ANALGEZICE

ANTIPIRETICE
ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE
CURS 1-2
 2

GENERALITATI
• Toate substantele din clasa AINS, au in masura diferita proprietati
analgezice, antipiretice si antiinflamatoare, fiind utilizate pentru
una/mai multe actiuni; denumirea lor deriva din indicatia
terapeutica majora. Nu se poate face o delimitare neta a actiunii lor,
avand efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoare;
• Unele dintre ele (paracetamol, aminofenazona, etc.) au efecte
analgezice si antipiretice, dar sunt mai putin active ca
antiinflamatoare;
• Altele (indometacin, diclofenac, piroxicam, etc.) sunt utilizate
pentru actiunea antiinflamatoare, fiind cunoscute ca
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); aceasta denumire a fost
introdusa in 1950 pentru a le diferentia de antiinflamatoarele
steroidiene, reprezentate de glucocorticoizi.
 3

ANALGEZICE - ANTIPIRETICE
• Actiunea ca agenti analgezici – antipiretici se datoreaza influentarii
metabolismului prostaglandinelor, dar spre deosebire de opioide,
efectul analgezic este mai putin intens, nu produc euforie si nu dau
dependenta;
• In general analgezicele antipireticele se utilizeaza sub forma de
asocieri: analgezice –antipiretice din clase structurale diferite, sau
asocieri cu alte grupe farmadinamice: codeina, cafeina,
fenobarbital, etc.
• Indicatii: nevralgii, cefalee, dismenoree, fracturi, luxatii, dureri
postoperatorii, in infectii virale acute cu febra, infectii microbiene,
colici renale, biliare, intestinale.
 4

FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLARII
• Homeostazia termica - rezultanta echilibrului dintre procesele de:
• termogeneza (producere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult
• termoliza (pierdere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult
• Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex care implica:
• receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause pentru rece)
• cai nervoase aferente
• centrii termoreglatori
• cai nervoase eferente
• mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)
• Centrii termoreglatori controleaza:
• termogeneza si termoliza
• Tulburarile termoreglarii
• hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
• hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.
 5

FEBRA /PIREXIA
• Reprezinta:
• Cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu
pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza);
• Reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent
nociv;
• Pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cand este prea mare.
• Tipuri de febra in functie de cauza:
• Infectioasa
• De resorbtie
• De deshidratare
• Toxica (proteine, pirogeni, substante
• chimice)
 6

Mecanismul aparitiei febrei

• Febra:
• Apare datorita modificarii patologice a mecanismului termoreglator;
• Poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii);
• Este un mecanism chimic, febra fiind datorata unor substante
“pirogene” (exo sau endogene).
• Pirogenii bacterieni (cu structura polizaharidica) sau alti pirogeni
exogeni patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din
leucocite si din celulele sistemului mononuclear fagocitar) un pirogen
endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul
hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine
(PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand
cresterea temperaturii;
• Simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza
de disconfort, iar la copii poate conduce la aparitia convulsiilor.
 7

Pirogeni endogeni - Citokine TNF

• TNF = factor de necroza tumorala = proteină de
• semnalizare celulară (citokina) implicata în
• inflamația sistemică, una dintre citokinele care
• declanseaza reacția organismului în fază acută.
• TNF este produs în principal de macrofagele
• activate, ca si de multe alte tipuri de celule, cum tumor necrosis factor

• sunt limfocite, neutrofile, mastocite, eozinofile și in neuroni. Rolul

principal al TNF este în reglarea celulelor imune. TNF, fiind un
pirogen endogen, este capabil de a induce febra, moartea celulelor
apoptotice, cașexie, inflamatia si de a inhiba tumorigeneza și replicarea
virală și răspund la starea de sepsis prin IL1 & IL6 ca celule
producătoare. Dereglarea producerii de TNF este implicată într-o
varietate de boli umane, inclusiv boala Alzheimer, cancer, depresie
majora, psoriazis și boala inflamatorie intestinală (BII).
 8

Pirogeni endogeni – Citokine - IL

• Grupul Interleukinelor IL-1 = un grup de 11 citokine cu un rol central în
reglarea răspunsurilor imune și inflamatorii la diferite
• infecții.IL-1induce o rețea complexă de citokine
• proinflamatorii care intervine asupra leucocitelor și
• celulelor endoteliale, reglează și inițiază răspunsurile
• inflamatorii. Structura cristalina a IL-1a
• IL-1α și IL-1β sunt cele mai studiate, fiind primele descoperite și pentru că
au un efect puternic proinflamatoriu - activează semnalizarea prin
intermediul unui adaptor MyD88.
• IL-1 este produsă intens in macrofage tisulare, monocite, fibroblaste și celule
dendritice, dar si de limfocite B și celule epiteliale. Ele formează o parte
importantă a răspunsului inflamator al organismului împotriva infec țiilor.
Afectează activitatea hipotalamusului, centrul de termoreglare, ceea ce duce
la o creștere a temperaturii corpului (cu aparitia febrei). Acesta este motivul
pentru IL-1 se numesc pirogeni endogeni. Pe langa febra, IL-1 determină
hiperalgezia (sensibilitate crescută la durere), vasodilata ție și hipotensiune.
 9

*
 10

FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI
• Inflamația - proces complex, reacție a organismului față de agresiunile
fizice, chimice, infectioase sau față de reacțiile interne (alergie,
autoimunitate), o reactie de aparare nespecifica, locala, a tesuturilor vii,
vascularizate, ca raspuns la leziunea sau necroza tisulara. În principiu,
inflamaţia este o reacţie de apărare, tinzand să înlăture agentul etiologic şi
să favorizeze vindecarea. În anumite condiţii însă, această reacţie
inflamatorie poate deveni dăunătoare şi determină o stare de boală.
• Inflamatia poate fi:
• Inflamația acută: reprezinta răspunsul organismului la agresiune ini țială
si este controlata de urmatorii mediatori: histamina, serotonina,
bradikinina, prostaglandine si leucotriene; raspunsul imun este declan șat
de antigeni și poate fi util organismului.
• Inflamația cronică: se eliberează mediatori care nu intervin în răspunsul
acut. Una dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita
reumatoidă în care inflamația cronică are drept rezultat durerea și
distrugerea osului și cartilajului articular.
 11
Mecanismul aparitiei
inflamatiei
• In aparitia inflamatiei un rol esential ii revine acidului arahidonic,
acid gras polinesaturat prezent în fosfolipidele din membranele
celulelor corpului, abundent in creier, mușchi și ficat.
• Are rol important in semnalizarea celulară fiind un mesager lipidic
implicat în reglarea enzimelor de semnalizare.
• Se formează în organismul animal prin reactii de desatura ție și
elongație, din acidul linoleic de origine alimentară. Acidul arahidonic
face parte din familia acizilor grași poli-etilenici esen țiali.
• Este principalul precursor metabolic al eicosanoidelor, fiind
metabolizat de ciclooxigenază (COX) în prostaglandine, prostacicline
și tromboxan A2, iar de 5-lipoxigenaza în leucotriene. Medicamentele
antiinflamatoare steroidiene inhibă formarea acidului arahidonic și
implicit a tuturor derivaților săi, în timp ce antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) și aspirina, blochează doar activarea
ciclooxigenazei, neafectând producerea de leucotriene.
 12
*
• Datorită determinismului genetic, bine orchestrat, mecanismul
inflamaţiei este nespecific şi evoluează la fel, indiferent de natura
agentului etiologic, fiind dependent de mediatorii inflamatori
implicaţi. Astfel se diferentiaza actiunea antiinflamatoare a
hormonilor corticoizi, fata de AINS:

Fosfolipaze Eliberare acid

Semnal de arahnidonic
la celula citoplasmatice
(AA) celular
PLA2
COX1 COX2
H.C. AINS

Prostaglandine:
-reglatori homeostatici pt. Metabolizare AA
• durere, febra, inflamatie

Diferentiere:
- H. Corticosteroizi pot bloca productia de PG prin inhibarea fosfolipazelor PLA2
-AINS inhiba productia de PG prin inhibarea enzimelor COX1 si COX2
 13
*
• Acidul arahidonic este transformat pe 2 căi:
• 1. Calea ciclooxigenazei - produce prostaglandine (PG),
responsabile de efectele asupra vaselor sanguine, a terminațiilor
nervoase.
• Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
• - COX-1(acțiune homeostatică)
• - COX-2 (enzimă ce apare în timpul inflamației și se pare că
facilitează raspunsul inflamator)
• - COX-3 – la nivelul creierului – descoperita recent.
• 2. Calea lipooxigenazei care duce la leucotrine (LT), cu un
puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor,
producînd bronhoconstricție.
 14

*
• La locul leziunii tisulare pot fi eliberate următoarele
substanțe:
• - amine: histamina, serotonina
• - polipeptide: kinin-bradikinina, kalidina
• - radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid apare
prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce în final
la formarea peroxidului de hidrogen sau radicali hidroxil;
acești compuși interacționează cu acidul arahidonic dînd
naștere la substanțe care perpetuează procesul inflamator.
15
 16

CICLOOXIGENAZE
• Ciclooxigenaza = enzima membranara cu urmatoarele izomorfe:
• Izomorfa COX-1, constitutiva prezenta in majoritatea tesuturilor, intervine in
sinteza PG cu rol fiziologic multiplu: protectia mucoasei gastrice, functia
plachetelor, renala, homeostazia vasculara;
• Inhibarea COX-1 explica o serie de RA: lezarea mucoasei gastro-intestinale,
modificarea agregarii plachetare insotite de episoade hemoragice, afectarea toxica
a rinichilor.
• Izomorfa COX-2, constitutiva si inductibila - in unele tesuturi: plamani, rinichi;
poate fi indusa in ovare, uter, cartilaje, oase, etc. in prezenta unor stimuli externi
proinflamatori (citokine, microorganisme, etc.) fiind implicata in sinteza PG care
mediaza durerea, febra si inflamatia.
• Inhibarea COX-2 explica fenomenul inflamator, analgezic si antipiretic.
• Inhibarea prostaglandinelor determina efecte utile terapeutic sau RA, in functie
de situatia clinica:
• - efectul antiagregant plachetar (aspirina, indometacin, etc.);
• - inhibarea contractiilor uterine (aspirina, ibuprofen, indometacin, naproxen, etc.);
• - favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascuti (indometacin).
 17

Indicatii, Reactii adverse; contraindicatii

• INDICATII TERAPEUTICE: in diferite afectiuni inflamatorii, in
principal in bolile reumatice; in reumatism cronic (poliartrita
reumatoida, spondilita anchilozanta), in tratamentul de scurta durata
sau in perioada de acutizare in: artroze, tendinite, lumbago, dureri si
inflamatii posttraumatice;
• Alte indicatii: otite, angine, colici renale, tromboflebite, hemoroizi,
dismenoree, afectiuni stomatologice, etc.
• RA: reactii digestive (disconfort gastric, greturi, voma, ulcer
gastroduodenal, hemoragie digestiva), alergice (rinite, urticarie,,
eruptii), nervoase (cefalee, ameteli, tulburari auditive), hematologice
(anemie, agranulocitoza), retentie hidrosalina, etc.
• CI: ulcer gastrointestinal, alergii, insuficienta cardiaca, HTA, in
primele si ultimele luni de sarcina.
 18

CLASIFICARE
• DUPA STRUCTURA CHIMICA
• I. Derivati de acid salicilic:
• - Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de metil,
salicilat de fenil
• - Acid acetilsalicilic
• - Acetilsalicilat de calciu
• - Acetilsalicilat de lizina
• - Salicilamida
• - Diflunisal
• - Sulfasalazina
• - Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
 19

*
• II. Derivati de pirazolona
• Fenazona
• Aminofenazona
• Propifenazona
• Metamizol
• Melaminsulfona
• III. Derivati de anilide (p-aminofenol)
• Fenacetina
• Paracetamol (acetaminofen)
• Propacetamol
• IV. Derivati ai chinolinei:
• Glafenina
 20
*

• V. Derivati aia acidului antranilic

• (Fenamati, acizi fenamici):
- Acid mefenamic
• -Acid flufenamic
• - Acid meclofenamic
• VI. Derivati ai acidului nicotinic:
• - Acid niflumic
• - Morniflumat
• VII. Acizi aril si heteroaril-acetici:
• - Diclofenac
• - Tolmetin
 21

*
• VIII. Acizi aril si heteroaril-propionici:
- Ibuprofen
• - Flurbiprofen
• - Ketoprofen
• - Dexketoprofen
• - Naproxen
• IX. Derivati indol si inden- acetici si analogi:
• - Indometacin
• - Sulindac
• - Etodolac
• X. Alti acizi carboxilici:
• - Ketorolac
 22
*
• XI. Derivati de pirazolidin-3,5-dione:
• - Fenilbutazona
• - Clofezona
• - Oxifenbutazona
• XII. Oxicami:
• -Piroxicam
• - Tenoxicam
• - Lornoxicam
• - Meloxicam
• XIII. Coxibi:
• - Refecoxib
• - Celecoxib
• - Valdecoxib
• - Etoricoxib
 23
*
• XIV. Structuri non-acide:
• - Nabumeton
• XV. Structuri bazice:
• - Benzidamin
• XVI. Derivati de antracen:
• - Diacerein
• XVII. Alte AINS:
• - Nimesulid
 24

I. DERIVATI DE ACID
SALICILIC
• - Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de
metil, salicilat de fenil
• - Acid acetilsalicilic
• - Acetilsalicilat de lizina
• - Salicilamida
• - Diflunisal
• - Sulfasalazina
• - Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
 25

ACIDUL SALICILIC
• Acidul orto-hidroxi-benzoic:
• Are o actiune analgezica, antipiretica si
• antiiflamatoare intensa, dar nu este utilizat intern deoarece are o
actiune iritanta deosebit de intensa asupra mucoasei gastrointestinale.
• Este utilizat numai extern ca antiseptic, antifungic, cheratolitic.
• Pentru uz sistemic se utilizeaza sarurile sale si derivatii functionali ai
acidului salicilic.
• Sinteza:
 26

SAR
• - pozitia orto a gruparilor functionale este esentiala pentru actiunea
terapeutica;
• Derivatii salicilici sunt activi farmacologici si sunt impartiti in doua clase
mari:
• 1. Esteri la grupa functionala carboxil:
• Salicilat de metil, salicilat de fenil;
• 2. Esteri la gruparea functionala fenolica, esteri ai unor acizi organici cu
acidul salicilic, in care gruparea carboxil a acidului salicilic este mentinuta si
substitutia se face la gruparea hidroxil (aspirina este esterul acidului acetic).
• - Derivatul 5-hidroxi-substituit al acidului salicilic, acidul gentisic, are
actiune analgezica, antiiflamatoare si antipiretica; el rezulta in urma
metabolizarii aspirinei si a altor salicilati, fiind un metabolit activ;
• - Substitutia pe nucleul benzenic – introducerea in pozitia 5 a unui radical
fenil (pe care exista grupari atragatoare de electroni) creste activitatea =
derivatul difluorofenil (Diflunisan) – unul dintre cele mai eficiente
antialgice si antiinflamatoare de lunga durata.
27
 Salicylic
acid

Cortex
Salicis albae
Aspirin
(1899)
 29

Salicina – glicozid β - alcoolic

• Salicina - compus natural din scoarta mai multor
• specii de arbori, (initial in America de
• Nord), care apartin familiilor salciei, plopului si
• plopului tremurator.
• Salicina face parte din clasa glucozidelor,
• utilizat ca analgezic si antipiretic, ca precursor
• pentru sinteza acidului salicilic si acidului
• acetilsalicilic.
• In cantitati mici, se gaseste in unele alimente (fructe de padure, masline, ciuperci,
nuci, migdale, seminte, stafide, rosii, ridichi, ardei verde, broccoli, cartofi dulci,
spanac, si in unele condimente - curcuma, curry, chimen, cimbru, oregano, rozmarin
si mustar).
• Salicina actioneaza intr-un mod foarte similar aspirinei, dar nu are efecte secundare
nedorite care sunt uneori asociate utilizarii aspirinei, printre care tulburari gastrice
si o legatura (care nu e pe deplin inteleasa), dar bine documentata, cu sindromul
Reye, o boala periculoasa si potential letala, care apare de obicei la copii.
 30

I.1. SALICILATI
• 1). SALICILAT DE SODIU; 2-hidroxibenzoat de sodiu:
• Actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare,
• uricozurica; are actiune asemanatoare aspirinei
• dar analgezia este mai slaba, fiind in prezent practic inlocuit de
aspirina.
• Este utilizat rareori in reumatismul poliarticular acut – in doze de 6-10
g/zi – si in guta, asociat de obicei cu bicarbonat de sodiu pentru a nu
produce acidoza.
• Este incompatibil cu fenazona (amestec eutectic, siropos) cu saruri de
fier (compusi complexati colorati), cu substante cu reactie acida se
descompune;
• FR X in mentioneaza ca analgezic, antipiretic, antiinflamator,
uricozuric.
 31

*
• 2). SALICILAT DE METIL; 2-hidroxibenzoat de metil:

• Lichid incolor/slab galbui, cu miros caracteristic

• aromatic, gust dulceag si arzator, miscibil cu
• alcool etilic, uleiuri si eter, foarte greu solubil in apa;
• Se obtine prin extractie din frunzele plantei Gautheria procumens sau
din scoarta arborelui Betula lenta;
• Se utilizeaza exclusiv extern pentru proprietatile sale antiinflamatoare si
analgezice, in unguente, solutii alcoolice, linimente, in afectiuni:
reumatism poliarticular acuta sau cronic, mailgii, nevralgii, avand
actiune revulsiva; se absoarbe prin piele de aceea la aplicarea pe
suprafete extinse poate provoca aparitia de efecte toxice de excitatie
nervoasa deoarece hidrolizeaza in organism cu formarea de alcool
metilic.
• FR X mentioneaza salicilatul de metil ca revulsiv si antiinflamator local.
 32

* SALICILATUL DE FENIL, SALOL; o-hidroxi-benzoat

• 3).

• Antipiretic, antiinflamator, antiseptic intestinal;

• In prezent este utilizat mai mult in medicina veterinara, extern ca
dezinfectant si intern ca antiseptic intestinal;
• In organism se scindeaza in acid salicilic si fenol; aceasta scindare nu
are loc in mediul acid stomacal ci in mediul alcalin al intestinului,
trecand nealterat prin stomac, aspect care-l face util la acoperirea
pilulelor cu un strat de salol – “salolare”, facandu-le active la nivelul
intestinal;
• Are capacitatea de a retine radiatiile U.V., de aceea intra in
compozitia unor lotiuni sau crème pentru prevenirea arsurilor solare;
• Este incompatibil cu sarurile de Fe3+, cloralhidrat, camfor, fenazona,
etc. cu care formeaza amestecuri eutectice sau complecsi colorati.
 33

*
• Salicilatii au rol antiagregant plachetar, diminuand productia a
doua enzime, prostaglandine si tromboxani, ceea ce determina
reducerea inflamatiei si agregarea plachetara, actionand ca un
agent natural de curatare a stratului lipidic de pe suprafata
trombocitelor, reducand riscul de formare a cheagurilor de sange,
riscului de infarct miocardic si accident vascular cerebral. In plus,
salicilatii reduc leziunile tisulare suplimentare care apar in urma
bolii coronariene sau ca urmare a unor atacuri de cord, deoarece
proprietatile de subtiere a sangelui permit un flux sangvin
imbunatatit prin arterele infundate, reducand in acelasi timp,
riscul de cancer intrucat angiogeneza celulelor canceroase este
asociata cu inflamatia cronica.
 34

I.2. ACIDUL ACETILSALICILIC (DCI)

• ASA, ASPIRINA, ASALINE, ASAPRIN, ASPENTER,
EUROPIRIN, ROMPIRIN, SANTAPRIN, TAMPRIN, UPSARIN,
MIO AAS;
• acidul 2-acetoxi-benzoic:
• Utilizat de peste 100 de ani (1853), continua sa fie
• unul dintre cele mai utilizate medicamente pe plan
• mondial, pentru actiunea sa analgezica,
• antipiretica, antiinflamatoare;
• FR X – analgezic, antipiretic, antiinflamator,
• antiagregant plachetar.
• 1923:
35
 36

*
• Exista sub doua forme polimorfe, forma cristalizata din alcool etilic
realizand concentratii plasmatice duble fata de forma cristalizata din
hexan.
• Polimorfismul sau abilitatea unei substanțe de a forma mai mult de o
structură cristalină, este factor important în dezvoltarea substan țelor
farmaceutice.
• Multe medicamente primesc aprobarea de reglementare pentru o singura
forma de cristalizare sau pentru o forma polimorfă. Pentru o lungă
perioadă de timp, a fost cunoscută doar o structură cristalina a aspirinei.
• O a doua forma cristalina a fost banuita de prin anul 1960.
• Al doilea polimorf a fost descoperit pentru prima data de Vishweshwar
și colaboratorii în 2005: un nou tip de cristal obtinut prin cocristalizare
după tentativa de a obtine o combinatie de aspirină cu levetiracetam in
acetonitril fierbinte. Forma II este stabilă numai la 100 grade K (-173
grade Celsius) și revine la forma I la temperatura ambiantă.
 37

Sinteza
• 1. Acidul salicilic in reactie cu anhidrida acetica:

• 2. Sinteza Kolbe:

125°C, 100 atm

 38

Mecanism de actiune
Inhiba biosinteza PG prin blocarea prin acetilare a COX, impiedicand astfel formarea
endo-peroxizilor ciclici si in consecinta, a prostaglandinelor E 2, F2, D2, a prostacicinei
(PGI2) si a tromboxanilor.
• Inhibarea COX este responsabila de efectul antiinflamator, iar impiedicarea formarii
PGE2 si PGF2, cu rol esential in faza initiala a inflamatiei acute, este caracterizata
prin modificarea permeabilitatii capilare.
• Efectul antipiretic este datorat inhibarii biosintezei PGE, care actioneaza asupra
centrului hipotalamic al reglarii termice;
• Efectul antiagregant palchetar apare ca urmare a inhibarii COX. In starea
fiziologica normala exista un echilibru intre formarea, la nivelul trombocitelor, a
TXA2 (agregant plachetar si vasoconstrictor puternic) si formarea, la nivelul
endoteliului vascular, a prostaciclinei PGI2 (antiagregant plachetar si vasodilatator
puternic).
• COX plachetara este mult mai sensibila la actiunea inhibitoare produsa de aspirina
decat cea din peretele vascular, de aceea la doze mici aspirina inhiba selectiv COX
plachetara, deci biosinteza TXA2 fara a impiedica producerea de PGI2 antiagregante.
 39

Reduce coagularea Reduce inflamatia

40
 41

Farmacocinetica
• Se absoarbe relativ bine din tubul digestiv si este hidrolizata rapid
in plasma si in ficat la acid salicilic, care se metabolizeaza in ficat
prin conjugare cu glicina, rezultand si acidul saliciuric; alaturi de
acestia se formeaza derivati glucuronici (acilglucuronida,
fenolglucuronida) si cantitati mici de acid gentisic, metabolitul
activ; acidul gentisic se conjuga cu glicina formand acidul
gentisuric sau cu acidul glucuronic rezultand glucuronida acidului
gentisic:
Aspirin - Metabolism
Basic
Basic&&Clinical
ClinicalPharmacology
Pharmacology––10
10thEd.
th
Ed.(2007)
(2007)
 43

Indicatii terapeutice
• Analgezic-antipiretic in doze de 0,5g de 4 ori/zi: stari febrile,
afectiuni virale acute ale cailor respiratorii, mialgii, nevralgii, entorse,
cefalee, dureri postoperatorii;
• Antiinflamator in doze de 1,5-2 g/zi, luni, ani;: reumatism
poliarticular acut, poliartrita reumatoida;
• Antiagregant plachetar in doze subanalgezice de 0,5 la 2-3 zile:
profilaxia trombozelor arteriale;
• Uricozuric in doze de 2 g/zi;
• Hipoglicemiant si hipocolesterolemiant.
 44

RA; CI
• RA: La nivelul tubului digestiv: efect ulcerigen, microhemoragii
gastrice;
• La nivel hematologic: hipocoagulare cu favorizarea
microhemoragiilor;
• La nivelul aparatului respirator: bronhoconstrictie, cu agravarea
astmului bronsic;
• Reactii alergice: eruptii cutanate.
• CI: ulcer gastro-duodenal, gastrite, astm bronsic, alergie la salicilati,
insuficienta hepatica.
 45

Forme farmaceutice
• Este conditionata singura sau tamponata sub forma de comprimate,
comprimate efecrvescente; pentru cresterea tolerantei gastrice s-au
preparat si comprimate enterosolubile si preparate cu eliberare
prelungita.
• Este asociata cu alte substante medicamentoase cu actiune analgezica,
antipiretica, antiinflamatoare, sedative, vitamine, etc.:
• - Antinevralgic P, Ephimigrin: 250 mg acid acetilsalicilic, 150 mg
paracetamol, 50 mg caleina;
• - Copirin: 400 mg acid acetilsalicilic, 32 mg caleina;
• Sedergine: cpr. eff. 330 mg acid acetilsalicilic, 200 mg acid ascorbic;
• - Antigripal: cpr. 200 mg acid acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 20
mg caleina, anh., 10 mg codeina fosfat;
• - Fasconal: cpr. 200 mg acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 25 mg
caleina, 10 mg codeina, 25 mg fenobarbital.
 46

SARURI ALE ACIDULUI ACETILSALICILIC

• 1. ACETILSALICILAT DE CALCIU
• CALMOPIRIN, ASPIRINA CALCICA, SOLPIRIN
• Se obtine prin neutralizarea acidului acetilsalicilic cu carbonat de
calciu; in solutii este mai stabil decat acidul acetilsalicilic;
• Are aceleasi utilizari ca aspirina, cu avantajul aportului crescut de
calciu si a tolerantei mai bune fiind indicat in special in pediatrie.
 47

*
• 2. ACETILSALICILAT DE DL- LIZINA (DCI)
• ASPEGIC, DEROL, FLECTADOL;
• O-acetilsalicilat de DL-lizina:

• Este solubil in apa si poate

• fi administrat nu numai
• peroral, dar si parenteral (i.m. si i.v.).
• Dupa efectele clinice nu se deosebeste de acidul acetilsalicilic, insa
actioneaza mai prompt si poate fi utilizat in tratarea unor stari
alergice mai severe. Dupa absorbtie se descompune in acid
acetilsalicilic si lizina, primul fiind hidrolizat la acid salicilic.
• Efectul antipiretic, antireumatic si antiagregant este mai pronuntat,
actiunea antiagreganta atinge varful la 2 minute dupa injectarea i.v.
48
 49

I.3. SALICILAMIDA (DCI)

• ORAMID; 2-hidroxi-benzamida:
• FR X: analgezic, antipiretic, antiinflamator;
• Are actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare mai slaba
• decat aspirina, dar in comparatie cu aceasta este mai stabila,
hidrolizeaza in mai mica masura la acid salicilic, iar eliminarea din
organism se face in cea mai mare masura nemodificata;
• Este mai bine tolerata de organism decat alti salicilati, iar reactiile
adverse sunt mai reduse;
• Se utilizeaza asociata cu alte analgezice, antipiretice si antiinflamatoare
in diverse preparate farmaceutice;
• Doze: analgezic, antipiretic: 250-500 mg de 2-3 ori/zi; in reumatism
dozele incep cu 500 mg de 3-4 ori/zi, pana la 1 g de 6-10 ori/zi.
 50

I.4. DIFLUNISAL (DCI)

• DOLOBID, DOLOBIS; acid 5-(2’,4’-difluorofenil)-salicilic:

• In organism nu hidrolizeaza la acid salicilic,

• restul 2,4-difluorofenil din molecula are un
• caracter puternic hidrofob ceea ce ii confera o mare afinitate pentru
legarea de proteinele plasmatice (99%);
• Cei doi atomi de fluor confera stabilitatea chimica si metabolica mare;
• Comparativ cu aspirina are actiune antiiflamatoare si analgezica mai
intensa, dar actiunea antipiretica este relativ redusa;
• Are si actiune antiagreganta plachetara si uricozurica;
• Durata de actiune este mai mare si este mai putin toxic
 51

*
• Indicatii terapeutice:
• In dureri de intensitate medie, osteoartrita, artrita reumatoida;
• Oral in doze de 500 mg de 2 ori/zi;
• Reactiile adverse sunt asemanatoare aspirinei, dar mult mai
reduse.
 52

I.5. SULFASALAZINA (DCI)

• SALAZOPIRINA, SALAZOSULAPIRIDINA, AZULFIDIN;
acid 5-[2-piridil-sulfamoil)-fenilazo]-salicilic:

• Asociaza in molecula sa sulfapiridina (sulfamida bacteriostatica) si

mesalazina (acidul 5-aminosalicilic, 5-ASA), fiind din acest punct
de vedere un prodrog deoarece se scindeaza la nivelul colonului sub
actiunea azoreductazelor microbiene, prin desfacerea legaturii azo,
in cele doua componente; ambele componente sunt active
farmacologic:
 53

Metabolizare in vivo
• Acidul 5-aminosalicilic (5-ASA) este responsabil de efectul
antiinflamator local; actioneaza prin inhibarea COX si lipooxigenazei;
• Sulfapiridina, dupa studii recente, este fractiunea responsabila de
activitatea specifica in poliartrita reumatoida:
 54

Indicatii terapeutice
• In afectiuni inflamatorii intestinale, iar in prezent este din ce in
ce mai mult indicata in poliartrita reumatoida si in spondilita
anchilozanta;
• Administrare orala de la 500 mg/ zi, doza crescand saptamanal
cu 500 mg, pana la 2-3 g/zi.
• RA: destul de frecvent greata, cefalee, eruptii cutanate,
neutropenie, tulburari hepatice si renale.
55
 56

PRODROGURI ALE 5-ASA

 57

Modulari – forme farmaceutice

 58

1) MESALAZINA
• SALOFALK, ASACOL, PENTASA;Mesalamine;
• Acidul 5-amino-2-hidroxibenzoic

• Metabolitul activ al sulfasalazinei are de asemenea actiune

antiinflamatoare, fiind utilizata in boli inflamatorii intestinale, colita
ulcerativă, formele usoare pana la moderate in boala Crohn.
• Mesalazina este un medicament aminosalicilat cu actiune specifica,
locala la nivel intestinal, având astfel putine efecte secundare
sistemice.
• Ca un derivat de acid salicilic, mesalazina este considerata un
antioxidant care captează radicalii liberi.
59
60
 61

2) OSALAZINA (DCI)
• AZODISAL, DIPENTUM; acidul 3,3’-azobis-(6-hidroxi-
benzoic);

• Din pdv structural este formata

• din 2 molecula de 5-ASA legate
• printr-o punte azo, legatura care este scindata la nivelul colonului
de catre bacteriile enterice, eliberandu-se 5-ASA (mesalazina)
responsabil de efectul antiinflamator;
• Se utilizeaza ca sare disodica si este indicata in tratamentul
afectiunilor inflamatorii intestinale si mai recent este indicata in
tratamentul poiartritei reumatoide
• si a spondilitei anchilozante.
 62

3) BALSALAZIDA
• COLAZAL, (E)-5-{[4-(2-carboxi-etil-carbamoil)-fenil]-diazenil}-
2-hidroxibenzoic acid; sare disodica:
• Al 3-lea promedicament al Mesalazinei (5-ASA)

• Avantajul acestui compus in colita ulcerativa :

• este metabolizata in 5-ASA in intestinul gros (colon), trecand
neschimbata prin intestinul subtire, pana la locatia afectiunii
ulcerative;
• Actioneaza prin reducerea inflamației intestinale, diaree, hemoragie
rectală și dureri de stomac.
63
 64

*
 65

I.6. BENORILAT (DCI)

• BENORAL, BENORTAN, SALIPRAN; 2-acetoxibenzoat de 4-
acetamido-fenil;
• Esterul acidului acetilsalicilic la
• gruparea carboxilica, cu gr. fenolica
• din structura paracetamolului;
• Este un prodrog, prin hidroliza pune in libertate acidul acetilsalicilic si
paracetamol (acetaminofen), primul fiind in continuare hidrolizat la acid
salicilic;
• Are actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, cu durata de
actiune mai mare decat a aspirinei si a paracetamolului;
• Prezinta avantajul ca fenomenele de iritatie gastrica sunt mult mai
reduse;
• Indicatiile sunt similare aspirinei si paracetamolului, in doze de 2-4 g/zi
– suspensie.
• CI: ulcer gastroduodenal, insuficienta renala si hepatica.
 66

II. DERIVATI DE
PIRAZOLONA
• FENAZONA
• AMINOFENAZONA
• PROPIFENAZONA
• METAMIZOL
• MELAMINSULFONA
 67

II.1 FENAZONA (DCI)

• ANTIPIRINA;1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-ona:
• FR X: analgezic, antipiretic;
• Este compus cristalin care are 3 forme tautomere:

Forma metilenica Forma fenolica Forma iminica

• Fenazona deriva de la forma iminica.
 68

Sinteza
• Se obtine prin reactia dintre fenil-hidrazida cu acetat de etil-acetil,
1-fenil-3-metil-
• pirazolin-5-ona fiind
• primul derivat pirazolonic
• sintetizat de Knorr, in 1883:
 69

*
• Intern: Actiune analgezica si antipiretica de intensitate medie si
antiinflamatorie slaba;
• Extern are actiune hemostatica si anestezica locala;
• In doze mari coloreaza urina in brun-roscat datorita metabolitului acid
rubazonic, simuland hematuria;
• Administrare oral, in doze de 0,5-1 g de 3 ori/zi in stari febrile, gripa,
cefalee, nevralgii, dureri reumatice;
• Intra in compozitia a numeroase preparate antinevralgice, potiuni
calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale;
• Solutiile 20-25% se utilizeaza extern, in epistaxis, hemoragii
gingivale, iar solutia 5% intra in compozitia unor preparate otice;
• RA: Ca si alti compusi cu structura pirazolonica prezinta un risc de
agranulocitoza, de aceea nu se administreaza la persoanele alergice la
derivati pirazolonici sau care prezinta in antecedente agranulocitoza;
• Avand caracter bazic poate da saruri, cum este salicilatul de fenazona.
70
 71

II.2. AMINOFENAZONA (DCI)

• PIRAMIDON, AMINOPIRINA, AMIDOPIRINA; dimetil-
amino-fenazona; 1-fenil-2,3-dimetil-4-dimetil-amino-3-pirazolin-
5-ona:

• Solutia apoasa are reactie slab alcalina; solubilitatea

• in apa este marita prin prezenta benzoatului de sodiu;
• Are actiune analgezica, antipiretica mai intense decat
• aspirina si fenzona; actiune antiinflamatoare si antispastica moderate;
• Se absoarbe rapid si complet din tractul gastrointestinal fiind
metabolizata in majoritate prin demetilare cu obtinerea 4-
aminofenazonei, urmata de acetilarea aminei libere.
 72

*
• Indicatii terapeutice: in toate tipurile de durere, in tratamentul
simptomatic al febrei;
• Administrare: oral 300-600 mg o data fara a se depasi 2 g/zi;

• Este prescrisa din ce in ce mai rar datorita unor reactii adverse

severe: leucopenie, agranulocitoza;
• Cercetari mai recente au relevat un potential cancerigen deoarece in
stomac, in prezenta alimentelor si a acidului clorhidric, este
biotransformat in nitrozamine cancerigene;
• Este intalnit asociata cu fenobarbital sau fenilbutazona in:
• - Aminofenazona L supozitoare 100 mg aminofenazona si 10 mg
fenobarbital;
• Rheopirin –fiole 750 mg aminofenazona si 250 mg fenilbutazona.
 73

II.3. PROPIFENAZONA (DCI)

• CIBALGINA, ISOPROCHIN, EUFIBRON, SARIDON; 4-izo-
propil-fenazona; 1-fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3pirazolin-5-ona:
• Comparativ cu aminofenazona are o grupare izopropil in pozitia 4, in
locul gruparii dimetilamino ceea ce evita formarea de nitrozamine
cancerigene prin metabolizare;
• Are efecte asemanatoare
• aminofenazonei,
• fara a prezenta
• riscul cancerigen;
aminofenazona propifenazona

• Indicatii: toate tipurile de durere, in tratamentul simptomatic al febrei;

doze orale de 150-300 mg de 3 ori/zi si rectal, in doze similare.
• CI: in alergie la derivati de pirazol si in prezenta porfiriei.
74
 75

II.3. METAMIZOL SODIC (DCI)

• ALGOCALMIN, NOVALGIN, ANALGIN, DIPYRONE;
noramidopirin-metansulfonat de sodiu; 1-fenil-2,3-dimetil-5-
pirazolon-4-metilamino-metansulfonat de sodiu:

• FR X- analgezic, antipiretic;
• In solutie apoasa este stabil la pH= 7,3-9, la valori mai mari de pH se
descompune cu obtinerea unui compus inactiv;
• Are actiune analgezica si antipiretica intensa iar actiunea
antiinflamatoare este mult mai redusa decat a aminofenazonei;
• Are si actiune antispastica musculotropa.
 76

*
• A fost introdus pentru prima dată în utilizarea clinica in Germania in
1922 sub denumirea comerciala de "Novalgin" și pentru mulți ani a
fost disponibil over-the-counter în majoritatea țărilor, pana la
evidentierea fenomene toxice aparente fiind actual utilizat sub
restricționare de eliberare, datorită potențialului sau de a da reac ții
toxice:
• - toxicitate hematologică de discrazii sanguine;
• - poate declanșa bronhospasmul sau anafilaxie, in special in
preexistenta astmului.
• Nu produce in mod relevant un efect clinic de toxicitate renală,
cardiovasculare si gastro-intestinală, în comparație cu medicamente
anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS)
 77

*
• Indicatii: analgezic in toate tipurile de dureri, inclusiv postoperatorii,
colici renale si biliare;
• Administrare: oral – doze de , g de 2-3 ori/zi; i.m. 1 g de 1-2 ori/zi;
intrarectal 1 g de 2-3 ori/zi;
• Are un profil farmacotoxic asemanator aminofenazonei, insa nu este
responsabil de aparitia cancerului gastric;
• Trebuie utilizat cu prudenta deoarece poate produce tulburari
hematologice;
• Este intalnit si sub forma de asocieri:
• - Quarelin – cpr. 400 mg metamizol, 60 mg caleina, 40 mg drotaverina;
• - Piafen – cpr. 0,5 g metamizol, 0,005 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida; fiole – 2,5 g metamizol, 0,01 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida.
 78

*
• Efecte adverse
• Este cunoscut ca poate provoca efecte secundare minime la
majoritatea persoanelor;
• Efecte secundare grave: agranulocitoză, anemie aplastică, reac ții de
hipersensibilitate (anafilaxie și bronhospasm), necroliză epidermică
toxică și poate provoca atacuri acute de porfirie, datorita
componenetei structurale asemanatoare sulfonamidelor.
Contraindicații
• Hipersensibilitate anterioara (agranulocitoză sau anafilaxie) la
Metamizol, în porfiria acuta, hematopoieză alterată (de exemplu ca
urmare a tratamentului cu chimioterapice), al treilea trimestru de
sarcină (potențial de efecte adverse la nou-nascuti), lacta ție, copii cu
o greutate corporală sub 16 kg, antecedente de astm indus de
aspirină și alte reacții de hipersensibilitate la analgezice.
79
 80

III. DERIVATI DE ANILIDE

(P-AMINOFENOL)
• FENACETINA
• PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)
• PROPACETAMOL
 81

III.1. FENACETINA (DCI)

• 4’-etoxi-acetanilida; N-acetil-p-fenedina:
• FR X- analgezic, antipiretic;
• A fost sintetiza in 1887 si interzisa de
• FDA inca din 1983 datorita efectelor adverse toxice, incluzand
anumite tipuri de neoplasm si leziuni renale;
• In organism se metabolizeaza in:
• - acetaminofen (paracetamol) acesta fiind utilizat in locul fenacetinei
in numeroase OTC;
• - p-fenetidina cu actiune methemoglobinizanta
 82

Metabolizare – efecte toxice: methemoglobina

 83

III.2. ACETAMINOFEN (DCI)

• PARACETAMOL, ADOL, ALDOLOR, EFERALGAN,
FEBRICET, PANADOL, PARAMOL, TYLENOL; 4-hidroxi-
acetanilida, p-acetil-aminofenol:
• FR X: analgezic, antipiretic;
• Acțiunea antiinflamatoare este practic inexistentă, dar
• acest dar totusi poate fi folosit în durerile cauzate de
• inflamații;
• FR X mentioneaza la conditii de puritate ca nu trebuie sa contina p-
aminofenol, care poate fi obtinut secundar din sinteza sa:
• Acetilarea p-amino-fenolului
• cu anhidrida acetica:
 84

Mecanism de actiune
• Proprietățile sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor, ceea ce determina efectul analgezic (prin blocarea
formării de prostaglandine E2 în SNC și periferic) și pe cel antipiretic
(la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus).
• Sinteza prostaglandinelor este rezultatul ac țiunii ciclooxigenazei, care
este inhibată indirect de paracetamol.
• Studii recente au evidentiat ca actiune analgezica si antipiretica este
datorata inhibarii COX-3; existenta unei a 3-a izomorfe de
ciclooxigenaza, cu rol in algezie si febra, dar care nu are rol in
inflamatie a fost evidentiata in anul 2000;
• Asupra celorlalte doua izomorfe COX-1 si COX-2 paracetamolul are
efecte slabe, ceea ce explica actiunea antiiflamatoare redusa.
 85

Farmacocinetica
• Mecanismul celular al toxicită ții
• În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- și glucurono-conjugare se
saturează și astfel se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului
P450 (oxidare).
• Metabolitul intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, (N-
acetilimidoquinona), este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni
destul de repede insuficient în intoxica țiile masive, și astfel N-
acetilimidoquinona liberă difuzează în citoplasma hepatocitelor, ajungând să
reacționeze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate și
endomembranele, rezultând practic eliberarea componenetelor "microsomale".
• Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar și al altor compu și
care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză, cu
necroză hepatică generalizată și implicit insuficien ță hepatică. Majoritatea
datelor experimentale indică faptul că deple ția de glutation la care apare citoliza
este de circa 70%. Semnele unei intoxica ții apar la doze foarte variate, începând
cu 5-8 g. În cazul indivizilor tara ți sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult
mai mici.
 86

N-acetil-aminoquinona – metabolit toxic

•*
 87

Depletitia hepatica de glutation

 88

*
• Indicatii terapeutice: analgezic, antipiretic, oral in doze de 0,5 g de 3-4
ori/zi, cel mult 4 g/zi;
• Reactii adverse: methemoglobinizare, eruptii cutanate, toxicitate
hepatica;
• Este asociat frecvent cu analgezice neopioide, codeina, cafeina,
teobromina, fenobarbital, etc., cu utilizare in diferite stari gripale si algii
de diferite etiologii:
• - Codamin P – cpr. 400 mg paracetamol, 23 mg cafeina, 20 mg fosfat de
codeina;
• - Paracetamol sinus – cpr. 500 mg paracetamol, 3 mg clorfeniramin
maleat, 30 mg pseudoefedrina clorhidrat;
• - Coldrex – cpr. 500 mg paracetamol, 25 mg calfeina, 5 mg fenilefrina,
20 mg terpin hidrat, 38 mg acid ascorbic;
• - Saridon – cpr. 250 mg paracetamol, 150 mg propifenazona, 25 g
cafeina.
89
 90

III.3. PROPACETAMOL (DCI)

• PRO-DAFALGAN; dietil-amino-acetat de 4-acetamido-fenil;
esterul N,N-dietil glicinei cu 4’-hidroxi-acetanilida:

• Propacetamol este un promedicament al

• paracetamolului care este format prin esterificarea
• paracetamolului cu dimetilglicină acid carboxilic.
• Are avantajul de a fi mai hidrosolubil fiind utilizat
• în îngrijirea post-operatorie în cazurile în care pacientul
• nu poate lua paracetamol oral sau rectal și alte medicamente anti-
inflamatorii non-steroidiene sunt contraindicate.
• Debutul analgeziei la propacetamol este mai rapidă decât la
paracetamolul administrat oral.
 91

*
• Este un prodrog care in organism este metabolizat prin hidroliza la
paracetamol:

• 2 g de propacetamol sunt echivalente la 1g de paracetamol.

• Se administreaza i.m. sau i.v. in chirurgie postoperator si in tratamentul
simptomatic al febrei, in doze de 2-8 g/zi (echivalent la 1-4 g
paracetamol)
 IV. DERIVATI AI 92

• GLAFENINA
CHINOLINEI
• ANAGRIL, GLICAFAN, PRIVADOL; antranilat de n-(7-cloro-4-
chinolil)-2,3-dihidroxi-propil:
• In molecula sa sunt 2 structuri active farmacologic:
• acidul antranilic esterificat si 4-amino-7-cloro-
• chinolina;
• Este un compus analgezic pur, fara efecte
• antiinflamatorii si antipiretice, cu intensitatea actiunii intre analgezice
opioide si salicilati si prezinta avantajul unei bune tolerante gastrice;
• Indicatii: toate tipurile de durere acute si cronice, adm. oral 600-800
mg/zi, pana la 1,2 g/zi; se administreaza si rectal 500 mg.
• RA: voma, dureri epigastrice, cefalee, ameteli, trombopenie, febra, soc
(dupa ingerare poate apare imediat, cu edem glotic si eritem generalizat).
 93

V. DERIVATI AI ACIDULUI
ANTRANILIC (FENAMATI, ACIZI
• - ACIZI:
FENAMICI):
• MEFENAMIC
MECLOFENAMIC
• FLUFENAMIC
 94

Generalitati
• Pornind de la structura acidului salicilic, fenamatii/derivati ai acidului
antranilic/acizi fenamici sunt obtinuti pe baza teoriei izosterilor, acidul
antanilic fiind izomer cu acidul salicilic:

• acid antranilic acid fenamic

R

• Fenamati: substituientii R pot fi in g-ral

grupari cu greutate moleculara mica, cei mai favorabili fiind
trifluorometil, metil si clor (-CF3 , -CH3, -Cl)
 95

V.1. ACID MEFENAMIC (DCI)

• VIDAN, PONSTYL, PONSTEL, PONSTAN; acid N-(2,3-xilil)-
antralinic; acid 2-[2,3-dimetil-fenil)-amino]-benzoic:
• Are actiune antiiflamatoare, analgezica si
• antipiretica actionand prin inhibarea ambelor
• enzime izomorfe ale ciclooxigenazei si
• fosfolipaza A2;
• Indicatii: afectiuni reumatice, in analgezia durerilor usoare pana la
moderate (cefalee, postoperator, dismenoree, dureri dentare) si
antipiretic;
• Administrare: oral 500 mg de 3 ori/zi, nu mai mult de o saptamana;
• RA: eruptii cutanate, modificari ale tabloului sanguin, diaree;
• CI: astm, ulcer.
96
 97

V.2. ACID MECLOFENAMIC (DCI)

• MECLOMEN; acid N-2-[(2,6-diclor-3-metil-fenil)-amino]-
benzoic:

• De obicei este conditionata ca sare de sodiu;

• Actiune antiiflamatoare, analgezica si antipiretica fiind indicat in
artrita reumatoida si osteoartrita in doze de 50-100 mg de 2-4 ori/zi;
• Actioneaza prin inhibarea ambelor enzime izomorfe COX1 si COX2
si fosfolipaza A2;
• Efectele adverse sunt similare altor AINS: poate provoca diaree
severa si dureri abdominale.
98
 99

V.3. ACID FLUFENAMIC (DCI)

• MARALEN, ARLEF; acid N-(3-trifluoro-fenil)-antranilic; acid
2-[(3-trifluor-metil)-fenil]-benzoic:

• Prezenta gruparii trifluorometil potenteaza

• actiunea antiinflamatoare, fiind unul dintre cei mai activi compusi
din clasa fenamatilor;
• Are actiune antiinflamatoare, analgezica si antipiretica;
• Indicatii: afectiuni reumatismale diverse, doza uzuala fiind de 600
mg/zi in 3 prize, in timpul mesei; se administreaza si local sub forma
de unguente si geluri, avand actiune benefica in tromboflebite
superficiale;
• CI: ulcer, insuficienta hepatica si renala, stari alergice.
 100

Acid meclofenamic-flufenamic-mefenamic
 101

VI. DERIVATI AI ACIDULUI NICOTINIC:

• - ACID NIFLUMIC
• - MORNIFLUMAT

• Compusi obtinuti prin inlocuirea nucleului benzenic din structura

acidului antranilic cu un nucleu piridinic conducand la obtinerea
derivatilor de acid nicotinic (Niacin, vit. B3), deosebit de activi:
 102

VI.1. ACID NIFLUMIC (DCI)

• NIFLURIL, ACTOL, DONALGIN, NOVOPONE; acid 2-
(trifluoro-metil-anilino)-nicotinic:
• Are structura asemanatoare acidului Flufenamic:

acid flufenamic:

• Actiune antiinflamatoare, analgezica, antipiretica;

• Indicatii: Artropatii inflamatorii (poliartrită reumatoidă), artropatii
degenerative ale coloanei vertebrale și artropatii periferice (tratament
de scurtă perioadă), gută, dureri traumatice, tromboflebite, afecțiuni
inflamatorii din sfera ORL și ginecologie.
• Administrare: oral 250 mg de 3 ori/zi, intrarectal si cutanat;
• RA sunt moderate, totusi poate provoca iritatie digestiva, iar
tratamentul indelungat poate afecta functia hepatica, renala si tabloul
sanguin.
 103

*
• Contraindicații:
• Ulcer gastric; alte tulburări organice ale sistemului gastrointestinal sau
hemoragii. Pacienții care au manifestat criză astmatică după folosirea
aspirinelor sau altor medicamente antiinflamatorii.
• În graviditate și alăptare. La copii sub 14 ani. Pacien ții cu tulburări
hematologice sau insuficiență hepatică, sau renală severă. În combina ție cu
alte AINS.
• Efecte secundare:
• -durere epigastrică, greață, diaree, cefalee, scăderea hematocritului, semne
de afectare renală.
• -agranulocitoză. Acidul niflumic, ca și toate celelalte medicamente
antiinflamatorii, poate provoca perturba ții ale func ției hepatice cât și
perturbații ale sistemului cardiovascular.
• Mod de administrare: Cazuri grave: câte 2 capsule în timpul mesei de
prânz și 2 capsule seara în timpul mesei.
• În boli cronice: câte 1 capsulă în timpul mesei de prânz și 1 capsulă seara în
timpul mesei.
104
 105

VI.2. MORNIFLUMAT (DCI)

• Nicotinat de 2-(3-trifluor-metil-anilino)-2-morfolino-etil:
• Este un prodrog fiind obtinut prin esterificarea
• acidului nifumic cu 2-morfolino-etanol:
 106
*
• In organism se scindeaza si pune in libertate acidul niflumic;
• Prin aceasta modulare structurala se diminueaza efectele adverse;
• Analgezic, antiinflamator utilizat in poliartrita reumatoida, artroze,
tratamentul simptomatic al durerii in inflamatiile din sfera ORL si
stomatologie;
• Administrare: oral 250 mg de 3 ori/zi; intrarectal 700 mg de 2 ori/zi.
 107

VII. ACIZI ARIL SI

HETEROARIL-ACETICI:
• - DICLOFENAC
- TOLMETIN
 108

VII.1. DICLOFENAC (DCI)

• REFEN, REUMAVEK, VOLTAREN, VURDON,
• DIKLOFEN, EPIFENAC, REWODINA;
• acid 2-(2,6-dicloro-anilino)-fenil-acetic:
• Se utilizeaza cel mai frecvent sub forma
• sarii de sodiu – FR X;
• Antiinflamator, analgezic, antipiretic;
• Mecanismul principal de actiune este de inhibare a sintezei
prostaglandinelor prin inhibarea COX; Inhibarea COX scade
nivelul prostaglandinelor în epiteliul stomacal, actiunea iritanta din
cauza actiunii acidului clorhidric stomacal fiind efectul secundar
principal al diclofenacului; are o mai mică actiune asupra izoenzimei
COX2, avand astfel o incidență ceva mai mică de aparitie a
tulburărilor gastro-intestinale decât la indometacin și aspirină.
 109

*
• Diclofenac poate fi considerat un membru unic al AINS: exista dovezi
care indică faptul că inhibă căile lipoxigenazei, astfel reduce formarea
leucotrienelor; inhiba fosfolipaza A2 ca parte a mecanismului său de
acțiune. Aceste acțiuni suplimentare pot explica eficienta sa mare fiind
considerat unul dintre cele mai puternice si mai bine suportate AINS:
 110

*
• Indicatii:
• Poliartrita reumatoida, artroze, spondiloze, crize de guta, stari
inflamatorii dureroase postoperatorii/ traumatice, inflamatii
dureroase genitale, inflamatii oculare, dureri dupa extractii dentare;
• Administrare: oral, initial doze de 150 mg de 3 ori/zi; doza de
intretinere este de 50-100 mg/zi in 3 prize;
• Sunt preferate preparatele retard care realizeaza concentratii
plasmatice constante la administrarea zilnica.
• Intrarectal – supozitoare 100 mg seara;
• Injectabil: i.m. 75 mg, de 1-2 ori/zi.
• Doza maxima pe zi este de 150 mg, indiferent de calea de
administrare.
 111

*
• Asociat cu deanol (2-dimetil-amino-etanol) in produsul TRATUL
(capsule, supozitoare, solutie injectabila) are efecte benefice asupra
farmacocineticii si biodisponibilitatii sale.
• Topic: unguent, crema, gel: atropatii, entorse, contuzii, edeme
posttraumatice, flebite superficiale, etc.
• Solutie oftalmica 0,1%

• Asociere: DMAE si diclofenac- TRATUL

 112

Avertizari - precautii
• La utilizarea diclofenacului in echilibrul beneficiu-risc, beneficiile sunt
considerate in general mai importante ca riscurile, totusi in anul 2013
EMA a emis un avertisment in legatura cu utilizarea acestui AINS,
avertisment emis in contextul unui amplu studiu international (pe un
numar de 353.000 de pacienti care participasera la 639 de studii clinice):
utilizarea pe termen lung si in doze mari a unor medicamente precum
diclofenac si ibuprofen creste cu 30% riscul de afectiuni vasculare,
cum ar fi atacul de cord, si poate duce chiar la deces;
• Diclofenacul creste riscul de infarct cu 40%;
• Agentia a adaugat ca persoanele care prezinta anumiti factori de risc
precum HTA, colesterol mare, diabet sau care fumeaza "ar trebui sa
consume diclofenac numai in cazul exceptionale si cu multa grija".
• Potrivit Men's Health, dupa un atac de cord este bine sa nu se
administreze unele AINS (cum sunt diclofenac, ibuprofen) deoarece
acestea pot provoca un alt atac de cord, prin urmare pot fi letale chiar in
doze mici si administrate pe perioade scurte de timp.
113
114
 115

VII.2. TOLMETIN (DCI)

• TOLECTIN; acid 1-metil-5-(p-metil-benzoil)-2-pirolo-acetic:
• Se utilizeaza sub forma de sare
• de sodiu;
• Actiune antiinflamatoare,
• analgezica si antipiretica, cu eficienta
• asemanatoare aspirinei, actionand
• ca inhibitor neselectiv al COX;
• Are un efect terapeutic rapid, de scurta durata;
• Indicatii: afectiuni reumatice (artrita reumatoida, spondilita
anchilozanta, osteoartrita); doze: 600-1200 mg/zi in mai multe prize,
maxim 2 g/zi;
• Nu este activ in guta.
• RA: asemanatoare altor AINS, cele mai frecvente fiind cele gastro-
intestinale.
116
 117

VIII. ACIZI ARIL SI

HETEROARIL-PROPIONICI
•
- IBUPROFEN
• - FLURBIPROFEN
• - KETOPROFEN
• - DEXKETOPROFEN
• - NAPROXEN
 118

*
• Primul derivat din aceasta clasa a fost IBUPROFEN/1964-sinteza,
1970 introdus in terapeutica;
• Mecanismul de actiune:
• Inhibarea COX, dar si a altor sisteme enzimatice: lipooxigenaza sau
fosfolipaza A2
• Configuratia sterica este esentiala pentru actiunea farmacologica:
• - un atom de carbon asimetric in catena 2-aril/2-heteroaril-propionic;
• - testele in vitro au demonstrat ca enantiomerii (S) sunt mai activi decat
cei (R);
• -testele in vivo nu releva o diferenta semnificativa, deoarece in timpul
procesului de metabolizare are loc o bioconversie a enantiomerului (R)
in (S), din care cauza in terapie se utilizeaza de obicei amestecul
racemic; totusi procesul de bioconversie este diferit in functie de individ
iar raspunsurile terapeutice sunt variabile. De aceea s-a recurs la sinteza
directa a enantiomerilor (S), bioactivi; astefel s-au obtinut prin sinteze
selective: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen.
 119

VIII.1. IBUPROFEN (DCI)

• ADVIL, BRUFEN, NUROFEN, PADUDEN, UPFEN; acid (R,S)-
2-(4-izobutil-fenil)-propionic:

• FR X: antiinflamator, analgezic;
• Actioneaza prin inhibarea sintezei prostaglandinelor (prin inhibarea
COX), care sunt molecule de lipide, derivate din acizi grasi omega-
6, acid arahidonic, implicati în medierea inflamației, durerii si febrei.
Descoperirea sa a fost rezultatul cercetării in anii 1950 și 1960
pentru a găsi o alternativă mai sigură pentru aspirină; mai târziu, în
1983 și 1984, a devenit primul AINS (altul decât aspirina) disponibil
ca OTC.
• Este pe lista medicamentelor esențiale/OMS, cuprinzand cele mai
importante medicamente necesare într-un sistem de sănătate de bază.
 120

*
• Prezenta atomului de carbon asimetric (catena laterala izopropil-
carboxil) – stereoizomeri:
 121

Mecanism de actiune
 122

• În Europa si in alte zone (Australia, Noua Zeelanda, etc.) este

utilizata si sarea lizină ibuprofen (sarea de lizină de ibuprofen, uneori
numit "lizinat ibuprofen", chiar dacă lizina este în formă cationică)
are aceleasi indicatii ca si ibuprofen; avantajul acestui compus este
ca sarea lizină crește solubilitatea în apă, ceea ce permite
administrarea i.v., și are o indicatie deosebita si anume pentru
închiderea unui canal arterial persistent la copiii prematuri cu
greutatea între 500 și 1.500 de grame, care nu au mai mult de 32
săptămâni de gestație si când managementul medical obișnuit
(restricția de lichide, administrare de diuretice, suport respirator, etc.)
este ineficient.
 123

*
• RA: manifestari digestive mai reduse ca intensitate; este contraindicat
in ulcer, alergii specifice la salicilati si la alte AINS;
• Ca si in cazul altor AINS, utilizarea cronică a ibuprofenului a fost
corelata cu un risc de hipertensiune arteriala și infarct în special la
doze mari.
• Administrare: oral, initial 1,2-1,8 g/zi in 3 prize, dupa masa, maxim
2,4 g/zi, cu doza de intretinere de 0,6-1,2 g/zi;
• Intrarectal 1-2 supoz./zi (500 mg) sau local, gel 5%
 124

Cercetari recente
• - Ibuprofenul este uneori utilizat pentru tratamentul acneei, datorită
proprietăților sale antiinflamatorii marcante;
• - Ca și în cazul altor AINS, ibuprofenul poate fi util în tratamentul
hipotensiunii ortostatice severe;
• - În unele studii, s-au obtinut rezultate superioare comparativ cu
placebo, în prevenirea bolii Alzheimer, când este administrat în doze
mici pe o perioadă lungă de timp;
• - In martie 2011, cercetatorii de la Harvard Neurologic Medical School
- ibuprofenul are efect neuroprotector împotriva riscului de aparitie si
de dezvoltare a bolii Parkinson, asociind administrarea ibuprofenului
cu un risc mai mic de aparitie a boalii Parkinson, și ar putea întârzia sau
chiar împiedica aparitia acesteia. Aspirina, ca si alte AINS, incluzand si
paracetamol nu au avut nici un efect asupra riscului de aparitie a bolii
Parkinson.
125
126
 127

VIII.2. FLURBIPROFEN (DCI)

• STREPFEN, OCUFEN, ANSAID, CEBUTID; acid (R,S)-2-(2-
fluoro-4-bifenil)-propionic:

• Are actiune antiinflamatoare, analgezica,

• antipiretica si antiagreganta plachetara fiind unul dintre cei mai
activi compusi din aceasta clasa, de cca. 10 ori mai activ decat
ibuprofen;
• Indicatii: in afectiuni reumatice in doze initiale de 300 mg/zi,
apoi 150-200 mg/zi in 3 prize;
• In afectiuni din sfera ORL, in oftalmologie si stomatologie.
•
128
 129

VIII.3. KETOPROFEN (DCI)

• KETONAL, FLEXEN, ORUDIS, PROFENID; acid (RS)-2-(3-
benzoil-fenil)-propionic:
• Are o actiune antiinflamatoare intensa,
• comparabila cu a indomatacinului,
• actiune antipiretica si analgezica, dar si antigutoasa;
• Actioneaza prin inhibarea ambelor izomorfe ale ciclooxigenazei, dar si
a lipooxigenazei;
• Indicatii: Tratamentul simptomatic al reumatismului inflamator în
puseu acut, în special poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă.
Tratamentul simptomatic al puseelor acute în artroze (coxartroze,
gonartroze), dureri acute posttraumatice;
• Administrare: doze de 150-200 mg.zi, in 2-4 prize, intrarectal 100
mg/seara, i.m. 100-200 mg; extern – gel 2,5%.
 130

*
• RA: Apar rareori și sunt de obicei de tip digestiv: dureri gastrice, grea ță,
vărsături, constipație sau diaree. Cefalee, vertij, somnolență. Reac ții
cutanate alergice - mai rar - respiratorii (astm).
• CI: Alergie cunoscută la Ketoprofen sau alte inflamatoare nonsteroidiene.
• Ulcer gastroduodenal în evoluție. Insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală severă.Sarcină
• Contraindicație absolută: În ultimul trimestru al sarcinii, datorită
riscului de toxicitate cardiopulmonară și renală pentru făt (comună
tuturor preparatelor inhibitoare de prostaglandine).
• Interacțiuni medicamentoase:
• Asocieri nerecomandate: alte AINS; anticoagulante orale, heparină,
ticlopidină; dispozitive contraceptive intrauterine (sterilet); preparate de
litiu; metotrexat.
• Asocieri ce impun prudență: antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai
enzimei de conversie); diuretice (hidratare corectă la debutul terapiei cu
Ketoprofen).
131
132
 133

VIII.4. DEXKETOPROFEN (DCI)

• TADOR, KERAL, DOLMEN; acid (S)-2-(3-benzoil-fenil)-
propionic;
• Este enantiomerul (S) al ketoprofenului, sub forma de sare
dexketoprofen trometamol:

ketoprofen

• Se utilizeaza in tratamentul simptomatic de scurta durata al durerilor

de intensitate medie/usoara (reumatice, musculare), in stomatologie
si in dismenoree in doze de 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore.
• Nu se administreaza copiilor.
134
 135

VIII.5. NAPROXEN (DCI)

• NAPROSYN, NAPREN, SANAPROX; acid S (+)-2-(6-metoxi-2-
naftil)-propionic:

• Enantiomerul dextrogir (S,+) se obtine prin sinteza stereospecifica;

• La administrare orala se absoarbe rapid si complet;
• Spre deosebire de alti derivati arilpropionici are timpul de injumatatire
lung, ceea ce permite administrarea a 2 doze/zi;
• Metabolizarea are loc prin demetilare, rezultand derivatul 6-demetilat,
putin activ care se elimina prin urina glucuronoconjugat:
 136

Metabolizare
 137

*
• Actiune terapeutica: antiinflamatoare, analgezica, antipiretica,
asemanatoare cu ibuprofen;
• Indicatii: afectiuni reumatice, in crize de guta si in diferite stari
inflamatorii in ORL si stomatologie;
• RA: gastralgii, greata, hemoraii digestive – apar mai ales la
administrarea indelungata;
• CI: ulcer, sensibilizare la AINS;
• Administrare: oral 250-750 mg de 2 ori/zi; intrarectal 500
mg/seara.
138
 139

IX. DERIVATI INDOL, INDEN-

ACETICI SI ANALOGI:

• - INDOMETACIN
• - SULINDAC
• - ETODOLAC
 140

IX. 1. INDOMETACIN (DCI)

• INDOCID, INDOCIN, ELMETACIN; acid 1-(4-cloro-benzoil)-5-
metoxi-2-metil-3-indolil-acetic:

• Este un derivat de
• indol, introdus in
• terapeutica in 1963, care prin potenta sa remarcabila se situeaza, alaturi
de fenilbutazona, pe primele locuri intre medicamentele AINS;
• FR X: antiinflamator, analgezic;
• Actiune terapeutica: antiinflamator foarte activ, analgezic moderat,
antipiretic, antiagregant plachetar;
• Actioneaza prin inhibarea neselectiva a COX si Lipooxigenaze, dar si
prin alte mecanisme biochimice.
 141

Metabolizare
 142

Indicatii terapeutice; RA; CI; Doze

• Antiinflamator si analgezic in poliartrita reumatoida, diferite forme de
reumatism articular si extraarticular, artrita gutoasa;
• Alte indicatii: intinderi musculare, tendinite, entorse, tromboflebite,
stari febrile, dismenoree, etc.
• In doze mici si pe perioade limitate de timp este bine suportat; la doze
mari si in tratamente prelungite poate da reactii adverse, uneori
grave: tulburari digestive, cefalee, eruptii cutanate, ameteli;
• CI: ulcer, alergie, in afectiuni renale, hepatice si la gravide;
• Administrare: oral in doze de 50-200 mg/zi, in 3 prize, dupa mese;
• Intrarectal 100 mg de 1-2 ori/zi; doza maxima la administrarea oral si
rectala este de 150-200 mg/zi;
• Extern: unguent/gel, solutie oftalmica 0,1%
 143

IX.2. SULINDAC (DCI)

• ARTROCIN, SINDAC, CLINORIL; acid (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[4-
(metil-sulfinil)-benziliden]-3-indenil-acetic:
• Este izomerul izosteric indenic
• al indometacinului, cu urmatoarele
• Modificari structurale:
• - atomul de azot din pozitia 1 este
• inlocuit cu carbon dublu legat;
• - in pozitiile 1 si 5 restul p-cloro-benzoil
• este inlocuit cu rest 4-(metil-sulfinil)-benzilidenic;
• - gr. metoxi cu un atom de fluor:
• Prezenta dublei legaturi: stereospecificitate
• cu implicatii in fixarea pe receptori;
• izomerul D este de 10 ori mai activ decat
• izomerul L.
 144

Metabolizare
• Sulindac, ca atare este putin activ; in organism este biotransformat de
catre flora intestinala si la nivel hepatic:
• - prin reducere - derivatul sulfurat responsabil de actiunea
terapeutica;
• - prin oxidare – derivatul sulfonat – inactiv;
• Astfel Sulindac este un prodrog pentru principalul sau metabolit
activ, acesta fiind de 500 ori mai activ ca inhibitor al COX, decat
produsul “parinte”:

Reducere
Oxidare
145
 146

*
• Timpul de injumatatire al sulindacului este de cca. 7 ore, iar al
metabolitului activ de 18 ore; epurarea se face lent ceea ce face
posibila administrare de 2 ori/zi;
• Eliminarea are loc pe cale urinara, metabolitul sulfona fiind
majoritar si numai o mica parte sub forma de sulindac;
• Actiune: antiinflamator, analgezic, antipiretic, fiind indicat in
poliartrita reumatoida, artroze, spondilita anchilozanta, alte afectiuni
reumatismale;
• Doze: 200-400 mg/zi in 2 prize; nu se adminsitreaza la copii;
• RA: sunt de mica intensitate si apar mult mai rar decat la
indometacin
147
 148

IX.3. ETODOLAC (DCI)

• EDOLAR, LODINE, ACID ETODOLIC; acid 1,8-dietil-1,3,4,9-
tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-acetic:

• Introdus in terapeutica in 1991;

• Derivat triciclic, cu nucleul indolic condensat
• cu tetrahidropiranic; atomul de carbon C1 din nucleul
tetrahidropiranic este asimetric si prezinta enantiomeri: enantiomerul
(S) este de cca. 5 ori mai activ decat (E);
• Spre deosebire de alte AINS, etodolac nu sufera bioconversie
metabolica;
• Actiune antiinflamatoare, analgezica, antipiretica fiind indicat in
poliartrita reumatoida, osteoartrita, dureri postoperatorii, lombalgii,
etc., administrat oral, 200-800 mg/zi.
 149

Mecanism de actiune; RA; CI

• Inhiba biosinteza prostaglandinelor, prin blocarea actiunii sistemului
enzimatic al ciclooxigenazelor:
• - asupra COX1;
• - selectiv/preferential asupra COX2 – asemanator cu coxibii si explicand
astfel incidenta mai redusa a reactiilor adverse, in special cele
gastointestinale.
• RA: este mai bine suportat decat alte AINS, dar totusi poate provoca
aparitia de ulceratii gastriontestinale, cefalee, eruptii cutanate;
• CI: antecedente de astm, urticarie sau alte reac ții alergice la aspirina sau
alte AINS; in ulcer gastro-duodenal sau insuficien ță renală severă.
Prudență in asociere cu anticoagulante, antidepresive (fluoxetina,
sertralina)- poate crește riscul de accident vascular cerebral, atac de cord si
alte afectiuni cardiovasculare;
• În general, etodolac este evitat în timpul sarcinii și alăptării; ca si alte
AINS poate provoca efecte adverse cardiovasculare la fat, in timpul
sarcinii.
150
 151

X. ALTI ACIZI CARBOXILICI

KETOROLAC (DCI)
• KETOROL, KETODROL, TORADOL; acid (R,S)-5-benzoil-2,3-dihidro-
1H-pirazolin-1-carboxilic; sare trometamine:
Derivat al acidului dihidro-
pirolizin-carboxilic, continand
o grupare benzoil prezenta si
in structura altor AINS:
ketoprofen, indometacin:

Ketoprofen
Se utilizeaza amestecul racemic,enantiomerul
activ fiind forma (S)
 152

*
• Analgezic, antipiretic, antiinflamator;
• Analgezic: in dureri postoperatorii, ca alternativa a analgezicelor
opioide, dar si ca analgezic in afectiunile inflamatorii;
• Antiinflamator la nivel ocular, fiind utilizat in conjunctivite si in
tratamentul postoperator ocular;
• Administrare:
• Oral 5-30 mg/zi;
• Injectabil: i.m. 30-60 mg si i.v. 15-30 mg; formele injectabile sunt
sub forma sarii cu trometamina;
• Nu se recomanda utilizarea sa in dureri minore sau in dureri cronice;
• RA: ulceratii gastrointestinale si reactii alergice;
• CI: ulcer, alergie la AINS, in afectiuni hepatice si renale.
153
 154

XI. DERIVATI DE
PIRAZOLIDIN-3,5-DIONE:
• - FENILBUTAZONA
• - CLOFEZONA
• - OXIFENBUTAZONA
 155

XI.1. FENILBUTAZONA (DCI)

• BUTAZIN, BUTAZOLIDIN; 4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidin-diona:
• Este primul AINS consacrat, sintetizat in
• 1949, introdus in terapie in 1952, cap de
• serie al grupei de AINS- pirazolidin 3,5-dione
• foarte eficiente, compusi cu structura de
• enoli-acizi;
• FR X: antiinflamator, analgezic;
• In prezent in SUA si UK este utilizat pentru actiunea sistemica numai in
uz veterinar datorita reactiilor adverse severe, cele mai grave fiind
suprimarea productiei de celule albe din sânge și anemia aplastica, ca si
afectarea grava renala (necroza papilara renala);
• Are actiune antiinflamatoare remarcabila, actiune analgezica, antipiretica
si uricozurica.
• Se utilizeaza mai mult extern sub forma de unguent sau intrarectal.
 156

XI.2. CLOFEZONA (DCI)

• PERCLUSONE, CLOFEDIN; sarea fenilbutazonei cu 2-(4-cloro-
fenoxi)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida:

• Este sarea fenilbutazonei cu

• Clofexamida (DCI), compus cu actiune anestezica locala;
• Are actiune antiinflamatoare si analgezica mai intense decat
• Fenilbutazona si toleranta gastrica mai buna;
• Administrare: oral si rectal.
 157

XI.3. OXIFENBUTAZONA (DCI)

• TANDERIL; 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-4n-butil-pirazolidin-3,5-
ona:

• Este metabolitul activ al fenilbutazonei, cu actiune antiinflamatoare,

analgezica, antipiretica similara acesteia;
• Ca si fenilbutazona utilizarea sa este limitata datorita efectelor
adverse frecvente.
 158

XII. OXICAMI:
• - PIROXICAM
• -TENOXICAM
• - LORNOXICAM
• - MELOXICAM
 159

*
• Sunt agenti AINS introdusi in terapeutica in anul 1980, cu o serie
de avantaje fata de agentii precedenti:
• - eficienta clinica superioara la doze mai scazute (20-40 mg/zi);
• - absorbtie rapida, cu realizarea unei concentratii plasmatice mari
in timp scurt;
• - timp de injumatatire plasmatic prelungit ceea ce permite
administrarea unei singure doze/zi;
• - toleranta superioara, mai ales la nivel gastrointestinal;
• Au actiune antiinflamatoare marcanta, o buna actiune analgezica,
antipiretica si antiagreganta plachetara.
 160

Structura g-rala
• Oxicamii din prima generatie au la baza structura benzotiazinica,
putand fi considerati derivati de 4-hidroxi-1,2-benzotiazin-3-
carboxamida, substituiti la azotul carboxamidic (substituientii R1 si
R2):

• Oxicamii din generatia a 2 a au nucleul benzenic inlocuit cu diferiti

heterocicli, in g-ral cu Sulf (tiofen pentru Tenoxicam) sau un nucleu
heptaatomic (nucleul tiepinic in cazul Enolicam):
 161

Structura g-rala
Tiazolil
Piridil

Tiepin

Tienil

Enolicam
 162

XII.1. PIROXICAM (DCI)

• FLAMEXIN, FELDENE, DOROMIX, HOTEMIN, ROXICAM,
BRUXICAM; 4-hidroxi-2-metil-N-(2’-piridil)-2H-1,2-
benzotiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:
• FR X: antiinflamator, analgezic, antipiretic.
• Inhibitor neselectiv al COX, cu actiune
• antiinflamatoare intensa, comparabila
• cu a indometacinului; are si actiune
• analgezica, antipiretica si antiagreganta
• plachetara.
• Poate forma saruri atat in mediu acid
• cat si in mediu bazic:
 163

*
• In organism este metabolizat hepatic, prin hidroxilarea nucleului
piridinic, metabolitul hidroxilat fiind inactiv;
• Este relativ bine suportat de organism, dar dupa utilizare indelungata
poate provoca tulburari gastriontestinale;
• Indicatii: poliartrita reumatoida, osteoartroza, artrita acuta gutoasa,
spondilita anchilozanta, tromboflebite, anexite, dureri de diferite
etiologii;
• CI: ulcer, alergie la salicilati sau AINS;
• Administrare: oral -10-30 mg/zi intr-o priza, injectabil, intrarectal,
local – gel, crema, unguent; solutie oftalmica 0,5%
164
165
 166

XII.2. TENOXICAM (DCI)

• TILCOTIL, SUPRACAM, OXITEN; 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-
2H-tieno[2,3,e][1,2]tiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:

• Piroxicam

• Difera din pdv structural de piroxicam prin

• inlocuirea nucleului benzenic cu un nucleu tiofenic, avand ca structura
de baza sistemul heterociclic tieno-tiazinic;
• Are actiune, indicatii, reactii adverse si contraindicatii similare
piroxicamului;
• Administrare: oral, i.m., i.v., 10-20 mg/zi, intrarectal, intr-o singura priza.
167
 168

XII.3. LORNOXICAM (DCI)

• XEFO, ZAFON; 6-cloro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-
tieno[2,3,e] [1,2]tiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:

• Derivat de Tenoxicam, de care difera

• prin introducerea unui atom de clor in
• pozitia 6 a nucleului tieno-tiazinic;
• Are actiune antiinflamatoare asemanatoare tenoxicamului;
• Se administreaza oral, injectabil - 16 mg/zi, intr-o priza.
169
 170

XII.4. MELOXICAM (DCI)

• MOVALIS; 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-
benzotiazin-3-carboxamido-1,1,-dioxid:
• Oxicam cu structura benzotiazinica
• Introdus in terapeutica in 1996;
• Prezinta o inalta selectivitate pentru
• COX2, raportul selectivitatii COX-2/COX-1 fiind de cca. 10;
• Nu interfereaza cu agregarea trombocitelor si timpul de injumatatire
plasmatic este mai mic decat al celorlati oxicami (15-20 ore).
• Actiune antiinflamatoare, antipiretica, antiagreganta plachetara fiind
indicat in osteoartrita, artrita reumatoida, spondilita anchilopoietica;
• RA: tulburari gastrointestinale rare si de mai mica intensitate (diaree,
greata, dispesii, perforatii gastrointestinale);
• Administrare: oral initial 7,5 mg o data/zi, apoi doza creste la 15
mg/zi; injectabil, intrarectal.
171
 172

XIII. COXIBI:

• - REFECOXIB
• - CELECOXIB
• - VALDECOXIB
• - ETORICOXIB
• - LUMIRACOXIB
 173

Generalitati
• Clasa de AINS introdusa in terapeutica dupa 1998, sunt inhibitori
selectivi ai COX-2, denumiti COXIBI, dupa aceasta selectivitate;
• Prostaglandinele care implica enzima COX-1 sunt responsabile de
întreținerea și protecția tractului gastro-intestinal, în timp ce sinteza
prostaglandinelor care implică enzima COX-2 sunt responsabile
pentru inflamatie si durere.
• Nivelele relative ale selectivitatii COX-1 si COX-2 sunt importante si
pentru alte organe /tesuturi, dovedindu-se implicarea inhibitorilor
selectivi COX-2 in functia cardiovasculara; astfel in 2004
ROFECOXIB a fost retras de pe piata modiala ca urmare a
efectelor adverse cardiace;
• In prezent se iau masuri de prevenire prin reevaluarea continua a
eficacitatii medicamentelor din aceasta clasa, fiind molecule noi aflate
inca in curs de investigare.
 174

*
• Au actiune analgezica, antipiretica si antiiflamatoare similara AINS
traditionale neselective;
• Recent s-a evidentiat pentru acesti compusi, efecte antitumorale;
• Un sunt indicati in terapia de rutina in poliartrita reumatoida sau
artroze, fiind preferati fata de alte AINS atunci cand sunt indicatii
clare:
• - in antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforatii, hemoragie
gastrointestinala;
• - in risc crescut de efecte gastrointestinale: persoane peste 65 ani,
asocieri de medicamente cu risc crescut de efecte adverse digestive.
• Majoritatea coxibilor apartin clasei diaril-heterociclici fiind
derivati triciclici
 175

Mecanism de actiune
 176

•*
 177

XIII.1. REFECOXIB (DCI)

• VIOXX;
• Derivat de furanona difenilsubstituita, introdusa in terapeutica in
1999 in tratamentul bolii atrozice, poliartrita reumatoida,
analgezic in dureri de intensitate moderata-severa, a fost retras de
pe piata mondiala in septembrie 2004 datorita riscului crescut de
aparitie a efectelor cardiovasculare severe, incluzand infarctul
miocardic si accident vascular cerebral.
178
 179

XIII.2. CELECOXIB (DCI)

• CELEBREX; 4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluoro-metil)-pirazol-1-il]-
benzensulfonamida:

• Derivat de pirazol difenilsubstituit introdus

• in terapeutica in 1998;
• Are actiune antiinflamatoare, analgezica,
• antipiretica fiind indicat in poliartrita
• reumatoida, osteoartrita, in dureri de intensitate moderata-severa;
• Particularitate: alimentele bogate in grasimi intarzie absorbtia
compusului, in special la femeile peste 65 de ani se obtin
concentratii plasmatice duble, iar in insuficienta hepatica se obtin
concentratii mai mari cu 50%.
 180

*
• RA: HTA, edeme ale membrelor inferioare, disconfort gastric
(dispepsii, arsuri gastrice, diaree, greata, etc.);
• Administrare: 200-400 mg/zi in 1-2 prize; la varstnici doza este de
200 mg/zi iar in insuficienta hepatica doza se reduce la jumatate.
 181

XIII.3. VALDECOXIB (DCI)

• BEXTRA; 4-(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-benzen-sulfonamida:

• Derivat de izoxazol-difenil substituit, cu actiune

• antiinflamatoare, analgezica si antipiretica;
• Prezinta un raport de selectivitate
2

• COX-1/COX-2 de aprox. 30;

• In anul 2005 a fost retras de pe piata
• prezentand aceleasi afecte adverse ca si Rofecoxib: induce infarctul
miocardic si accident cerebral vascular dar si alte efecte secundare
ca angina pectorală și sindromul Stevens Johnson.
• Inainte de retragerea sa de pe piata era indicat in osteoartrita si artrita
reumatoida, in doze de 10 mg o data/zi; in dismenoree 20 mg de 2 ori/zi;
• Pe piata este disponibil prodrogul sau: PARECOXIB
 182

PARECOXIB
• DYNASTAT, VALDURE;
• Prodrug al valdecoxibului, fiind ca și acesta un inhibitor selectiv al
COX-2, cu administrare numai pe cale injectabilă.
• În studiile efectuate la concentrații de 20-40 mg, a demonstrat efecte
analgezice mai puternice versus placebo sau morfina 4 mg și similară
cu 300 mg ketorolac administrat intravenos.
• Contraindicații: bronhospasm in antecedente, polipoză nazală,
insuficiență hepatică severă, insuficiență cardiacă congestivă, ulcer
gastro-duodenal, sarcină.
• Efecte adverse: edeme periferice, tulburări ale tensiunii arteriale,
dispepsie, flatulență, agitație, insomnie, faringită, prurit.
 183

Prodrug – metabolizare in vivo:

184
 185

XIII.4. ETORICOXIB (DCI)

• ARCOXIA, LAGIX, TAUXIB; 5-cloro-6’-metil-3-[4-
(metilsulfonil)fenil]-2,3’-bipiridina:
• Compus triciclic, in structura sa fiind 2
• nuclee piridinice;
• Inhibitor inalt selectiv al COX-2, raportul
• selectivitatii COX-2/COX-1 este de
• aprox. 106;
• Inhibitorii COX-2 selectivi au mai puțin activitate pe COX-1,
comparativ AINS tradiționale. Această activitate redusă este cauza
efectelor secundare gastrointestinale reduse, așa cum sa demonstrat în
mai multe studii clinice mari, realizate cu diferiti coxibi.
• Este aprobat in aprox. 80 de tari la nivel mondial, FDA nu l-a aprobat
inca, solicitand date suplimentare inainte de a-l aproba.
 186

*
• Indicatii: pentru tratamentul poliartritei reumatoide, artritei
psoriazice, osteoartrita, spondilita anchilozanta, dureri de spate
cronice, durere acută și in gută. Indicațiile aprobate diferă în func ție
de țară.
• Administrarea este in doza unica/zi:
• - 60 mg in osteoartrita si dureri musculo-scheletice;
• - 90 mg in artrita reumatoida;
• - 120 mg in artrita acuta gutoasa.
• Eficienta sa este similara altor AINS clasice dar cu RA
gastriontestinale reduse.
187
 188

XIII.5. LUMIRACOXIB (DCI)

• PREXIGE; acidul {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}
acetic:

• Lumiracoxib are mai multe caracteristici distinctive:

• Structura sa este diferită de cea a altor inhibitori de COX-2, coxib:
Lumiracoxib este un analog al diclofenacului (un atom clor substituit
cu fluor, acidul fenilacetic are un alt grup metil în poziția meta);
• Se leagă la un alt site de pe enzima COX-2 decat alti inhibitori COX-
2; este singurul coxib sub forma de acid si are cea mai mare
selectivitate pt. COX-2 comparativ cu oricare alt AINS.
 189

*
• A fost pus pe piață prima dată in 2003 în Marea Britanie, fiind
apoi autorizat în mai multe țări ale UE, fiind indicat în
ameliorarea simptomelor in osteortrită în doze de 100-200mg/zi
și în tratamentul pe termen scurt al durerii acute.
• Efectele secundare de natură gastrointestinală si cardiovasculară
au fost investigate prin studiul TARGET (Therapeutic Arthritis
Research and Gastrointestinal Event Trial). Studiul a fost realizat
pe 18 325 pacienți, pacienți tratați cu lumiracoxib (400mg/zi),
naproxen (2x500mg/zi) și ibuprofen (3x800 mg/zi). Rezultatele
publicate în revista Lancet nu au evidențiat nici o diferenta între
lumiracoxib și celelalte 2 antiinflamatoare în ceea ce privește
riscul de inducere a infarctului miocardic.
190
 191

XIV. STRUCTURI NON-

ACIDE:
• Majoritatea AINS au in molecula grupari acide, fie sub forma
unei grupe carboxil, fie o grupare enol-acida;
• Cercetari recente au demonstrat eficacicatea terapeutica a unor
compusi care nu contin in molecula lor o grupare acida, compusi
care au in general o structura aromatica, cu substituienti diversi,
care prin metabolizare (hidroliza/oxidare enzimatica) se pot
transforam in substante continand grupari acide.
 192

XIV.1. NABUMETON (DCI)

• COXTONE, RELAFEN, RELIFEX ; 4-(6-metoxi-2-naftil)-2-
butanona:
• Este un prodrog deoarece in
• organism este metabolizat intr-un
• metabolit activ (6-MNA): acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic, inhibitor
potent asupra COX;
• Are actiune antiinflamatoare, analgezica si antipiretica fiind indicat
in poliartrita reumatoida, artroze, in doza unica: 1 g/zi, doza maxima
fiind de 2 g/zi;
• RA apar mai rar fiind de obicei de natura gastrointestinala.
• Nabumeton are o structura foarte asemanatoare cu Naproxen, AINS
din clasa derivatilor de acid propionic:
 193

acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic
194
 195

XV. STRUCTURI BAZICE:

• BENZIDAMIN

• TANTUM, AFLOBEN; clorhidrat

• de 1-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-oxi)-1H-indazol:
• Derivat de indazol (benzpirazol), AINS, introdus in terapeutica in
1966, redescoperit in urma cercetarilor reluate in 1985;
• Are un mecanism de actiune diferit de al celorlalte AINS: nu
inhiba COX nici LOX ci inhiba formarea de radicali liberi ai
oxigenului, reduce factorul de agregare plachetara si inhiba
fosfodiesteraza.
 196

*
• Este utilizat in afectiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal,
cailor uro-genitale, cailor respiratorii, in ORL, in dureri
posttraumatice;
• Avantaj: este lipsit de ulcerogenitate fiind chiar un protector al
mucoasei gastrice;
• Administrat oral sau local – solutii, spray, unguente – are pe langa
actiunea antiinflamatoare si actiune anestezica locala si
antiseptica.
197
 198

XVI. DERIVATI DE ANTRACEN:

• DIACEREIN
• ARTRODAR, DIADAR, ARTROLYT; acid 4,5-bis(acetoxi)-9,10-
dioxo-2-antracen carboxilic:
• Derivat de antracen cu actiune
• antiinflamatoare indicat in tratamentul
• specific al osteoartritei;
• Nu actioneaza prin inhibarea COX ci
• prin inhibarea productiei de citokine (IL 1, IL 6, TNFα -Factorul de
necroză tumorală, este o citotoxina monocita, derivat implicat în
regresia tumorii, șoc septic și cașexie);
• Inhiba secretia si a altor enzime implicate in deteriorarea cartilajului:
mieloperoxidaza, β-glucuronidaza, elastaza, etc.
 199
*
• Indicatia principala este in osteoartrita, in doze de 50-100 mg/zi;
• Datorita mecanismului de actiune prin care nu inhiba prostaglandinele,
nu are toxicitate gastrointestinala;
• Ca reactii adverse pot fi: diaree, dureri abdominale, etc.
 200

XVII. ALTE AINS:

• NIMESULID
• AULIN, LEMESIL, NIMESIL; 4’-nitro-2’-fenoxi-metansulfon-
anilida:
• Este un derivat de sulfon-anilida care actioneaza
• prin inhibarea selectiva a COX-2, raportul
• selectivitatii COX-2/COX-1, este de aprox.10;
• Are actiune antiinflamatoare, analgezica,
• antipiretica cu indicatii in inflamatii ale articulatiilor si tesuturilor
moi, dureri postoperatorii si posttraumatice, dismenoree, febra si
dureri in inflamatii;
• Dupa administrare orala se absoarbe foarte rapid, metabolizarea este
la nivel hepatic; metabolitul principal 4-hidroxi-nimesulid este activ
farmacologic.
201