Antivirale

Curs 2
ACYCLOVIR (AV)
Este un analog nucleozidic care, pentru a inhiba replicarea
viral trebuie transformat n AV-trifosfat. Prima fosforilare
este realizat sub aciunea enzimei virale timidinkinaza.
Celelalte 2 fosforilri sunt realizate de enzime ale celulei
gazd. AV-trifosfat inclus n lanul ADN viral are rol de
inhibare a replicrii virale (terminator de lan).

Este activ pe vv. herpes simplex 1 i 2, v. varicelozosterian.

Aciune redus asupra v. Epstein Barr n celulele infectate
productive, CMV i VHB.


Absorbia digestiv este lent i incomplet,
biodisponibilitatea fiind redus (15-30%), T
50
este scurt
impunnd adm n 5 prize/zi, difuziunea tisular este bun,
inclusiv n SNC.

Reacii adverse: tulburri digestive (greuri, vrsturi,
dureri abdominale, diaree), flebit de cateter, cefalee,
nefrit interstiial.


FAMCICLOVIR (FAM)

Este un ester de penciclovir. Mecanismul de aciune i
spectrul antiviral sunt similare cu ale AV. n vitro este activ
i pe VHB.

Are o absorbie digestiv bun, biodisponibilitate de 3-5 ori
mai mare dect AV, T
50
lung, fapt care permite adm n 1-3
prize/zi. Are o bun difuziune tisular.

Efecte adverse: cefalee, greuri, vrsturi, diaree. Este CI
la gravide.
Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente i la FAM.


VALACYCLOVIR (VAL)
Este un ester de AV avnd mecanism de aciune, spectru
antiviral i reacii adverse similare cu AV. Are o
farmacocinetic net superioar. Tulpinile rezistente la AV
sunt rezistente i la VAL.
GANCICLOVIR
Este un analog nucleozidic asemntor structural cu AV.
Este foarte activ in vivo pe CMV.
Dup adm per os absorbia digestiv este lent i
biodisponibilitatea redus (5-8%). Eficacitatea antiviral a
produsului oral este inferioar GAN administrat IV.
T
50
este prelungit, permind administrarea ntr-o singur
priz/zi.

Toxicitatea GAN este important:
Medulotoxicitate:
Neurotoxicitatea: cefalee, confuzie, vertij, delir, tulburri de
comportament, convulsii i com.
Insuficien hepatorenal sever, rar, prin cristalizarea
GAN n tubii renali.
Rezistena la GAN este estimat la 7-10% i predomin net la
imunodeprimai.
Este disponibil sub form de tablete, flacoane IV i dispozitiv
pentru implant intravitrean.
VALGANCICLOVIR
Este un ester al GAN cu administrare oral i cu o foarte
bun biodisponibilitate (60%). Este rapid metabolizat n
GAN prin hidroliz n tractul GI.

Spectrul antiviral, mecanismul de aciune i efectele
adverse sunt similare cu ale GAN.

ADEFOVIR
Blocheaz expresia genelor virale eseniale fixndu-se la
nivelul secvenelor complementare ale ARN mesager (este
un oligonucleotid metilsulfonat antisens).

Spectrul antiviral este larg: CMV, HIV i VHB. Aprobat n
SUA numai pentru uz intravitrean iar n Europa este
nregistrat preparatul de adm oral, alternativ terapeutic
n hepatita cronic cu VHB.

Este nefrotoxic la doze mari.

CHIMIOTERAPICE ANTIGRIPALE

a). Inhibitorii proteinei M2 reprezint prima clas de
antivirale utilizate n grip.
Amantadina i Rimantadina inhib ireversibil activitatea de
canal de protoni a proteinei M2, mpiedicnd decapsidarea
i eliberarea nucleocapsidei n celula gazd, blocnd astfel
replicarea viral. Proteina M2 este prezent numai la
virusurile gripale de tip A.

Se selecteaz rapid tulpini rezistente. Se utilizeaz
profilactic i curativ.

Au reacii adverse importante: vertij, insomnie, anxietate,
convulsii, delir i tulburri gastrointestinale.
b). Inhibitorii de neuraminidaz mpiedic eliberarea
virusurilor nou formate din celulele infectate, oprind astfel
diseminarea infeciei. Sunt activi pe vv. gripale A (inclusiv pe
A-H1N1) i B.
Principalii reprezentani sunt: Zanamivir (pulbere pentru
inhalaii) i Oseltamivir (Tamiflu, de adm oral, indicat n
tratamentul curativ i profilaxia post-expunere; este bine
tolerat).

RIBAVIRINA
Este activ pe VSR i poate fi utilizat n broniolitele
sugarului ct i n infeciile respiratorii produse de VSR la
imunodeprimai.

Este condiionat n 3 forme: preparat pentru adm IV,
comprimate orale i soluie pentru aerosoli. Soluia pentru
aerosoli trebuie diluat n ser fiziologic, fiind stabil la 15-
25
0
C timp de 24 ore. Forma de administrare IV este
recomandat n tratamentul febrelor hemoragice.
Forma pentru administrare oral este folosit n tratamentul
hepatitelor cronice cu VHC, n asociere cu IFN sau Peg IFN.
Principala reacie advers pentru aceast form este
anemia hemolitic.

TERAPIA HEPATITELOR CRONICE

Obiective:
- supresia susinut a replicrii virale,
- normalizarea valorilor ALAT,
- ameliorarea sau reversibilitatea procesului
necroinflamator hepatic i a fibrozei,
- ameliorarea prognosticului pe termen lung.
Mijloace terapeutice actuale:
a). Pentru VHC:
- IFN alfa 2b (Intron),
- Peg IFN alfa 2b (Pegintron),
- IFN alfa 2a (Roferon),
- Peg IFN alfa 2a (Pegasys),
- Ribavirin (Rebetol).
- n studiu inhibitori ai polimerazei (AN, NN) i inhibitori ai
proteazei (Telaprevir, Boceprevir)
b). Pentru VHB:
- aceleai produse de IFN,
- lamivudina (Zeffix); induce rezisten prin apariia
mutaiilor YMDD (M204V/I)
- Ali: emtricitabin, entecavir, telbivudin, tenofovir.
Rezisten ncruciat.
Beneficiile aduse de pegilare: ameliorarea
farmacocineticii, reducerea fluctuaiilor plasmatice,
scderea imunogenitii i a toxicitii, administrarea mai
comod, creterea complianei i a eficacitii.

Chimioterapice antiretrovirale
Antiretroviralele utilizate astzi n practica terapeutic
acioneaz la nivelul unor enzime necesare pentru
replicarea HIV:
reverstranscriptaza (RT), enzim care permite
sinteza de ADN complementar pornind de la ARN-ul
viral, nainte de integrarea n genomul celulei gazd;
proteaza, enzim necesar pentru clivajul
precursorilor polipeptidici virali n proteine virale.
integraza, enzim necesar pentru integrarea ADN-
ului proviral n genomul celulei gazd.
ANTIRETROVIRALE VECHI I NOI
TNX-355
Antagonisti CCR5
Antagonisti CXCR4
Inhibitori ai
maturatiei
Bevirimat
Raltegravir
Elvitegravir
Inhibitori ai
patrunderi
INRT
i
INNRT
Virus matur
IP
Inhibitori
ai
integrazei
INHIBIOTORI AI PTRUNDERII HIV1
Fuziune
virus-celul

gp41
gp120
V3 loop
CD4
binding
CD4
Membrana celular
Legarea
coreceptorului
CCR5/CXCR4
(R5/X4)
Antagoniti CCR5
Maraviroc
Vicriviroc
Enfuvirtide
TNX-355
Antagoniti CXCR4
1. Inhibitorii reverstranscriptazei
1.1. Analogii nucleozidici
INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale; sunt
considerai prodroguri deoarece sufer o trifosforilare
intracelular care conduce la un derivat activ asupra RT,
prin competiie cu nucleozidele naturale.
Dup ncorporarea lor n ADN-ul proviral mpiedic
alungirea acestuia, rezultnd o form incomplet i
nefuncional a ADN-ului.
Sunt active asupra tulpinilor de HIV
1
i HIV
2
.

1.1. Analogii nucleozidici
Zidovudina (Retrovir

, ZDV)
Didanosina (Videx

, ddI)
Zalcitabina (Hivid

, ddC)
Stavudina (Zerit

, d4T)
Lamivudina (Epivir

, 3TC)
Emtricitabina (FTC)
Abacavirul (Ziagen

, ABC)
Combivir = ZDV+3TC
Trizivir = ZDV+3TC+ABV
1.2. Inhibitorii nucleotidici (InRT)
Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT
care a primit aprobarea pentru utilizarea n terapia
antiretroviral.
n afara eficacitii clinice fa de tulpinile virale cu mutaii
de rezisten la INRT, poate fi administrat ntr-o priz unic
pe zi (1 comprimat/zi) i are o foarte bun tolerabilitate.
Reacii adverse semnalate (diareea, greurile, neuropatia
periferic, tulburrile metabolice) apar cu o frecven foarte
redus.
1.3. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei
(INNRT)
Reprezint o familei diferit structural de cea a INRT; sunt
inhibitori puternici i selectivi ai RT-HIV1, fiind inactivi pe
HIV2. Spre deosebire de analogii nucleozidici, INNRT inhib
RT ntr-o manier necompetitiv, fixndu-se direct la
nivelul situsului catalitic al enzimei. Pentru a fi activi nu
necesit modificri chimice (etapa de fosforilare prealabil);
sunt metabolizai exclusiv la nivel hepatic.
INNRT
Nevirapina (Viramune

; NVP)
Efavirenzul (Stocrin

, EFV)
Delavirdina (DLV)

INNRT de generaia a II:
Etravirina
Rilpivirina

2. Inhibitorii de proteaz
IP acioneaz la nivelul procesului de asamblare al
proteinelor virale nou sintetizate inhibnd aciunea proteazei
virale.
Toi IP disponibili sunt compui peptidomimetici care se
leag competitiv la nivelul situsului activ al proteazei.
Inhibarea acestei etape cheie a replicrii virale determin
producia de virioni defectivi, care sunt incapabili s
infecteze noi celule i sunt eliminai din circulaie printr-un
mecanism nc necunoscut.
Toi IP sunt activi asupra HIV1 i HIV2 i inhib competitiv i
reversibil replicarea virusului n limfocitele i monocitele acut
sau cronic infectate.
Efectul antiretroviral este dependent de concentraia minim
de drog;
n absena IP timpul necesar pentru procesarea proteolitic
a virionilor maturi este <1,5 ore.
Astfel, concentraia minim a IP se coreleaz invers
proporional cu rata de apariie a mutaiilor virale.

IP
Ritonavirul (Norvir

, RTV)
Indinavirul (Crixivan

, IDV)
Saquinavirul (Invirase
,
SQV)
Nelfinavirul (Viracept

, NFV)
Amprenavirul (Agenerase

, APV)
Lopinavir/ritonavir (Kaletra

, LPV/r)
Atazanavir (Reyataz

, ATV)
Tiparnavirul (Aptivus

, TPV)
Fosamprenavirul (Telzir

, FPV)
Darunavirul (Prevista

, DRV)

Inhibitori de fuziune (IF)
Enfuvirtidul (T-20, Fuzeon) este un peptid alctuit din 36
de aminoacizi, asemntor cu o poriune din gp41
transmembranar a HIV, care acioneaz blocnd fuziunea
prin inhibiie competitiv.
Fuzeon sub form injectabil (2 injecii subcutanate/zi) are o
toleran suficient de bun, dar au fost descrise tulpini
rezistente la T-20.
Inhibitori ai integrazei
Sunt chimioterapice antiretrovirale care blocheaz
integrarea ADN-ului viral n genomul celulei gazd n mai
multe etape succesive.
- Raltegravir
- Elvitegravir