Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REACTIA INFLAMATORIE
Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general locala (dar cu participarea
intregului organism), care consta intr-un ansamblu de modificari vasculare, celulare si umorale
- scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni, de natura
septica/aseptica
- agentii agresori produc si leziuni vasculare hemostaza locala rct inflamatorie are si o
componenta hemostatica si invers multi dintre factorii care intervin in hemostaza activeaza
la randul lor o serie de mediatori proinflamatori
- reactia inflamatorie
= reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita leziunile tisulare produse
= reactie de vindecare pt ca intervine in refacerea si repararea leziunilor
- reactia este in mod normal perfect adaptata calitativ si cantitativ in raport cu severitatea si
intinderea leziunii tisulare
- daca reactia ar avea o intensitate nu ar putea sa limiteze procesul si sa vindece
- daca reactia ar avea o intensitate reactia inflamatorie insasi ar genera leziuni
tisulare:
- reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune
- reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de hipersensibilitate
- locala se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare a agentului agresogen
(locul de actiune primara)
- nespecifica indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse aceleasi etape
AGENTI ETIOLOGICI
- infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari inflamatie septica
- neinfectiosi:
- fizici mecanici (taieturi), energia electrica/calorica, radiatii ionizante/neionizante
micro+macrotraumatisme
- chimici substante puternic acide/bazice, agenti endogeni (saruri biliare in cavitatea
peritoneala peritonita)
- complexe imune de tip Ag-Ac prin:
- activarea unor celule care participa la reactii imune (limfocite, macrofage)
- activarea sistemului complementar factori proinflamatori (citokine, IL, factori
act ai complementului)
- indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar are un aspect
asemanator:
- centrul focarului lezionar: leziunile matricei EC, ale celulelor sunt maxime, mergand pana
la necroze
- periferie: alterarile celulare si ale matricei EC , insa exista alterari ale functiilor
(metabolice, energetice)
- inflamatie fara leziuni tisulare: reactia alergica
ETAPE
1. Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, PMN neutrofile, eozinofile) la nivelul
endoteliului vascular din aria tisulara lezata
- recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari si activarea lor se
realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati local din celulele lezate efecte:
- efecte vasculare locale:
- vasodilatatie
- permeabilitatii locale
- stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale locale receptori de
adeziune intercelulara prin intermediul carora celulele sanguine proinflamatorii
vor adera local la peretii vasculari
- efecte chemoatractant atrag spre interiorul zonei lezate diferite tipuri de leucocite
2. Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii vasculari
- stimularea celor 3 functii principale ale ale cel proinflamatorii:
- expresie in cond inflamatorii, cand la niv unei arii tisulare se elib mediatori:
bradikinina, LT, trombina
- contraligand PSGL (ligand granular pentru selectina P) prezent constitutiv pe
leucocite
2. domeniu EGF-like (epidermal growth factor)
3. domeniu format din mici secvente repetitive de aa
INTEGRINE SI ICAM
- exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea mediatorilor descarcati
- sunt receptori neconstitutivi
Integrine = proteine heterodinamice () cu roluri multiple (in functie subtipul de integrina)
- rec de adeziune
- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la suprafata celulelor
fagocitate
- rec cu rol in chemokinazice
- lantul are o variabilitate f mare clasificarea integrinelor s-a facut in functie de lantul :
1, 2, 3 integrine (2 si 1 sunt mai importante pt reactiile inflamatorii)
- la randul lor ele au mai multe subtipuri:
- 2/2-a LFA1 (Ag asociat fct leucocitare) rol in aderare ireversibila a leucocitului la
celulele endoteliale
- contraligand: ICAM1 de pe celula endoteliala activa metabolic
- 2/2-b CR3 (receptor pt complement) receptor pt C3b care a functionat ca si
opsonina C3b sufera o modificare ce o face recunoscuta de CR3 particula opsonizata se
leaga de leucocite
- 2/2-c CR4 functie similara cu CR3
- 1 VLA4 (very late Ag) se exprima dupa activarea metabolica completa a leucocitului
- rol in chemokinezia leucocitelor
- contraligand: secvente de 3-4 aa din (Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Ser) din colagenul
matricei EC pseudopodul leucocitului se leaga de secventa, corpul lecuocitului se
contracta si pseudopodul se desprinde, dar intre timp se formeaza alte pseudopode
se deplaseaza
ACTIVAREA CELULELOR PROINFLAMATORII
- CP aderate la peretii capilarelor din aria lezata se activeaza sub actiunea unor mediatori
solubili eliberati si/sau formati postlezional in focar
- mediatorii au si efect chemoatractant (chemotactic) atrag CP CP aderate la peretele
vascular detin pe suprafata lor receptori membranari specializati pt un anumit tip de factori
chemoatractanti
- exemple: componente ale complementului, peptide N-formilate de natura bacteriana,
lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine (IL1, IL8, TNF), proteine proprii
denaturate
* factor chemoatractant receptor proteina G PLC cascada fosfatidilinozitolilor
DAG activeaza proteinkinaza C stim unor gene sinteza de citokine (in sp
IL) prin fosforilare activeaza o gama de enzime activarea diferitelor cai
metabolice, inclusiv pe cele generatoare dde ATP
activeaza NADPH-oxidaza enzima cheie pt citotoxicitatea oxigendependenta a CP
IP3 se fixeaza pe receptorii sai de pe RE si mobilizarea Ca2+ in citoplasma
conc Ca2+ activarea enzimei myosine light chain kinase
stim filamentelor de miozina din citoscheletul CP contractia citoscheletului
f imp in locomotia CP in tesuturi
stim profilina sta la baza emiterii de pseudopode
CP incep sa-si manifeste cele 3 mari functii asanarea focarului lezionar de ditrusuri
- capacitatea de locomotie (chemokinezie)
- capacitatea de fagocitoza
- citotoxicitatea oxigen dependenta
FUNCTIILE CPP (neutrofile, monocite, eozinofile)
- functia se exercita numai in focarul inflamator (la nivel tisular) dupa ce celulele au fost atrase
si activate metabolic se formeaza mediatori solubili, in sp factori chemoatractanti activarea
metabolismului CP, atragerea in focar si directionarea deplasarii
b) activarea mieloperoxidazei
- enzima lizozomala intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza cu endozomii si continutul
de enzime lizozomale se varsa in endozomi (pH-ul acid o activeaza)
- actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl 2 specii reactive de O2 puternice, foarte
bactericide cloramina si HOCl acid hipocloros
c) generarea unor specii reactive ale O2 care contin si azot (de ex: NO)
- NO
- generarea importanta, in sp in macrofagele activate metabolic, dar si in celulele
endoteliale activate metab
- generat din conversia argininei in citrulina in prezenta O 2 sub actiunea NO-sintaza
- ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti
- principala actiune la niv focarului inflamator vasodilatatie locala
- cand se combina cu ionul superoxid radical liber de oxigen: OONO (peroxinitrit) f
citotoxic, actiune distructiva majora (pe bacterii, virusuri, celule proprii alterate)
- radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele sanatoase, dar acestea au
substante antioxidante care le protejeaza
MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI
- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag CP din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic CP
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
1. mediatori de linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact sistemul kininelor + unii mediatori derivati din
activarea coagularii
2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active
- PAF (factorul de activare plachetara)
- PG
- leucotriene
3. mediatori de linia a treia
- citokine (IL)
- factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie tisulara
I. MEDIATORI DE LINIA I
- compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza)
A. Sistemul complementului
- la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica
si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului componente ale
complementului extravazeaza)
- se activeaza:
- pe calea clasica SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca opsonina
- pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina
- C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia de....
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor
componente ale SC, se activeaza si se amplifica
- din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti
pentru inflamatie
- C3a si C5a anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele
perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar degranularea celulelor eliberarea
histaminei + importante prop chemotactice
- C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb
celulara la suprafata careia s-a activat complementul liza osmotica a celulei (Na, ca
principala particula osmotica este mult mai concentrata EC la liza membranara Na intra in
cel impreuna cu apa cel se umfla, se baloneaza se sparge)
- complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice
- alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul COOH in care se afla o
legatura disulfidica
- inspre capatul NH2: His-Lis-Gly puternic electropozitiv secventa de legare prin care
factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat prin
atasare factorul sufera niste modificari conformationale se activeaza slab
- factori care activeaza mai puternic factorul XII:
- kalikreina scindeaza factorul XII in int buclei un factor mult mai activ = factorul
XII
- componenta C19 a complementului + plasmina scindare in afara buclei factorul
activa XII
3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HWMK) = precursor al unei kinine
- format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac
- in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice
- in portiunea centrala secventa aminoacidica similara cu a factorului XII se
ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de
legare:
- pt kalikreina
- pt factorul XI prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ
- leziune endoteliala la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK factorul XII se
activeaza slab si activeaza PK in kalikreina actioneaza pe factorul XII XII mult mai
activ initiaza procesul de coagulare local activeaza mai puternic factorul XI prins de
HWMK se activeaza intreaga cascada a coagularii se genereaza trombina transforma
fibrinogenul in fibrina in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun
neutrofile, macrofage, limfocite bariera fibrino-imuno-leucocitara limiteaza
raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea
focarului
- trombina efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel
endoteliale semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator
- odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si agregare a
trombocitelor pe agregatele de trombocite se depune fibrina microtrombi
fibrinoplachetari opresc o eventuala sangerare
4. prekalicreina (PK) kalikreina activeaza kininele
- factorul XII activeaza si mai puternic prekalikreina PK transforma o serie de kininogeni
plasmatici in kinine active
* ex: bradikininogen bradikinina
- efectele kininelor in inflamatie:
- participa la vasodilatatie locala, permeabilitatea capilara
- stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere efect dolorigen dolor
- stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement
- factorul XII stim componenta C19 al complementului
II. MEDIATORI DE LINIA A DOUA = lipide biologic active
1. PAF
- lipidid sintetizatat si eliberat de:
- macrofagele activate metabolic din focar
- neutrofilele si eozinofilele chemoatrase si activate in focar
- cel endoteliale activate sub actiunea unor citokine (IL1, TNF) eliberate de
macrofage/limfocite activate in focar
- contribuie la activarea metabolica a trombocitelor aderate si ele local la locul leziunii de
endoteliu
- are o puternica actiune hiperpermeabilzanta (de 100x mai puternic decat histamina)
- contribuie la stimularea celor 3 fct principale ale CPP din focar:
- fagocitoza
- chemokinezie
- citotoxicitatea oxigen-dependenta
2. Autacoizi (PG, LT)
- autacoizi: autoamplification cell eicosanoids provin din HETE (hidroxi-eicosa-tetra-enoic = acid
arahidonic)
- sinteza lor are loc in f multe tipuri de celule, dar la nivel in conditii bazale, fiziologice
- pe msura ce in focarul inflamator dif cel se activeaza metabolic f mult si sinteza
- metabolismul autacoizilor nu este strict la niv unui tip de cel, este un metabolism pluricelular
(mai multe cel concomitent: un produs din lantul sintezei autacoizilor poate fi eliberat de o celula si
preluat de alta pt a se continua sinteza)
- sinteza PG + LT incepe de la ac arahidonic (AG polisaturat cu 20 de atomi de C din structura
fosfolipidelor membranare)
- in cursul activarii netabolice a cel se stimuleaza sistemul fosfolipazei C IP3 si DAG
- IP3 stim eliberarea de Ca sin RE niv de Ca din citoplasma activeaza fosfolipaza A2
depinde de fosfolipidele de pe fata int a mb de la care pleaca sinteza PG si LT
Calea ciclooxigenazei (COX)
AA PGG2 PGH2 PGF2 vasoconstrictie (in focar nu se face resimtit efectul
deoarece in focar predomina subst cu efect opus)
PGA, PGE vasodilatatie + permeabilitatii capilare
PGI2 (prostaciclina) sint doar in cel endoteliala, sub actiunea
prostaciclin-sintetazei vasodilatatie + agregabilitatea plachetara
TXA2 sint in macrofage, dar mai ales in trombocite, de la PGH2, sub
actiunea tromboxansintetazei agregabilitatea plachetara,
vasoconstrictie
Calea lipooxigenazei (LOX)
AA 5 HPETE (5 hidroxiperoxi-eicosa-tetra-enoic) LTA4 (leucotriena A4)
LTB4 unul dintre cei mai puternici factori chemotactici, mai ales pt
neutrofile si monocite
* sint mai ales in CPP (macrofage) si in celulele endoteliale activate local
LTC4 si LTD4 formeaza SRSA (substanta lent reactiva a anafilatoxinei =
slow reacting substance of anaphylaxis) vasodilatatie locala +
permeabilitatii, dar nu direct ci prin stimularea degranularii mastocitelor si
bazofilelor, deci prin intermediul histaminei
LTE4 mai putin importanta pt reactia inflamatorie
5 HPETE 5 HETE poate fi preluat de alte celule (neutrofilele) si convertit la alti
compusi cu cate 2 grupari hidroxi, rol slab de imunomodulatori
5, 12 HETE
12, 20 HETE
III. MEDIATORI DE LINIA A III-A diferite citokine si factori de crestere celulara
1. IL1
- eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte:
- vasodilatatie directa slaba, locala
- vsaodilatatie indirecta stim productia de PGI2 din cel endoteliale efect puternic
- stimuleaza productia de IL8 de catre cel endoteliala
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune de catre CPP si cel endoteliale locale:
selectine, integrine, ICAM favoriezeaza aderarea si recrutarea de CPP sanguine la
nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata
- efect indirect procoagulant local: inhiba expresia trombomodulinei pe celula endoteliala
locala molecula receptoare pt trombina trombina poate fi inactivata prin antitrombina
- stimuleaza sinteza factorului von Willebrand (FvW) proteina prin care trombocitele
adera la endoteliul leziunii
- descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului centrul termoreglarii
reactie febrila
- stimuleaza fribroblastii si functia acestora intervin indirect in procesul de cicatrizare
si reparatie tisulara
2. TNF (factorul de necroza tumorala)
- produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte principale:
- stimuleaza intens citotoxicitatea oxigen dependenta
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune intercelulara (efect chemotactic
indirect)
- stimuleaza si activeaza functia fibroblastilor rol indirect in reparatia tisulara
3. IL8
- produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub actiunea IL1 si TNF
- foarte puternic factor chemotactic ca si LTB4
4. IL6
- produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar, celule endoteliale activate
- descarcate in circulatie stim la nivelul ficatului productia de proteine de faza acuta: 1antichemotripsina, 2-macroglobulina, 1-antitripsina ficatul sinteza de proteine, le
exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca permeabilitatea capilara in focar
proteinele inhiba o serie de enzime proteolitice lizozomale + altele deversate de CP in mediul EC
care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului
- IL6 are un rol anti-inflamator mentine echilibrul
- stimuleaza axul hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenalian CRS productia de hormoni, in sp
glucocorticoizi cu efect anti-inflamator (stabilizeaza membranele lizozomale indirect
eliberarea histaminei)
3. Reparatia tisulara
A. FIBROPLAZIA
= refacerea matricei EC distruse, lezionate, de la nivelul focarului inflamator respectiv
- realizata in principal de catre fibroblasti:
in conditii fiziologice intervin in:
- recunoasterea fragmentelor de t conjunctiv imbatranite, alterate fiziologic
- lizarea fragmentelor prin colagenaze
- inlocuirea fragmentelor cu un t conjunctiv nou pe care il secreta, alcatuit din:
- componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina, elastina)
- componenta amorfa (rol in turn-overul t conjunctiv)
in conditiile unui focar lezionar intervin in reconstructia matricei alterate sub
actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei respective
Etape:
1. Activarea metabolica a fibroblastilor de la periferia focarului si migrarea lor pana in
centrul focarului
- activarea are loc sub actiunea unor factori ca:
- citokine + factori de crestere eliberati in focar: IL1, TNF, FGF (fibroblastic
growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) (FGF si PDGF sunt eliberate in
special de macrofage)
- factori nespecifici fragmente de t conjunctiv
- chemokinezia = capacitatea de a se deplasa conform gradientului de concentratie al
factorilor care i-au activat
- citoscheletul fibroblastilor contine miozine emite pseudopode in vf carora se afla
receptori VLA4 se leaga de secv de 3-4 aa din str colagenului matricei EC
- contractia citoscheletului corpul este adus spre locul de fixare apar alte pseudopode
in apropiere iar se contracta citoscheletul etc
- la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare doarece la locul lezat str de
colagen este foarte alterata, divizata (fragmentele de colagen sunt f dispersate edem de
focar) fibroblastii se opresc
- sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si sa se inconjoare cu o
matrice de migrare pe care fibroblastii se deplaseaza in continuare la finalul matricii se
opresc fibroblastii ajung in centrul focarului
2. Proliferarea fibroblastilor in centrul focarului
- sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se multiplica
3. Secretia de catre fibroblasti a unui tesut colagenic nou
- reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre periferie)
- acest t conjunctiv este inca imatur
fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr redus
nu este vascularizat t de granulatie imatur
- acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au fost anihilate sau inhibate
o serie de enzime proteolitice eliberate din lizozomii CP
- daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva apare fibroza (cicatricea
fibrotica) de obicei acest lucru nu se intampla deoarece fibroblastul elibereaza si cant mici de
colagenaza ce mentin colagenul la un nivel echilibrat
B. ANGIOGENEZA
= reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar respectiv
- are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte din focarul lezionar sau a
celor sanatoase de la periferia focarului (din tesutul vecin sanatos) sub actiunea IL1, TNF, VGEF
(vascular endotelial growth factor), PDGF, TGF (transforming growth factor) marea majoritate
eliberati tot din macrofagele activate, VEGF si TGF pot fi eliberati si din celulele nealterate sub
actiunea IL1 si TNF
- odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o procolagenaza activare actiune
asupra plasminogenului ajunge in focar prin extravazare se transforma in plasmina
activeaza procolagenaza colagenaza prin ea celulele endoteliale au cale libera de a
patrunde in focar (cu citoschelet + pseudopode)
- apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din toate partile, catre centrul
focarului
- ulterior centrul cordoanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale structuri tubulare =
capilare noi
- cand aceste capilare apar in matricea EC refacuta tesut de granulatie matur
C. REMODELAREA CICATRICEALA
= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de aspectul de dinaintea lezarii
zonei tisulare respective (eventual un aspect chiar identic)
- are la baza tot activitatea fibroblastilor
- dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea TGF (din macrofage, limfocite,
cel endoteliale activate), fibroblastii sufera transformari: sunt alungiti, efilati, RE, AG,
actina, miozina miofibroblasti cu o capacitate contractila foarte bine reprezentata
- fibroblastii sunt ancorati prin VLA4 in structura noului colagen
- prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si elastina leziunea se
inchide treptat pana la realizarea unui aspect cat mai apropiat de ce de dinainte de leziune