Sindromul Wolf-Hirschhorn

Andreea Mustaţă

Definiţie clinică
Sindromul Wolf-Hirschhorn (SWH) sau monosomia 4p sau sindromul 4p- este cauzat de o
anomalie de structură cromozomială: lipsa unui fragment (deleţia) din braţul scurt al
cromozomului 4. Cu cât fragmentul este mai mare, cu atât boala este mai severă.
Frecvenţa bolii
SWH este o boală rară, incidenţa ei fiind de 1:50.000 nou-născuţi, afectează toate rasele şi este
de două ori mai frecventă la subiecţii de sex feminin.
Aspecte genetice
SWH este produs de deleţia unui fragment din braţul scurt al cromozomului 4. Acest lucru se
notează prin convenţie cu 4p- (cu „p” se notează braţul scurt al oricărui cromozom). Când
fragmentul este mare (câteva megabaze) el poate fi detectat prin cariotipul convenţional şi se
asociază cu forma severă de boala care presupune multiple malformaţii. Dacă fragmentul este
scurt (microdeleţia unei singure benzi, 4p16.3), lipsa lui nu se poate observa prin cariotip
convenţional, ci pentru a stabili diagnosticul este nevoie de o altă tehnică, numită FISH
(hibridizare fluorescentă în situ). În acest caz boala este mai puţin severă, fără malformaţii.
In 87% din cazuri, SWH nu este moştenit, ci apare ca eveniment întâmplator, în familii în care nu
există nici un membru afectat. Acest eveniment apare în timpul formării celulelor reproductive
(spermatozoizi la bărbaţi sau ovule la femei) sau în timpul vieţii embrionare precoce.
În 13% din cazuri însă, unul din părinţi poartă o anomalie de structură cromozomială aşa-zis
„echilibrată”, numită translocaţie (2 sau mai mulţi cromozomi schimbă între ei fragmente).
Cantitatea totală de ADNdin fiecare celulă este normală, de aceea individul respectiv nu are
semne de boală. Când sunt transmise mai departe generaţiilor următoare, aceste anomalii pot
deveni „neechilibrate”, adică copilul poate moşteni un cromozom anormal, care are un fragment
în plus sau în minus.
Semne clinice
• statura mică – întârziere de creştere
• sistem nervos central: retard mental sever (întârziere în dezvoltarea psihică), cap mic
(microcefalie), convulsii, hidrocefalie, malformaţii cerebrale şi cerebeloase
• anomalii ale feţei: facies in „cască de razboinic grec” cu fruntea şi glabela proeminentă; ochi
îndepărtaţi (hipertelorism) şi îndreptaţi în jos (fante antimongoliene), pliu cutanat suplimentar în
unghiul intern al ochiului (epicantus), strabism, coloboma şi alte anomalii oculare; nas laţit, gura
cu buza superioară scurtă, filtru scurt (distanţa dintre nas si gură), despicatură labială sau palatină
(„buză de iepure” sau „gură de lup”), bărbie mică (microretrognatie), urechi jos implantate, mari,
cu formă anormală, surditate
• cardiac: defecte de sept atrial, ventricular, anomalii ale valvelor cardiace
• malformaţii pulmonare
• gastro-intestinal: hernie ombilicală, inghinală, diafragmatică, absenţa veziculei biliare,
malrotaţie intestinală etc
• genito-urinar: rinichi mici (hipoplazici), absenţa unui rinichi (agenezie renală unilaterală),
hidronefroză, malformaţii renale şi genitale (absenta vaginului, colului uterin, uter de dimensiuni
mici – la femei, sau testicole necoborâte, hipospadias – la bărbaţi)
• anomalii scheletice
• imunodeficienţă, susceptibilitate crescută la infecţii
Diagnostic. Metode de diagnostic
Pe lângă examenul clinic, există o serie de investigaţii care pot ajuta la stabilirea diagnosticului:
examenul radiologic, ecocardiografia, ecografia abdominală (renală), tomografia computerizată
sau rezonanţa magnetică nucleară.
Diagnosticul de certitudine se stabileşte însă prin analiza citogenetica, şi anume:
• cariotip convenţional: este cea mai utilizată metodă de diagnostic, însă deleţiile de mici
dimensiuni pot trece neobservate
• analiza cromozomială de înaltă rezoluţie: poate detecta deleţii mici ale benzii 4p16.3, dar
rearanjamentele cromozomiale mici (translocaţii) pot fi dificil de descoperit chiar şi cu această
metodă.
• FISH-ul este o tehnică de citogenetică moleculară care permite diagnosticul microdeleţiilor sau
a translocaţiilor criptice
Sfat genetic
Când într-o familie se naşte un copil cu SWH, se recomandă efectuarea cariotipului sau FISH-ului
ambilor părinţi (FISH-ul poate descoperi translocaţii submicroscopice, criptice la indivizi cu
cariotip convenţional normal!) pentru a stabili dacă vreunul din ei este purtător al unei anomalii
cromozomiale echilibrate. Dacă această situaţie se confirma, cuplul respectiv are un risc de 50%
la fiecare sarcină, de a avea un copil afectat. De aceea se recomandă diagnosticul prenatal în
cazul sarcinilor ulterioare.
Daca părinţii nu sunt purtători ai unui rearanjament cromozomial, riscul de a mai avea un copil
afectat (riscul de recurenţa) este neglijabil.
Diagnostic prenatal
• Ecografia de trimestrul IIde sarcină poate detecta: întârzierea de creştere intrauterină,
microcefalia, glabela proeminentă, despicăturile labiale şi palatine, hernia diafragmatică,
malformaţiile cerebrale, cardiace, pulmonare, renale etc.
• Aceste modificări duc la necesitatea efectuării diagnosticului citogenetic, pe celule recoltate
prin biopsie de vilozităţi coriale (când există o suspiciune încă din primul trimestru de sarcină),
amniocenteza sau cordocenteza (în al doilea trimestru de sarcină).
Evoluţie şi prognostic
În situaţia în care deleţia 4p are dimensiuni mari, malformaţiile grave pot duce la moarte fetală,
moarte perinatală sau în primul an de viaţă. Dacă pacientul trece de vârsta de 1 an, el va avea un
progres lent, dar constant în dezvoltare. Speranţa de viaţă nu este cunoscută.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Nu există un tratament specific, care să ducă la vindecarea bolii, ci doar tratament simptomatic.
Este necesară monitorizarea şi stimularea continuă a copilului, de către o echipă formată din
părinţi, medici de diferite specialităţi (genetician, pediatru, neurolog, cardiolog, oftalmolog, ORL-
ist), logoped, fizioterapeut etc.
Viaţa cotidiană
Activităţile zilnice sunt limitate de retardul mintal sever şi de anomaliile fizice.