chimica
care opreste actiunea agonistului
-in consecinta nu se produce un efect fiziologic
 Daca se considera o cinetica simpla in care se aplica
stoechiometria de 1:1 iar antagonistul este competitiv, este
valabila schema
Agonist + receptor ↔Ago-R complex →efect
Antagonist + receptor ↔ antag-R → nu produce effect
k1
[A] +[R] ↔ [AR] → E
k-1
agonisti – se leaga la receptor inducand anumite modificari
functionale – produc un raspuns din partea celulei

antagonisti- se leaga la receptor dar nu induc nici un raspuns

Cuplarea agonistului pe receptor declanseaza o serie de
evenimente intracelulare, legate de activarea sau blocarea
unor cai metabolice, patrunderea unor ioni din exterior in
citoplasma, activarea unor factori de transcriptie, etc.

interactiunea agonist-receptor se poate considera in functie

de numarul de receptori ocupati de agonist- aceasta fiind o
formulare sugerata de Clark si extinsa de Gaddum pentru
antagonist competitivi.
0≤r≤1
se considera ca :
- raspunsul r poate fi produs si in cazul in care doar un
numar mic de receptori sunt ocupati
- relatia dintre r si gradul de ocupare nu este neaparat
liniara
- agonisti au o capacitate diferita de a induce un raspuns,
capacitate pe care a fost numita eficacitate, pe care
Fuchgott a numit-o eficacitate intrinseca pentru ca este
specifica fiecarei substante in parte

-Prin masurarea concentratiei de cAMP intracelular sau a

altor mesageri secundari se poate stabili eficacitatea
intriseca a fiecarui ligand in parte.
Definind {cAMP} bazala, se poate evalua efectul maximal, ε= 1
valoare caracteristica pentru un agonist plin (total).
Valorile intermediare 0≤ε≤1caracterizeaza un agonist partial
Valoarea bazala ε = 0 caracterizeaza un antagonist.
Se pot urmari si efectele farmacologice care reduce cantitatea de
cAMP intracelular.
aceasta structura poarta denumirea retroagonist partial sau
agonist “invers” partial -1 ≤ε ≤0 , respective retroagonistul “plin”
care reduce cantitatea de cAMP la valori nedetectabile, deci ε = -
1.
Factorii care guverneaza actiunea unui medicament sunt:

afinitate- compactitatea, etansietatea de legare la receptor

eficacitate- abilitatea ca odata legat la receptor sa produca un
raspuns.,
potenta- capacitatea unui agonist de a determina un raspuns maxim

Agonistii prezinta ambele caracteristici

antagonistii sunt caracterizati numai de prima caracteristica .
 Agonistul direct- creste procentul de receptori in stare de
activare
Agonistul indirect- scade proportia de receptori aflati in stare
de activare.
Agonistul partial- se leaga la receptor si are o afinitate
intrinseca mai mica decat ligandul endogen
Clasificarea antagonismului
antagonismul chimic- are loc in solutie
antagonismul farmacocinetic- -antagonistul poate afecta
absortia, distributia sau metabolizarea altor structuri
antagonism competitiv- doua structuri se leaga la receptor-
reversibil sau ireversibil
antagomismul non-competitiv- antagonistul intrerupe legarea
ligandului de receptor prin inducerea de modificari
conformationale la nivelul receptorului
antagonism fiziologic- cand doua structuri produc raspunsuri
fiziologice opuse.
antagonisti competitivi - legarea reversibila de receptor
-implica- o concentatie mare de agonisti
poate deplasa antagonistul de la receptor
Antagonistii ireversibili – formeaza legaturi covalente cu receptorul
- se leaga ireversibil la receptor
- micsoreaza raspunsul agonistului