COLOIZI

Catedra de Tehnologie Farmaceutică și Biofarmacie

U.M.F. “Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca
Generalitati

Sisteme disperse eteroge lichide care contin o

faza dispersata sub forma de unitati discrete
(macromolecule, asociatii de micromolecule,
picaturi sau particule) intr-un mediu de
dispersie

Categorii: coloizi, emulsii, suspensii,
aerosoli

Dispersiile coloidale sunt mai putin intalnite ca
forme farmaceutice distincte

se folosesc in general ca si agenti stabilizanti ai
altor preparate
Generalitati

Gradul de dispersie:
o Solutiile adevarate: 0.1nm – 1nm
o Sisteme disperse eterogene (bi si polifazice)
• Dispersii coloidale (ultramicroeterogene): 1nm – 10
nm
• Emulsii si suspensii (microeterogene, macrogrosiere):
0.10 µm – 100 µm

Suprafata de separatie intre faza dispersata si
mediul de dispersie:

cantitatea de energie libera interfaciala

gradul de instabilitate al sistemului dispers
Considerente generale la
formularea sistemelor disperse
eterogene

Elaborarea unor preparate in care dispersarea
particulelor in vehicul sa se poata realiza cu un
consum minim de energie

Omogenitatea distributiei fazei dispersate in tot
mediul de dispersie (stabilitatea cinetica)

Marimea initiala a gradului de dispersie

Dispersiile coloidale: marime intermediara intre
solutiile adevarate si dispersiile grosiere
Metode de preparare a sistemelor
disperse eterogene

Prepararea dispersiilor coloidale

Metoda condensarii – agregarea de molecule sau
de ioni pana rezulta particule sau agregate de
dimensiuni coloidale

Metoda dispersarii - reducerea marimii particulelor
de dimensiuni mari pana la dimensiuni coloidale prin
pulverizare sau peptizare

Dizolvarea moleculara a unor polimeri care au
dimensiuni in domeniul coloidal

Asocierea de agenti tensioactivi amfifili in micele
(agregate de dimensiuni coloidale)
Metode de preparare a sistemelor
disperse eterogene

Prepararea emulsiilor

Forta mecanica de forfecare – disperseaza faza
interna in picaturi mici, invinge fortele intermoleculare ale
lichidului care se emulsioneaza si care se opun
deformarii si ruperii sale in picaturi

Prepararea suspensiilor

Metoda dispersarii – forta de forfecare mecanica (sau
prin agenti tensioactivi), necesara invingerii fortelor de
atractie dintre particulele pulberii care se disperseaza.

Metoda condensarii – obtinerea de particule de faza
dispersata se poate realiza prin precipitarea dintr-un
solvent organic sau prin modificarea pH-ului solutiei
Considerente termodinamice

In sistemele disperse intre faza dispersata si
mediul de dispersie exista o suprafata foarta mare
de separatie → instabilitate termodinamica

marimea suprafetei de separatie depinde de gradul
de dispersie al sistemului

Instabilitatea termodinamica determina diferite
fenomene nedorite:

floculare,

coalescenta,

sedimentare,

cresterea cristalelor,

cimentare
Considerente termodinamice

∆F = γ *∆S
 ∆F – variatia energiei libere a sistemului
 γ – tensiunea superficiala
 ∆S – variatia suprafetei interfaciale a sistemului

Prin formulare se poate interveni pentru

oprirea sau reducerea intensitatii schimbarilor
fizice din sistem

Ideal ca in perioada de valabilitate a
produsului farmaceutic, intensitatea
schimbarilor fizice sa fie reduse, astfel
sistemul putand fi considerat termodinamic
stabil
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Umectarea

Umectarea unui solid de catre un lichid consta
in raspandirea spontana a lichidului pe
suprafata solidului

Exemplu: comportamentul unei picaturi de
lichid aplicata pe suprafata unui solid.
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Adsorbtia

este un fenomen fizic care implica forte van der Wals
si posibil legaturi de hidrogen

este un proces reversibil si se poate realiza prin
cresterea temperaturii

in unele cazul poate avea loc si o reactie chimica:
chemosorbtie

Implica existenta: unui adsorbat si a unui
adsorbant

Adsorbtia fizica: forte de adeziune intre adsorbat
si adsorbant

Se poate realiza intr-un strat unimolecular (Langmuir)
sau prin formarea de straturi multiple (Brunauer,
Teller)
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Fenomenul de adsorbtie este important in:

umectarea solidelor in prepararea suspensiilor

utilizarea unor cantitati corespunzatoare de tensioactiv ca
agent de emulsionare

solubilizarea micelara

adsorbtia polimerilor in procesul de stabilizare a emulsiilor
si suspensiilor
 scheletul macromoleculei prezinta grupari cu capacitate adsobtiva
 legaturi slabe intre segmente invecinate
 impedanta sterica (intrepatrunderi si incolacire ale ramificatiilor
catenelor laterale)
 saturarea fenomenului
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica

Particula solida/picatura dintr-un lichid nemiscibil
dispersate intr-un lichid → sarcina electrica la
suprafata, datorita existentei unui exces de ioni de
acelasi semn la interfata

Provenienta ionilor care confera incarcatura electrica:
 particula insasi
 impuritati de ioni din faza lichida
 ioni ai unui tensioactiv ionic adsorbit la interfata
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica

zona lichida invecinata suprafetei particulei contine un
strat dublu difuz

Potential zeta: diferenta de potential intre suprafata
exterioara a stratului fix si interiorul fazei lichide (ζ)

ζ=4πηv / ε E

η: vascozitatea
ε :constanta dielectrica
E: campul electric aplicat
v: viteza particulei
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica

Micsorarea potentialului zeta sau modificarea
semnului
 adaugarea de electroliti
 aportul de anioni si cationi creste densitatea de ioni cu
sarcina opusa celor din stratul fix → creste gradientul de
potential in stratul fix iar potentialul zeta scade

Importanta
 micsorarea valorii ζ poate determina flocularea
suspensiilor si emulsiilor
 monitorizarea ζ poate asigura controlul procesului
de floculare si defloculare in sensul dorit
Factori care influenteaza stabilitatea
sistemelor disperse eterogene lichide

Interactiuni intre particule si mediul lichid

Sistemele disperse farmaceutice eterogene
lichide sunt instabile datorita fortelor de atractie si
de repulsie intre particule

Cunoasterea acestor forte este importanta in
procesul de dispersare si de instabilitate cinetica
si agregativa

Natura fortelor intre suprafete

Forte de atractie: London (la distante mari intre particule, >10 Å)

Forte de respingere: forte din interactiunea straturilor dublu difuze

La distante mici: impedimente sterice, forte de respingere intre agentii
adsorbiti pe suprafata particulelor care se opun desprinderii lor de la
interfata.
Factori care influenteaza
stabilitatea sistemelor disperse
eterogene lichide

Interactiuni intre particule si mediul lichid

Importanta: floculare limitata, preparare
rationala a emulsiilor si suspensiilor
 Alegerea corespunzatoare a:
 Electrolitului si a concentratie acestuia
 Natura, concentratia tensioactivului, care
confera sarcina electrica particulelor
dispersate

Prin monitorizarea potentialului zeta, poate fi
condus in sensul dorit procesul flocularii si
deflocularii
Fenomene de instabilitate in sistemele
disperse: sedimentarea, ecremarea,
cimentarea
V = 2r2(d1-d2)g / 9 η
r = raza picaturilor dispersate
d = densitatea fazelor interna (1) si externa
(2)
g = acceleratia gravitationala
η = vascozitatea mediului de dispersie.

Sedimentarea, ecremarea (suspensii, emulsii)
 Continut ridicat de faza dispersata
 Particule de forma diferita si de dimensiuni diferite

Ultima etapa a sedimentarii (ecremarii la emulsii):
rearanjarea particulelor cu cresterea gradului de
compactizare in stratul de sediment: cimentare
Fenomene de instabilitate in sistemele
disperse: sedimentarea, ecremarea,
cimentarea

La emulsii:

flocularea (fenomen reversibil)

coalescenta (proces ireversibil) – unirea completa
a globulelor prealabil floculate

Floculare controlata: suspensii necimentate,
usor de redispersat

Potential zeta corespunzator particulelor
suspendate (cu electroliti, tensioactivi,
polimeri cu proprietati si in concentratii bine
stabilite)
Cresterea cristalelor

Suspensii: particulele fazei disperse
prezinta grade de dispersie diferite

Energia de interfata a particulelor mici

este mai mare decat a particulelor mari

Particulele mai mici sunt mai solubile

decat particulele mai mari

Particulele mari cresc pe seama celor

mici
Cresterea cristalelor

Rezultat:

micsorarea gradului de dispersie

sedimentare mai rapida

creste procentul particulelor cu grad de dispersie
mic

Alte cauze:

polimorfismul

starea de solvatare

pulverizarea particulelor

variatia temperaturii: perioade de suprasaturare a
mediului
Vascozitatea

Vascozitatea dispersiilor farmaceutice prezinta
importanta in formulare

Proprietatile de curgere influenteaza stabilitatea,
aspectul, comportamentul sub influenta unor
factori tehnologici

Cunoasterea reologiei sistemelor disperse este
importanta pentru:
 formularea de preparate stabile fizic
 alegerea de procedee tehnologice adecvate
(prelucrare mecanica, aplicare, administrare)
 alegerea unor agenti de vascozitate convenabili
Vascozitatea

Reologia: stiinta curgerii corpurilor sub actiunea unor
forte

Curgerea: deformare permanenta – modificare a formei
corpului sub actiunea unei forte exterioare (tensiune)

Vascozitate: rezistenta cu care corpul se opune curgerii
 D = dv/dh (D – viteza de deformare, dv – diferenta
de viteza, dh – distanta de separare)

Lichide Newtoniene: τ = η * D (τ – forta de forfecare)

Dispersiile eterogene: abateri de la curgerea
Newtoniana
 Coloizi

1. Coloizi liofobi: dispersii apoase ale unor substante

organice sau anorganice cu foarte putine grupe
hidrofile sau polare, insolubile in apa, hidrofobe.

Particulele nu au afinitate pentru mediul de dispersie;

stabilitatea depinde, in principal, de sarcina lor
electrica (potentialul zeta), fiind pierduta in prezenta
de cantitati mici de electroliti.
 Coloizi

2. Coloizi liofili – particulele au o mare afinitate pentru solventul in

care sunt dispersate : apa (coloizi hidrofili) sau ulei (coloizi liofili).

Coloizii hidrofili => macromolecule hidrofile liniare cu grad inalt

de polimerizare, avand dimensiuni de domeniul coloidal (guma
arabica, PVP, MC);
=> particule solide de dimensiuni coloidale, hidrofile : bentonita,
dioxid de siliciu coloidal, celuloza microcristalina, hidroxid de
aluminiu.

Datorita afinitatii mari pentru mediul de dispersie, acesti coloizi

se formeaza spontan, sunt stabili, stabilitatea fiind asigurata de
grosimea stratului de solvatare.
 Coloizi

3. Coloizii de asociatie => dispersii micelare ale unor

agenti tensioactivi amfifili sau a unor substante
medicamentoase tensioactive care se asociaza in
micele. Moleculele lor individuale dau solutii
adevarate, dar au proprietatea de a forma agregate
numite micele de dimensiunea unor particule
coloidale, fiind denumite, astfel, coloizi de asociatie.
 COLOIZII LIOFOBI
- mai putin intalniti in practica farmaceutica

Se utilizeaza particule de argint metalic,

stabilizate cu ajutorul unor coloizi de protectie
hidrofili (proteine), sub denumirea de saruri
coloidale de argint (colargol, protargol, argirol,
etc.).

Prepararea dispersiilor apoase de coloizi

liofobi : imbibare, agitare usoara, filtrare,
izotonizare cu neelectroliti.
 Coloizi liofili
=>compusii macromoleculari hidrofili

Tipuri de polimeri
1. După origine: naturali (anionici : acid hialuronic, acid alginic,
pectină, condroitin sulfat; cationici: chitosan, polilisină; neutri :
dextran, agaroză, pullulan); de semisinteză, de sinteză.
2. După modul de obţinere : polimeri obţinuţi prin reacţie de adiţie,
condensare.
3. După tipul monomerului : homopolimeri, copolimeri.
4. După configuraţia spaţială a lanţurilor polimerice : lineari,
ramificaţi, tridimensionali.
5. In funcţie de afinitatea pentru apă : polimeri hidrofili, hidrofobi.
6. In funţie de stabilitatea în mediul biologic : polimeri
biodegradabili, nebiodegradabili.
7. In funcţie de structura chimică : derivati de vinil, acril, metacril,
derivaţi polioxietilenici , polizaharide.
Proprietatile polimerilor
Proprietatile tehnologice ale polimerilor hidrofili sunt determinate
in special, de natura legaturilor intemoleculare : van der Waals,
legaturi de hidrogen.

Dizolvarea =>straturi de hidratare => legaturi de hidrogen cu

gruparile hidroxil, eter, amida, carboxil, etc., ale polimerului.
Separarea => coacervare => aplicatii importante in tehnologia
farmaceutica => prepararea microcapsulelor.
Gelificarea => favorizata de temperaturi scazute, concentratii
mari si GM mari ale polimerilor.
Adaugarea de electroliti la solutiile apoase de compusi
macromoleculari provoaca precipitarea si gelificarea prin
fenomenul de salefiere.
 Utilizarea dispersiilor apoase ale
polimerilor hidrofili
=>stabilizarea unor forme farmaceutice
=>dependent de caracteristicile reologice =>agenti tixotropici,
plastici si pseudoplastici.
Adjuvanti tixotropici
Bentonita : silicat natural de aluminiu, in concentratie de 5-10%
Veegum= silicat dublu de aluminiu si magneziu purificat
Celuloza microcristalina coloidala:
=> particule coloidale asociate cu un agent de dispersie (11%
CMCNa) care produc dispersii coloidale tixotropice in mediu
apos (Avicel RC 581 si RC 591);
=> celuloza microcristalina utilizata ca excipient pentru
comprimarea directa (Avicel PH 101 si 102).
 Formularea dispersiilor polimerilor
hidrofili

Adjuvanti plastici
Carbopolii
Adjuvanti pseudoplastici
CMCNa
HPC
HPMC
COLOIZII DE ASOCIATIE

=> solutii apoase ale substantelor tensioactive care se

asociaza in agregate (micele) cu diametre de
dimensiuni coloidale (30-100Å).
⇒ structura amfifila (portiune hidrofoba - un lant alchil si
o portiune hidrofila - grupari carboxil, hidroxil),
manifestand afinitate atat pentru lichide polare cat si
nepolare.
⇒ se adsorb orientat la interfata, cu partea polara spre
mediul polar apos, iar cu partea nepolara, spre
mediul nepolar, uleios.
 COLOIZII DE ASOCIATIE

Se clasifica, dupa structura chimica : anionici, cationici, amfoteri,

neionici

In functie de predominenta gruparilor nepolare sau polare din

molecula, tensioactivul amfifil poate fi preponderent hidrofil
sau preponderent lipofil.
HLB (hydrophil-lipophil balance)
Tensioactivii cei mai hidrofili => au valori mari ale HLB (peste 7)
Tensioactivii cu HLB pana la 7 => lipofili.
 COLOIZII DE ASOCIATIE

Anionici:
Sapunuri alcaline
LSNa
Dioctilsulfosuccinat de sodiu
Cationici:
Saruri cuaternare de amoniu

Bromura de cetiltrimetilamoniu

Amfoteri:
Lecitina
COLOIZII DE ASOCIATIE

Neionici:
Esteri de glicerol: monostearat de gliceril
Esteri de glicol (stearat de etilenglicol)
Derivati de polioxietilen:

Esteri de acid gras si polioxietilenglicol
(Mirj)

Esteri de alcooli grasi si polioxietilenglicol
(Brij)

Esteri de sorbitan:
a. Cu acizi grasi (Span)
b. Eterificati cu polioxietilen (Tween)
 Tensioactivi farmaceutici si valoarea
HLB
Monostearat de glicerol 5.5
Polioxietilen lauril eter(Brij 30) 9 .5
Gelatina 9.8
Polioxietilen monostearat Myrj 45 11.1
Tragacantha 13.2
Polioxietilen sorbitan monooleat 15 (Tween 80)
Laurilsulft de sodiu 40

Dependent de domeniul valorii HLB al unor tensioactivi =>

aplicatii diferite in tehnologia farmaceutica.
 Formarea micelelor

Micele: agregate constituite din molecule amfifile asociate prin

legaturi van der Waals, la concentratii mai mari decat
concentratia micelara critica.
Formarea micelelor este insotita de modificari importante ale
proprietatilor solutiei.
Proprietatile tensioactive si asocierea in micele se intalnesc si in
cazul unor substante medicamentoase.
 SM care se asociaza in micele

Tranchilizante, antidepresive (fenotiazine, rezerpina)

Anestezice locale (tetracaina, procaina, lidocaina)
Antibiotice, antimicrobiene (fenoli, polimixina B, poliene)
Analgezice (morfina)
Hormoni (progesterona)
Vitamine (vit A)
Colinergice (pilocarpina)
Antihistaminice (difenhidramina)
Coloranti (fluoresceina, indigocarmin, albastru de
metilen, lactat de etacridina, metilrosanilina)