CIRCULAŢIA ŞI

METABOLISMUL CEREBRAL

Ana-Maria Zăgrean, azagrean@univermed-cdgm.ro

Laborator Neuroştiinţe, Catedra Fiziologie,

UMF “Carol Davila” Bucureşti
 Premise
• Oxigenul, ingredientul din aer fără de care nu
putem supravieţui

• Substratul oxidabil, consumat pentru producerea

de energie

• Energie – viabilitate celulară

• Oxigenul şi substratul oxidabil depind de

perfuzia sanguină
 De ce avem nevoie de oxigen?
• Suntem aclimatizaţi la paO2 a atmosferei în care trăim:
O2 O2 O2
• Metabolism aerob :
95% din ATP-ul cerebral este derivat din
fosforilarea oxidativă cerebrală
• Nu există practic rezerve energetice cerebrale
• Oprirea fluxului sanguin cerebral:
- pierderea stării de conştienţă în 10-20 sec
- modificări ireversibile cerebrale în 3-5 min
 De când “ştim” că avem nevoie de
oxigenul din aer?
• 1660
Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moartea
animalului
John Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentru
combustie
• 1772
Joseph Priestley şi Carl Scheele: izolarea unui gaz în
care şoarecii pot supravieţui mai mult
Antoine Lavoisier denumeşte acest gaz oxigen şi îi
intuieşte semnificaţia fiziologică
• 1878
Paul Bert: hipoxemia cauzează “rău de înălţime” şi
oxigenul este toxic la presiuni crescute
Ions in the brain, George Somjen, 2004
 CREIERUL
= unul din organele cele mai active metabolic
doar 2% din greutatea corpului
debit sanguin: 15% din debitul cardiac
consum de O2: 20% din consumul total de 250 ml O2/min
consum de glucoză: 25% din consumul total

38-48 mmoli ATP/min

ATP $
3,5 ml O2/100g/min 1. Menţinerea gradientelor
250 cal/min ionice şi a potenţialului
~ constant în stări de veghe sau
somn membranar de repaus =
1275 cal/min menţinerea excitabilităţii.
O2 utilizat preferenţial pentru
oxidarea glucozei
2. Sinteza de noi molecule
cu rol structural sau
funcţional
Cuplarea metabolismului neuronal
cu fluxul sanguin cerebral

O2, glucoză
perfuzie
sanguină
metabolism
cerebral
 Cuplarea metabolismului neuronal
cu fluxul sanguin cerebral

- metabolismului → conc. interstiţiale a H+, CO2, K+

adenozinei
- PaO2 < 50 mmHg ( pH perivascular, adenozinei)

relaxarea muşchiului neted vascular extracţiei de O2

rezistenţei vasculare cerebrale disponibilului de O2

perfuziei sanguine
 Corelarea nivelului hipoxic
cu disfuncţii ale SNC

Altitudine (m) O2 (%) PaO2 (mm Hg) Status neurologic

Nivelul mării 21 90 Normal
1.500 17 80 Afectarea vederii nocturne
2.500-3.000 15–14 55–45 Afectarea memoriei de scurtă
durată şi a proces. de învăţare
4.500-6.000 11–9 40–30 Lipsă de discernământ,
euforie, obnubilare
>6.000 <9 <25 Comă

La PaO2 = 25-40 mmHg, creşte FSC de până la 2x

< 20 mmHg, scade FSC
 Ce consumă creierul?

• GLUCOZĂ
• surse alternative...
Creierul este dependent de glucoză

GLUCOZA:
- metabolizare aerobă obligatorie pentru menţinerea funcţiilor cerebrale

- utilizată pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G)

sinteză de aminoacizi, proteine, lipide şi glicogen
neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach)

- utilizarea rapidă a glucozei din sânge (25% din consumul total de G)

- captare în exces cu 7% faţă de necesarul energetic, depozitare foarte

scăzută sub formă de glicogen

- [G]i ~0
 Transportori ai glucozei la nivel cerebral

Transport facilitat al glucozei,

mediat de transportori specifici:
GLUT1 – GLUT7
În creier: GLUT1, 3 şi 5
BHE, astrocite, neuroni: GLUT1
Neuroni: GLUT3
Microglii: GLUT5
 Căi preferenţiale
de metabolizare a glucozei în creier
• Glucoză – Glucoză-6-fosfat

1. Glicoliza = calea preferenţială în creier

→ ciclul acizilor tricarboxilici
2. Calea pentozo-fosfaţilor
3. Glicogeneza

• În mică măsură are loc metabolizarea glucozei şi prin gluconeogeneză

 Suferinţa hipoglicemică cerebrală

• Hipoglicemia → creştere tranzitorie & susţinută a

concentraţiilor extracelulare ale glutamatului, GABA şi
dopaminei

• Utilizarea aminoacizilor (glutamat şi glutamină) ca

substraturi energetice alternative

→ “insuficienţă a neurotransmisiei” glutamatergice,

acetilcolinergice sau GABA-ergice însoţită de apariţia
undelor lente pe EEG
MEC: substraturi alternative la glucoză

• Corpi cetonici (acetoacetat, β-hidroxibutirat)

• Acizi graşi

• Aminoacizi (disponibilitate scăzută)

• Lactat şi piruvat (în cond. de activitate neuronală crescută)

Utilizarea cerebrală a corpilor cetonici

• Corpii cetonici:
- substrat normal utilizat la NN şi sugari (30-70% din MEC)
- “substrat de supravieţuire” în absenţa glucozei, în condiţii
de cetonemie, la adulţi

• Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O2

la o rată dependentă de disponibilitatea lor sistemică
 Rezerve energetice cerebrale

• ATP:
3 µmoli/g
în absenţa glucozei, ATP se consumă în 6 sec...
prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consumă în 9 sec...

• Fosfocreatinina (PCr):
3-5 µmoli/g
formă labilă de depozitare a energiei
la pH fiziologic funcţionează ca regenerator al ATP-ului
PCr + ADP + H+ → creatinină + ATP
⇒ consumul ATP în 20 sec...

• Glucoza şi glicogenul ...

Procese consumatoare de energie în SNC

• Menţinerea gradientelor electrochimice transmembranare şi

a potenţialului membranar prin transportul ionic activ
(50% din consumul energetic este utilizat de pompe:
Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+)
• Sinteza de neurotransmiţători şi macromolecule
• Activitatea sinaptică şi recaptarea neurotransmiţătorilor
• Transportul axonal
• Menţinerea integrităţii structurale, celulare şi tisulare
• …
Sinteza cerebrală a glutamatului şi aspartatului
Glutamatul şi aspartatul:
- nu trec BHE
- sintetizaţi cerebral din glucoză şi alţi precursori
- sinteză şi metabolizare: în astrocite şi neuroni

α-KGDH = α-ketoglutarat-dehidrogenază
GAD = decarboxilaza ac. glutamic
 Metabolismul glutamatului

Transportori ai glutamatului:
EAAC1 – transportor pentru AAE
GLT-1 – transportor al glutamatului
GLAST – transportor al glutamatului
şi aspartatului

1 - transaminază
A
2 - glutamin sintetază
3 - glutaminază
Neurotransmisia glutamatergică:
corelaţii neuron - astroglie
Rolul astrocitelor în metabolismul cerebral

• Astrocitele perivasculare: rol în fluxul de substrat energetic

către neuroni
• Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+
recaptare neurotransmiţători
• Rezerve de glicogen (conţin glicogen-sintetază)
• Număr scăzut de mitocondrii, rezistenţă mai bună la
hipoxie/ischemie
• ...
 Contribuţia astrocitară la metabolismul
cerebral al glucozei
• rata bazală de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticvă)
în astrocite: 10-20 nmol/mg/min
în neuroni: 6 nmol/mg/min

• numărul mai mare al astrocitelor

comparativ cu cel al neuronilor

• creştere semnificativă a metabolizării G în

astrocite în timpul activităţii neuronale
 Astrocitele asigură substratul energetic necesar
neuronilor, în funcţie de starea de activitate

Activitatea neuronală

recapt. astrocitară a glutamat

[Na+]i

activarea Na+, K+-ATPazei

[ATP]i astrocitar

(+) activitatea fosfofructokinazei

rata captării şi a metabolizării

glucozei la nivel astrocitar
 Intermediari metabolici eliberaţi de astrocite

• Lactat:
- sistem de transport specific,
saturabil, prin membrana
neuronală
- 18 molec ATP/1 molec piruvat
• Piruvat
• α-ketoglutarat
• Citrat malat
 Rolul astrocitelor în metabolismul glicogenului

• Glicogenul - „tampon metabolic” în timpul activităţilor

fiziologice cerebrale.

• Rata de consum/reînnoire a glicogenului cerebral este

foarte rapidă, dependentă de activitatea sinaptică.

• Glicogenoliza în ariile cerebrale activate este declanşată

prin acţiunea receptor-mediată a unor neurotransmiţători:
monoaminele (noradrenalină, serotonină, histamină),
peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP –
pituitary adenylate cyclase activating peptide),
adenozina
 CIRCULAŢIA CEREBRALĂ

• Aport sanguin cerebral:

- artere carotidiene
- sistem vertebrobazilar
• Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min
• Capacitatea complexă de adaptare a circulaţiei
cerebrale:
- anatomic, prin prezenţa multiplelor vase colaterale de
comunicare şi a unor modele de organizare regională a
distribuţiei microvascularizaţiei cerebrale
- funcţional, prin modularea fină a perfuziei sanguine în
funcţie de rata metabolică cerebrală
 ORGANIZAREA MACROSCOPICĂ A
CIRCULAŢIEI CEREBRALE ARTERIALE
POLIGONUL WILLIS
RAMURI PRINCIPALE CORTICALE
ŞI RELAŢIILE LOR SPAŢIALE

SSA - spaţiu subarahnoidian, A - artere,

P - pia mater, SSP - spaţiu subpial, C - creier
UNITATEA NEURO-VASCULARĂ
 CĂI DE COMUNICARE ÎNTRE SNC ŞI
CIRCULAŢIA SISTEMICĂ

capilar cerebral: barieră hematoencefalică (BHE)

capilar coroidian: barieră hematolichidiană (BHL)

LCR ependim
SÂNGE ARTERIAL INTERSTIŢIU
CEREBRAL ŞI SPINAL CEREBRAL

capilar sanguin din organele circumventriculare

(absenţa BHE, transport neuropeptide)

COMPARTIMENT INTRACELULAR
AL CREIERULUI:
neuroni ÅÆ neuroglie
 CAPILARELE CEREBRALE

• formează o reţea anastomotică 3D

• distanţa intercapilară variază cu cererea locală de

oxigen, funcţie de numărul de neuroni şi de
densitatea sinaptică

• de 3x mai > în cortexul cerebral decât în

substanţa albă

• sunt “sediul” barierei hematoencefalice

BARIERA HEMATOENCEFALICĂ (BHE)
ISTORIC
• 1885: Paul Ehrlich – inj. i.v. a coloranţilor vitali marchează
toate organele, nu şi creierul

• 1901: Edwin Goldmann – adm. albastru trypan direct în LCR

Æ colorarea exclusivă a creierului şi a măduvei spinării
Æ BHE şi BHL limitează bidirecţional transportul
compuşilor polari

• 1950: ME dezvăluie ultrastructura microvascularizaţiei

cerebrale şi a plexurilor coroide.
 CE ESTE BHE ?

• Endoteliul capilarului cerebral

• Interfaţă între ţesutul nervos şi sânge

• Barieră selectivă, bidirecţională Æ integritatea BHE

este esenţială pentru menţinerea homeostaziei SNC
 ALTE CAPILARE CEREBRALE,
ÎN AFARA BHE
• Bariera hemato-lichidiană (BHL), mai permisivă
comparativ cu BHE:
- comunicare sânge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediu
intracerebral
- la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul şi locul de
formare a 70% din LCR.

• Capilare fenestrate: organe circumventriculare

(organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenţa
mediană, lobul posterior al pituitarei, glanda pineală, organul
subcomisural, area postrema)
- importanţă funcţională: semnalizare bidirecţională
SNC ↔ circulaţie sistemică
 CAPILARUL CEREBRAL AL BHE

- “Grosimea” peretelui capilar: 0,3 µm

- Procesele astrocitare acoperă 99% din membrana bazală.
 Particularităţi BHE
1. absenţa FENESTRAŢIILOR
2. COMPLEXE JONCŢIONALE:
Joncţiuni strânse (zonula occludens) &
Joncţiuni aderente
3. număr scăzut de VEZICULE DE
PINOCITOZĂ
4. prezenţa SISTEMELOR DE
TRANSPORT specializate, saturabile,
stereospecifice (ex. transportul selectiv al
D–hexozelor şi L- aminoacizilor)
5. distribuţie asimetrică a structurilor
proteice membranare şi a sistemelor de
transport ionic → POLARIZAREA
MEMBRANEI celulelor endoteliale
6. număr crescut de MITOCONDRII
7. nivel crescut al enzimelor intracelulare
care formează o BARIERĂ
ENZIMATICĂ: γ-glutamil transpeptidaza,
decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici,
pseudocolinesteraza
→ metab subst. plasmatice şi cerebrale
8. prezenţa PERICITELOR, celule
perivasculare cu rol fagocitic
COMPLEXELE JONCŢIONALE ALE BHE
Tipuri:
1. Ocluzive, strânse
proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen,
occludina (prot. reglatoare a cărei
prezenţă creşte rezist. el. a joncţiunii)
2. Adherens
cadherine (E,P,N)
catenine α, β, γ (intracitoplasmatic)

Roluri:
creşte rezistenţa electrică transendotelială (1.500 ohmxcm2)
Æ permeabilitate scăzută la compuşii ionici
Æ menţine pasajul paracelular al moleculelor de o
parte şi de alta a BHE la un nivel extrem de redus
BARIERA HEMATOLICHIDIANĂ (BHL)
Plexurile coroide sunt componenta principală a BHL
şi principala cale de acces a substanţelor hidrofile din
sânge spre creier.

LCR
format: 70% la nivelul plexurilor coroide
30% transependimar & prin spaţiile Virchow-Robin
0,3 - 0,4 ml/min (500 – 600 ml/zi)
volum total: 140 ml
roluri principale:
menţinerea homeostaziei cerebrale
asigură amortizarea mecanică
transportul neurohormonilor din LCR în sânge
 CIRCULAŢIA CEREBRALĂ: PARAMETRII
• Debitul sanguin cerebral (DSC)
DSC la om 50–55 ml/100 g/min, 700–770 ml/min
DSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substanţă albă: 20 ml/100 g/min

• Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascular

cerebral; 100 ml; permite reînnoirea sângelui cerebral de 8-11/ min
• Presiunea de perfuzie cerebralã (PPC): forţa de propulsie a
sângelui în patul vascular cerebral
= diferenţa dintre presiunea arterialã medie şi presiunea venoasã
intracranianã (pvi = 5–10 mmHg) ~ 80 – 100 mmHg
• Rezistenţa vascularã cerebralã (RVC)
= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patul
vascular: presiunea intracerebrală, vâscozitatea sângelui, tonusul
vaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale
REGLAREA CIRCULAŢIEI
CEREBRALE

• reglarea circulaţiei cerebrale - sistemic & local

- nervos şi umoral

• particularităţi:
intervenţia promptã şi adecvatã a factorilor locali de
control, în relaţie cu dependenţa critică a creierului
faţă de supleerea cu O2 şi glucoză
 CONTROLUL NERVOS
AL CIRCULAŢIEI CEREBRALE
La nivel sistemic, prin reglarea TA:
• centri reflecşi cardio-vasculari bulbo-pontini
• controlul circulaţiei cerebrale prin modularea TA la valori
care sã asigure un gradient presional adecvat în vasele
cerebrale (p.a. medie în limitele autoreglãrii circulaţiei
cerebrale = 60–140 mmHg la normotensivi)

La nivel local, prin inervaţia vaselor cerebrale de către:

• fibre nervoase simpatice
• fibre nervoase parasimpatice
• fibre nervoase senzitive
• posibil de fibre ce provin din căi nervoase centrale:
mediaţie posibilă: neuropeptide (NPY, VIP, SP şi CGRP),
NO, etc.
Inervaţia aa. cerebrale de către sistemul nervos autonom
(simpatic & parasimpatic) şi de către nervii senzitivi.
Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelină (ET), EDHF
(endothelium derived relaxing factor), care pot influenţa tonusul
vascular.
Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri
ale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie
pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP şi (d) CGRP.
 Inervaţia simpatică
• Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior

• Distribuţia şi funcţia terminaţiilor nervoase simpatice

scade odată cu diminuarea calibrului vascular.

• Receptorii adrenergici din muşchiul neted al vaselor

cerebrale de rezistenţă au o densitate mai mică şi sunt
mai puţin sensibili la stimulare, comparativ cu receptorii
adrenergici din alte segmente vasculare

• Determină vasoconstricţie cerebrală, de 10 ori mai

puţin intensă decât cea din alte teritorii vasculare
 Inervaţia PS
• Originea probabilã a fibrelor PS:
ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne

• Tipuri de neurotransmiţători:
- acetilcolinã (Ach), NO
- peptidul intestinal vasoactiv (VIP):
acţ > la nivelul arterelor de calibru mic, legându-se
de receptorii VIP ai celulelor musculare netede
- peptidul histidină isoleucină (PHI)
- neuropeptidul Y

• Determină relaxarea vaselor cerebrale

 Inervaţia senzitivă
• Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal

• Mediatori: substanţa P, CGRP, neurokinina A (NKA),

CCK, galanina

• Determină vasodilataţie cerebrală

 Inervaţia prin fibre de origine corticală

• Origine în neuronii corticali bipolari, ale căror prelungiri

se distribuie arterelor piale

• Mediatori: VIP

• Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal

(vasodilataţie în condiţiile creşterii metabolismului
neuronal)
 REGLAREA MIOGENĂ A
CIRCULAŢIEI CEREBRALE

• Independent de prezenţa endoteliului, vasele sanguine

cerebrale sunt miogenic active

• Parametru = tensiunea peretelui vascular

• Finalitate = menţinerea constantã a fluxului sanguin în

timpul variaţiilor presiunii de perfuzie cerebralã

• Vasele cerebrale de rezistenţă se dilată cu scăderea p.a.

şi se contractã când aceasta creşte

• Răspunsul vascular activ tinde să menţină în limite

normale tensiunea din peretele arterial
 CONTROLUL METABOLIC AL
CIRCULAŢIEI CEREBRALE

• Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral:

- creşterea conc interstiţiale a H+, CO2, K+ şi a adenozinei

- scăderea PaO2 sau a concentraţiei de Ca2+

Æ produc o relaxare a muşchiului neted vascular, cu

scăderea rezistenţei vasculare cerebrale şi creşterea
perfuziei sanguine
 Vulnerabilitatea selectivă
• Creier - cord – rinichi – ficat – intestin
• Neuroni – cel. gliale – cel. endoteliale
• Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali
piramidali...

• Cauze:
rata metabolică crescută / nivel de activitate
temperatură
arhitectură vasculară
proprietăţi intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, ca
răspuns la expunerea excitotoxică, stres oxidativ
reglarea calciului intracelular
vârsta