Receptorii cuplati cu proteine G (G-protein-coupled receptors GPCRs) au o structura similara, si

anume, un singur lant polipeptidic al carui α-helix strabate membrana de 7 ori. In unele cazuri, proteina
G (are niste parti lipidice care o ancoreaza in membrana) este asociata fizic cu receptorul, chiar daca
acesta nu este activat, iar in alte cazuri se leaga de receptor doar atunci cand acesta se activeaza
(receptorul isi schimba conformatia). Proteinele G au 3 subunitati (α,β,γ). In starea nestimulata,
subunitatea α are legat GDP si proteina G este inactiva. Cand receptorul este activat, el functioneaza ca
un ,,guanine nucleotide exchange factor”-GEF si induce subunitatii α sa schimbe GDP cu GTP din mediu
(nu se fosforileaza GDP). Aceasta schimbare duce la o schimbare conformationala a proteinei G, care
devine activata si se disociaza de receptor. S-a crezut ca mereu activarea duce la disocierea trimerului in
2 componente activate: α si complexul βγ. Insa, cercetari recente au aratat ca in anumite cazuri, nu se
face disocierea, ci doar o schimbare conformationala care sa expuna suprafetele anterior acoperite
dintre subunitatea α si complexul βγ, si astfel, atat subunitatea, cat si complexul, sa interactioneze cu
tintele fara ca proteina G sa se disocieze. Subunitatea α este o GTP-aza, hidrolizeaza GTP-ul la GDP si
astfel devine inactiva. Functia GTP-azica este marita de legarea subunitatii α de proteina tinta sau de un
reglator specific al semnalizarii cu proteine G (regulator of G protein signaling-RGS).

Unele proteine G regleaza productia de AMPc

AMPc este sintetizat din ATP de o enzima asociata membranei celulare numita adenilat ciclaza,
si este rapid si continuu distrus de AMPc - fosfodiesteraza. GPCRs care functioneaza prin cresterea
AMPc sunt cuplati cu proteine G stimulatoare (Gs), care activeaza adenilat ciclaza si cresc concentratia
de AMPc. Alte proteine G, numite proteine G inhibitoare (Gi), inhiba adenilat ciclaza. Amandoua, Gs si Gi
pot fi tinta unor importante toxine bacteriene. Toxina holerei, produsa de bacteria care cauzeaza holera,
este o enzima care catalizeaza transferul ADP ribozei din NAD+ intracelular pe subunitatea α a Gs.
Aceasta ADP ribozilare altereaza subunitatea α, astfel incat nu mai poate hidroliza GTP si ramane activa,
stimuland formarea de AMPc care in celulele epiteliale intestinale cauzeaza un eflux de Cl- si apa,
producand diaree. Bacteria care cauzeaza tusea convulsiva (tusea magareasca) are o toxina care face
ADP ribozilarea subunitatii α a Gi, impiedicand-o sa interactioneze cu receptorul. Astfel, GDP ramane
legat de Gi si nu mai poate regla proteinele tinta. In majoritatea celulelor animale (eucariote), AMPc
actioneaza majoritar prin activarea protein kinazelor AMPc dependente (PKA – proteinkinaza A).
Celulele mamiferelor contin 2 tipuri de proteinkinaze A: tipul I, ce se gaseste predominant in citosol, si
tipul II, ce se gaseste legat de membrana plasmatica, membrana nucleara, membrana
mitocondriei(externa) sau de microtubuli. Aceste kinaze fosforileaza anumite resturi de Ser sau Tre din
structura unor proteine tinta, regland activitatea lor. Ele sunt formate dintr-un complex de 2 subunitati
catalitice si 2 subunitati reglatoare. Legarea AMPc de subunitatile reglatoare (fiecare subunitate are 2
situsuri de legare a AMPc, deci se leaga in total 4 AMPc) determina schimbarea conformatiei lor si
disocierea din complex. Subunitatile catalitice eliberate sunt astfel activate si pot fosforila anumite
proteine tinta. In timp ce unele raspunsuri mediate de AMPc apar in cateva secunde si nu depind de
schimbari in transcriptia genelor, altele depinde de schimbari in transcriptia unir gene specifice si apar in
decurs de cateva ore. De exemplu: In portiunea reglatoare a genei pentru somatostatina se afla o
secventa de ADN numita ,,cyclic AMP response element-CRE” (ea se mai gaseste si in alte gene ce se
regleaza astfel). O proteina reglatoare a genelor, numita CRE-binding (CREB) recunoaste aceasta
secventa. Cand proteinkinaza A este activata, ea fosforileaza aceasta proteina, care, in forma fosforilata
(la un rest de Ser), recruteaza un coactivator transcriptional numit CREB-binding protein (CBP) si astfel,
intregul complex, aflat in portiunea de ADN ,,CRE” stimuleaza transcriptia genelor specifice.

Unele proteine G activeaza Fosfolipaza C (PLC)

Multe GPCRs isi exercita efectele prin proteine G care activeaza o enzima legata de membrana
celulara, fosfolipaza C. Fosfolipaza C actioneaza asupra fosfatidilinozitolului 4,5-bisfosfat (PIP2) care este
prezent in cantitati mici in jumatatea interna a membranei celulare. Proteina G care activeaza
fosfolipaza C este Gq. Fosfolipaza activata cliveaza PIP2 pentru a genera 2 produsi: IP3 (inozitol 1,4,5-
trifosfat) si DAG (diacilglicerol). In acest moment, calea de semnalizare se divide in 2 ramuri. IP3 este o
molecula solubila si difuzeaza pana la reticulul endoplasmatic unde se leaga de IP3-gated Ca+-release
channels din membrana reticulului endoplasmatic. Astfel, Ca+ iese din RE si creste concentratia lui in
citosol. Cateva mecanisme care opresc raspunsul mediat de Ca+ sunt defosforilarea IP3 cu formare de
IP2, fosforilarea IP3 cu formare de IP4 sau eliminarea prin pompa de Ca+ a calciului in exterior. DAG in
schimb ramane ancorat in membrana plasmatica. El poate fi clivat pentru a elibera acidul arahidonic,
care poate ori sa actioneze ca semnal, ori sa fie folosit pentru sinteza altor compusi semnalizatori de
natura lipidica, numiti eicosanoizi (ex. prostaglandine). Ele au multe functii biologice, incluzand durerea
si raspunsul inflamator, iar majoritatea medicamentelor antiinflamatorii (aspirina, ibuprofen, cortizol)
inhiba sinteza lor. O a doua functie a DAG este de a activa protein kinaza C, numita asa deparece este
Ca+ dependenta (ea fosforileaza resturi de Ser sau Tre). Cresterea concentratiei Ca+ intracelular produsa
de IP3 face ca PKC sa se transfere din citosol pe fata interna a membranei celulare, unde este activata de
combinatia dintre Ca+, DAG si fosfatidilserina incarcata negativ. Odata activata, PKC fosforileaza diverse
proteine.

Ca2+ se poate lega de calmodulina, o proteina ce se gaseste in toate celulele eucarioate si care poate sa
lege 4 atomi de Ca2+. Pe langa multele tinte reglate de calmodulina se gasesc enzimele si proteinele
transportoare din membrana. Astfel, Ca2+/calmodulina se leaga si activeaza pompa de Ca2+ din
membrana celulara, care scoate Ca2+ din celula. Alte efecte sunt reprezentate de fosforilarea unor
proteine la resturi de Ser/Thr de catre niste kinaze numite Ca2+/calmodulin-dependent kinases (CaM-
kinases – ex. Myosin light chain kinase – MLCK)