Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
LUCRARE DE LICENṬᾸ
Coordonator
Elevǎ
Cojanu Maria-Florentina
Buzău 2016
1
Şcoala Postliceală Sanitară de Stat Buzău
IMUNOSUPRESOARE
Coordonator
Elevǎ
Cojanu Maria-Florentina
Buzău 2016
2
Motto
„ Sănătatea seamănă cu pacea. Te poţi bucura de ea numai dacǎ
ştii să o aperi.” ION BORDEANU
3
Cuprins
Argument...........................................................................................................................6
Introducere........................................................................................................................7
1.1.4 Anticorpul (Ac)............................................................................................20
3.3.3 Glucocorticoizii..............................................................................................48
4
Capitolul IV. Medicamente.................................................................................................53
4.4.1 Azatioprină......................................................................................................53
4.4.2 Ciclosporina.....................................................................................................54
4.4.4 Rituximab........................................................................................................56
4.4.5 Tacrolimus.......................................................................................................57
4.4.6 Sirolimus.........................................................................................................58
4.4.7 Kineret............................................................................................................59
4.4.8 Simulect..........................................................................................................60
Concluzii.............................................................................................................................61
Bibliografie.........................................................................................................................63
5
Argument
Medicina zilelor noastre are un caracter profund profilactic, iar de la dreptul de sănătate
s-a ajuns la datoria de a păstra sănătatea. Dar existenţa omului nu poate fi concepută fără boli
mai ales acum cand fiecare lucru prezintǎ un strop de poluare chimic sau radioactiv, de aceea
preocuparea pentru îngrijirea pacientului a fost şi rămâne unul din ţelurile umanitare
ale medicinei.
În concepţia clasică, s-a considerat că activarea funcţiei imunitare are un efect exclusiv
benefic, protector pentru organism.
Lucrarea prezintă într-o formă didactică, foarte accesibilă, mecanismele moleculare ale
reactivităţii imunitare în diferitele sale ipostaze: raspunsul imun faţă de antigene moleculare,
antigene de natură infecţioasă, autoantigene, antigene tumorale sau antigene de transplantare.
6
Introducere
Un număr tot mai mare de medicamente imunosupresoare sunt oferite spre analizǎ și
pentru utilizarea în practica clinică, nu numai pentru transplant de organe și țesuturi, dar și pentru
tratamentul diferitelor boli autoimune.
7
limfocitele (celulele efectoare ale rãspunsului imun). Autogrefele sunt totdeauna tolerate. În
condiţiile unei reactivitãţi imunitare normale, alogrefele şi xenogrefele sfârşesc prin a fi respinse.
Cu cât diferenţele genetice şi implicit biochimice între organismul donor şi cel receptor
de grefã sunt mai accentuate, cu atât grefa este respinsã mai repede.
8
Capitolul I
Sistemul imunitar
Sistemul imunitar este atat de complicat, ȋncat ar fi nevoie de multe carţi pentru a explica
toate detaliile. Dar aceastǎ scurtǎ introducere ar trebui sǎ ofere cateva informaţii de bazǎ. A sti
cum funcţioneazǎ sistemul imunitar poate salva viata – cu cât stim mai multe despre el, cu atât ȋl
putem trata mai bine și la rândul sǎu , va putea și el sǎ vǎ trateze mai bine.
Sistemul imunitar are douǎ sarcini importante: defensiva, trebuind sǎ protejeze ȋn orice
moment din noapte și din zi, luptandu-se cu toţi intrușii potenţial dǎunǎtori și a doua sarcinǎ,
puţin surprinzǎtoare, aceea de a stoca informaţii. Trebuie sǎ depunǎ ȋn banca de informaţii
fiecare bǎtǎlie pe care a purtat-o vreodatǎ, precum și fiecare intrus pe care l-a ȋntalnit vreodatǎ.
Dacǎ nu, sistemul imunitar nu va reuși sǎ protejeze. La urma urmei, dacǎ nu a ȋnvǎţat nimic din
din batǎliile sale anterioare, ar duce aceleași lupte de nenumǎrate ori neamintindu-și ce arme sǎ
foloseascǎ pentru a lupta.
9
sistemului imunitar se numeşte antigen. Un antigen poate fi un microb, dar şi un ţesut de la o altă
persoană, ca în cazul transplantului de organe. Deşi un organ străin nu este un atacator al
organismului, întrucât sistemului imunitar nu identifică marca propriului organism în celulele
externe anexate, priveşte organul ca pe un invadator şi răspunde în consecinţă.
limfocitele:
b) Timusul
Timusul este localizat ȋn faţa traheii, ȋn zona toracelui superior, este un organ considerat
misterios. La nou-nǎscuţi timusul este uriaș, crește pânǎ la pubertate, iar apoi ȋncepe sǎ se
micșoreze. Pânǎ la atingerea vârstei a treia, timusul dispare aproape complet. Stiinţa nu are un
10
rǎspuns complet pentru acest fapt. Se presupune cǎ pe mǎsurǎ ȋnaintǎrii ȋn vârstǎ sistemul
imunitar are mai puţine de ȋnvǎţat, așa cǎ se considerǎ cǎ e posibil sǎ nu mai avem nevoie de un
timus atât de mare pe masurǎ ce ȋmbǎtrânim.
Organul în care limfocitele T (celulele T), care se nasc în măduvă, se maturizează. Tot
aici celulele T învaţă să să identifice celulele propriului organism şi se specializează în lupta
împotriva microbilor. Celulele T suferă un radical proces de selecţie în timus, cel puţin 90 %
dintre ele pierind în procesul maturizării. Ele nu produc anticorpi, dar sunt responsabile pentru
inflamaţiile generate la depistarea microbilor.
După părăsirea organelor centrale, limfocitele nu mai revin aici, ele se stabilesc în
organele limfoide secundare, recirculând prin sânge, limfă.
Ganglionii limfatici sunt avanposturi ale cǎror santinele se asigurǎ cǎ nimic din ce nu ar
trebui nu trece prin canalele limfatice. Sistemul limfatic ar putea oferi accesul ușor și direct
pentru un germen sau microb pânǎ la inimǎ, așa cǎ, pentru a ȋmpiedica acest lucru, limfocitele se
adunǎ ȋn ganglioni limfatici, așteptând ca o noxǎ sǎ treacǎ pe acolo. Când depisteazǎ acea noxǎ,
limfocitele din ganglion atacǎ ȋnainte ca ea sǎ se aventureze ȋn inimǎ sau ȋn sistemul circulator
sanguin. Atunci când o problema perturbǎ organismul, ganglionii limfatici se mǎresc fiindcǎ
riposteazǎ ȋmpotriva unei infecţii.
11
Aici mai sunt incluse și formaţiunile limfoide ale mucoaselor digestive şi respiratorii
(amigdale, apendice), ţesutul limfoid asociat tegumentului (raspuns imun contra Ag ce
penetreazǎ prin epitelii).
Splina este un loc obisnuit de ȋntalnire pentru toate celulele sistemului imunitar. Sângele
circulǎ spre splinǎ, unde celulele se amestecǎ, permiâandu-le astfel sǎ-și spunǎ una alteia ce au
aflat, ce au distrus și ce anticorpi au produs.
Inima pompeazǎ sângele ȋn tot corpul cam o datǎ
pe minut, așa cǎ fiecare globulǎ ar ajunge ȋn
splinǎ de aproximativ 1400 ori pe zi.
12
1.1.2 Celulele imunitare sau celule efectoare ȋn sistemul imunitar
A. Limfocitele
Limfocitele sunt singurele celule din organism capabile sǎ recunoascǎ diferitele specii
de antigen, fiind astfel responsabile de douǎ dintre proprietǎţile fundamentale ale rǎspunsului
imun, specificitate și memorie.
Pe cale sangvinǎ, o parte din ele ajung ȋn timus, iar o parte rǎmân ȋn mǎduvǎ, organe ȋn
cadrul cǎrora limfocitele se multiplicǎ intens și suferǎ un proces de maturare prin instruirea și
pregǎtirea ȋn producerea de anticorpi.
Dupǎ maturare, limfocitele B și T circulǎ prin sânge câteva ore dupǎ care ajung ȋn
organele limfoide secundare capsulate (limfonoduri și splina) și necapsulate (amigdalele, placile
Peyer, foliculii limfoizi) unde ocupǎ arii specifice și unde vor prolifera numai ȋn sub influenţa
factorilor antigenici.
1. Celulele T (aprox. 65 – 80 % dintre limfocite), au o duratǎ de viaţǎ mare (ani, zeci de
ani), ele fiind intens recirculate. Iau nastere din ficat,splinǎ și mǎduva hematogena. Migrează
13
către timus unde se înmulţesc şi se maturizează. Celulele T contribuie la apărarea organismului
în două feluri: reglează mecanismele sistemului imunitar şi distruge celulele infectate.
Spre deosebire de PMN şi MF, celulele NK distrug Ag corpusculate (celule self devenite
non-self) fără să le fagociteze. Limfocitele NK intervin în primele momente ale unei infecţii
virale şi elimină o parte dintre celulele self infectate.
Ele derivǎ din mǎduva osoasǎ și nu sunt dependente de timus. Au o viaţă scurtă, iar din
punct de vedere morfologic aparţin unei clase de limfocite numite limfocite mari granulare,
deoarece, au numeroase granule citoplasmatice.
14
Unul din motivele pentru care virusurile sunt atât de periculoase nu este doar acela cǎ se
adunǎ ȋn jurul unui ţesut sau ȋn sânge și se ascund acolo, ci cǎ ele se strecoarǎ ȋn interiorul
celulelor iar aceasta ȋnseamnǎ cǎ organismul trebuie sǎ distrugǎ unele din propriile celule, dacǎ
sunt infectate. Odatǎ pǎtruns ȋn celule, un virus modificǎ ADN-ul pǎcǎlind celulele sǎ reproduca
virusul, ametecându-și propriul ADN cu cel al organismului. Astfel, virusul folosește sistemul
de reproducere al ADN-ului care aparţine celulelor organismului pentru a-și copia propriul ADN.
Când celulele NK (Natural Killer ) detecteazǎ o celulǎ infectatǎ, ele folosesc o armǎ
specialǎ pentru a o distruge, un fel de granulǎ care este injectatǎ ȋn membrana celulei. Granula,
care are un mic orificiu, este o proteinǎ numitǎ perforina. Celulele NK injecteazǎ apoi o
substanţǎ numitǎ granzima prin granulǎ, care distruge celula ca o bombǎ.
15
B. Celule prezentatoare de antigen ( CPA )
1.Fagocitele
Nu existǎ rezervor de monocite ȋn mǎduva. Ele reprezintǎ ȋntre 1 și 10% din totalul
leucocitelor sanguine. Durata de viaţǎ ȋn sânge este de 32 de ore. Monocitele sunt celule imature,
ele devenind mature ȋn ţesuturi, unde poartǎ denumirea de macrofage. Deci, monocitele și
macrofagele sunt stadii funcţionale ale aceluiași tip de celulǎ.
16
2. Celulele dendritice
3. Limfocitele B → pe lânga rolul amintit mai sus aceștia au și capacitatea de a prezenta
antigenul limfocitului T.
1.1.3 Antigenul ( Ag )
Este definit ca orice substanţă sau particulǎ vie (de exemplu bacterie) sau inertă (corp
strǎin) care este recunoscută ca non-self și care este capabilǎ sǎ declanseze un rǎspuns
imunologic prin sinteza de Ac (anticorpi).
Clasificarea antigenului
1. Antigenele naturale formeazã categoria cea mai cuprinzãtoare. Aici sunt incluse toate
macromoleculele naturale din virusuri, microorganisme, fungi, plante şi animale.
a). Antigenele moleculare (solubile) constituie gruparea cea mai numeroasã, care include
toate tipurile de macromolecule: proteine, polizaharide, lipide, acizi nucleici.
17
individualitate antigenicã şi o nouã specificitate de combinare cu anticorpii, în raport cu
molecula de origine.
Izoantigene: sunt antigene de grup, specifice doar unei părți a populației, de ex.
antigenele grupelor sanguine (Rh, A, B).
Douǎ organe diferite pot avea atât Ag comune, cǎt și Ag organospecifice; de exemplu Ag
sechestrate ȋn ţesuturi și organe (SNC, ochi, testicul, tiroida) ȋn condiţii fiziologice nu vin ȋn
contact cu sistemul imun ȋn cursul maturǎrii imunologice; dacǎ ulterior scapǎ accidental și vin ȋn
contact cu SI propriu, vor fi recunoscute ca non-self şi vor declanşa RI (de tip autoimun).
18
Antigenul complet este cel care poate induce el ȋnsuși un raspuns imun.
Antigenul incomplete (haptena), pentru a fi activ, are nevoie sǎ fie cuplat ȋn prealabil cu
un suport proteic.
Din punct de vedere chimic, antigenele cele mai puternice sunt cele proteice, glucidele
sau lipidele fiind antigenice numai dupǎ legare cu un substrat proteic. Lumea microorganismelor
(bacteria, viruși, etc) constituie o foarte bogatǎ sursǎ de antigene de diverse structuri. In cele ce
urmeazǎ ar fi detailate douǎ tipuri mai particulare de antigene implicate ȋn patologia reumatica.
Sinteza tuturor proteinelor din organism se face dupǎ o informaţie cuprinsǎ ȋn materialul
nuclear aranjat ȋn cromozomi, ȋntre proteinele structural se deosebesc unele care sunt
caracteristice fiecarui individ, oferindu-i acestuia o identitate particularǎ. Fiind proteine, ele sunt
deci antigenice și sunt determinate ȋn acceptarea sau respingerea grefelor de organ, deoarece
mobilizeazǎ sau nu aparatul imun ce le recunoaște ca structurii proprii sau straine. Aceste
proteine structural, specific individuale, au primit din aceastǎ cauzǎ denumirea de antigene de
histocompatibilitate.
19
1.1.4 Anticorpul (Ac)
Este o proteinǎ a serului sangvin secretată de către plasmocite, provenite din limfocite de
tip B ca reacţie la introducerea în organism a unei substante straine (antigen). Mai poarta numele
de imunoglobina.
Din necesitǎţi de sistematizare, anticorpii se clasificǎ din mai multe puncte de vedere :
20
Anticorpii care se nasc ȋntr-un organism prin contactul cu antigenul se mai numesc
și imunoanticorpi: prezenţa acestor imunoanticorpi la un numǎr mare de indivizi din aceeași
specie este legatǎ de rǎspândirea antigenilor respectivi ȋn naturǎ.
II. După tipul de reacţie pe care il dă cu antigenul :
a) anticorpi neutralizanţi → anticorpi și antitoxine care neutralizeazǎ microorganismele,
limitează infectivitatea acestuia antigenului;
b) anticorpi coagulanţi → aglutinine, precipitine. Aglutinarea este un proces de alipire,
de conglomerare, a celulelor (în special a hematiilor), a microbilor din sânge, sau al altor
substanţe străine sau nespecifice, sub acţiunea unor anticorpi numiţi aglutinine induşi de antigene
numite aglutinogeni. În urma aglutinării se formează grămezi din cauza adernţei deosebite
produse de ataşarea anticorpului la antigen;
c) anticorpi blocanţi (incompleţi) → anticorp care, prin combinaţie cu antigenul,
stopează activitatea antigenului;
d) anticorpi antiorgane vii (autoanticorp) → provocǎ procese autoimune care determinǎ
leziuni distinctive (bolile automune, apar ca reacţie a organismului ȋmpotriva propriilor protine
care nu sunt recunoscute de organism).
Reacţia antigen – anticorp
Pătrunderea pentru prima oară în organism a unui antigen este urmată
în primul rând de mobilizarea polimorfonuclearelor neutrofile (cu importanţa minoră
imunologică) şi apoi acea a macrofagelor, care intră în activitate.
Astfel macrofagele care au înglobat antigenul, migrează spre cel mai apropiat organ
limfoid, unde se înconjoară de numeroase limfocite T şi B formând „centri germinativi”.
Această perioadă care durează câteva zile, reprezintă faza de „preparare a antigenului”
după care informaţia antigenică este transmisă de la macrofag, prin ARN mesager, limfocitelor
din jur care sunt dispuse sub forma de coroană în jurul macrofagului. Informaţia se transmite atât
limfocitelor T cât şi celor B.
21
După ce limfocitele au fost “informate” ele se transformǎ ȋn celule mari, pironinofile,
“imunoblaste”: plasmoblasti și limfoblaşti.
– virulentţa → gradul patogenitǎţii unui agent infecţios (aceeași agresori pot fi nevirulenţi
ȋn cazul indivizilor sǎnǎtoși sau ȋnalt virulenţi la gazda imunocompromisǎ).
22
Caracteristicile rǎspunsului imun
Rǎspunsul imun are două caracteristici majore:
a). Specificitatea
Se datoreazǎ existenţei pe suprafaţa limfocitelor a receptorilor pentru antigen ce
sesizeazǎ diferenţele ȋntre agenţii infecţioși. Receptorii pentru antigen ai unui
limfocit dat recunosc un singur antigen. Intereacţia receptorilor pentru antigen cu structura lui
antigenicǎ specificǎ determinǎ un semnal, capabil sǎ iniţieze activarea celulara.
Ȋn urma primului rǎspuns imun, ȋn organism persistǎ o populaţie limfoidǎ specificǎ mai
numeroasǎ, capabilǎ sǎ ofere o protecţie superioarǎ la o nouǎ expunere a aceluiași antigen.
Organismul uman este expus în permanenta invaziei diferitilor factori ce pot surveni din
mediul extern, dar el dispune de câteva linii de apǎrare împotriva lor.
Prima linie de apǎrare este constituitǎ de cǎtre barierele naturale, anatomice, fiind
reprezentatǎ de mucoasa tracturilor: respirator, gastro-intestinal, genito-urinar.
Aceste suprafeţe sunt nu numai bariere fizice dar și chimice. Glandele sebacee ale pielii
secretǎ acizi grǎsi și acid lactic cu efect antibacterian și antifungic. Totodatǎ, drept rezultat al
acestor secreţii glandulare, suprafaţa pielii este acidǎ (pH = 3-5) devenind neospitalierǎ pentru
majoritatea bacteriilor.
23
Odată compromisă această prima linie, răspunsul inflamator – inflamaţia, apare imediat
ca o a doua barierǎ de apărare. Răspunsul inflamator începe rapid, în câteva secunde din
momentul invaziei şi este tot un raspuns nespecific.
Cea de-a treia şi ultima linie de apărare este reprezentată de sistemul imun, compus din
imunitate înnăscută (nespecifică) şi imunitate dobandită (specificǎ).
Aşadar avem două categorii ale sistemului imun:
Sistemul imun specific se mai numeşte adaptativ, pentru că este format din mecanisme
care permit un răspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune.
24
Sistemul imun specific este activat doar dacă mecanismele de apărare înnăscute au fost
depăşite.
25
b) Bariere chimice: ph-ul local, secreţiile sebacee, secreţiile lacrimale, lichidul de
sudoraţie, acizii graşi – toate având acţiune antibacterianã; lizozimul – prezent în lacrimi, saliva,
secreţiile tractului respirator şi de la nivelul cervix-ului, la nivel tegumentar și care posedã
activitate antibacterianã nespecificã.
c) Mecanism biologic reprezentat prin microbiogenoza localǎ→ totalitatea
microorganismelor dintr-o biocenoza. Acestea sunt descompunători și reprezintă ultima verigă a
lanţului trofic, având menirea de a transforma substanțele organice în cele anorganice. Aici intrǎ
anumite tipuri de paraziţi ai omului sǎnǎtos.
Sunt amestecuri de populaţii bacteriene comensale care colonizeazǎ diferite zone din
organism; acestea constituie microbiocenoze caracteristice (de ex. microbiocenoza cavitǎţii
bucale, tegumentarǎ, digestivǎ, conjunctivalǎ, vaginalǎ) ȋn timp ce alte zone rǎmân necolonizate
(ȋn condiţii fiziologice fiind sterile): cǎi urinare superioare, sânge, sistem meningeal.
Participǎ la apǎrarea organismului mai ales prin antagonism bacterian.
Populaţiile bacteriene care intrǎ ȋn componenţa microbiocenozelor se gǎsesc ȋntr-o stare
de echilibru (eubioza); ele ocupǎ receptorii de pe suprafaţa celulelor epiteliale și astfel
este ȋmpiedicatǎ aderarea și multiplicarea bacteriilor patogene;
Ȋn anumite situaţii se rupe echilibrul și apare starea de disbioza, astfel ȋncat este posibilǎ
ȋnlocuirea florei normale cu flora patogenǎ (de exemplu candidoza bucalǎ și vaginalǎ dupǎ
tratament local sau general cu antibiotice).
Unele exemple de acţiuni benefice produse de flora comensalǎ (organism care se hrǎnește
de pe urma altui organism farǎ al afecta), sunt:
-Propionibacterium acnes produce lipide cu acţiune antimicrobianǎ care limiteazǎ
popularea tegumentelor cu stafilococi și streptococi patogeni;
-Streptococcus viridans inhiba dezvoltarea lui Streptococcus pneumoniae
(pneumococilor) la nivelul cǎilor respiratorii superioare, iar Streptococcus salivarius din
cavitatea bucalǎ elibereazǎ H2O2(apa oxigenatǎ) cu efect bactericid inhibând ȋn același timp și flora
strict anaeroba.
II. Raspuns nespecific ( ȋnnascut ) imunologic
A. Componenta celulară → recunoaşte celulele infectate de către bacteriile și
protozoarele care se replică intracelular.
26
Imunitatea celulară, apare ȋn cazul celulelor infectate cu virusuri, microoganisme cu
multiplicare intracelularǎ, paraziţi intracelulari, celule tumorale.
1. Fagocitoza reprezintã ingestia, digestia şi distrugerea substanţelor străine de către
celulele fagocitare, reprezentate de: polimorfonucleare neutrofile (granulocite), monocite
(macrofage circulante) şi macrofage fixe aparţinând sistemului reticulo-endotelial.
Fagocitoza se mai numește sistemul reticulo-endotelial.
Celulele reticulo-endoteliale selectează şi distrug bacteriile, virusurile şi alte particule
străine, precum şi celule şi ţesuturi îmbătrânite sau anormale. Celulele precursoare din măduva
osoasă se dezvoltă în monocite care sunt eliberate în fluxul sangvin.
Celulele macrofage (MF)
Provin din măduva osoasă hematogenă, având drept precursori promonocitele care, după
ce se diferenţiază în monocite, se stabilizează la nivelul ţesuturilor ca macrofage mature,
constituind sistemul monocit-macrofag (mononuclear fagocitar).
27
2. Celulele NK
3. Celulele dendritice
Celulele dendritice îndeplinesc în cadrul răspunsului imun următoarele funcţii:
Imunitate umorală, exercitată prin intermediul unor proteine numite anticorpi (Ac, Ig),
produse de limfocitele B. Sunt secretate ȋn sânge și ȋn lichidele biologice. Intervine ȋn distrugerea
bacteriilor extracelulare, neutralizarea virusurilor și inhibarea toxinelor. Se manifestǎ prin
secreţia de anticorpi de catre LB.
Lichid în care se scaldă celulele organismului. Cuprinde toate acele lichide naturale ale
organismului (sange, limfa, lichid interstitial) sau lichid intercelular constituind mediul în care
trăiesc celulele organismelor.
1. Lizozimul
Este mucoproteină formată din 129 de aminoacizi. Lizozimul este produs de glandele
salivare, mai ales de glandele submandibulare, dar şi de unele leucocite (monocite, granulocite),
de MF şi de celulele Paneth din tubul digestiv. El se găseşte în diverse umori ale organismului,
mai ales în salivă şi lacrimi.
Lizozimul este o enzimă care distruge peretele bacterian, prin hidroliza specifică a
legăturilor glucidice dintre radicalii N-acetilglucozamină şi acidul N-acetilmuramic. Acestea sunt
zaharuri aminate care intră în structura lanţurilor polizaharidice din membrana unor bacterii. De
aceea lizozimul are efect bactericid asupra multor bacterii gram pozitive: streptococi
(inclusiv Streptococcus mutans, implicat în cariogeneză), stafilococi, Proteus, Brucella. Alte
28
bacterii sunt rezistente. Este posibil ca lizozimul să coopereze cu IgA (Imunoglobulina A)
secretor pentru efectul bactericid.
2. Sistemul complement
3. Properdina
Este un tip special de anticorp natural ce se formează de-a lungul vieţii individului ca
rezultat al stimulărilor cu antigene ale microflorei intestinale normale.Globulină cu acțiune
antibacteriană și antivirotică din plasma sangvină.
29
5. Opsoninele
6. Interferonii
Cele mai importante acţiuni fiziologice (care sunt prezente ȋn organismul normal) sunt:
– Antivirala / antimicrobiana / antiparazitara;
– Antiproliferativǎ ( anticanceroasa );
– Imunomodulatoare ( de control al mecanismelor imune de apǎrare a organismului ).
30
pentru a putea lupta singuri, trimit un mesaj prin sistemul circulator sanguin, care acţioneaza atât
ca semnal de avertizare, cât și de ghidare, solicitând intǎriri ȋn degetul de la picior. Acest semnal
pornește sub forma citokinelor.
32
3. Memorie imunologică (capacitatea de a elabora rǎspuns mai rapid, mai intens și eficace
la ȋntalniri repetate cu un antigen);
4. Lipsa reactivităţii (toleranţă) faţă de antigenele proprii.
– Imunitate umorală, exercitată prin intermediul unor proteine numite anticorpi (Ac, Ig),
produse de limfocitele B. Fiind secretate ȋn sânge și lichide biologice neutralizeazǎ și eliminǎ
microbii extracelulari și toxinele lor. Rǎspunsul imun umoral se produce prin intermediul
imunoglobulinelor care recunosc specific agentul patogen declanșator.
– Imunitate celulară, eficientǎ ȋn eliminarea paraziţilor intracelulari sau a celulelor
tumorale. Este exercitată prin intermediul limfocitelor T (citotoxicitate directǎ, activarea
macrofagelor, celulelor NK, secreţia citokinelor). Ȋn cadrul rǎspunsului imun celular pot
participa și celule efectoare care aparţin sistemului imun ȋnnǎscut (celulele NK, macrofage,
monocite, neutrofile și eozinofile).
Imunitatea dobândită poate fi: imunitate antibacteriană, antivirală, antimicotică,
antitoxică, antitumorală, etc.
Sistemul imun specific este activat doar dacǎ mecanismele de apǎrare ȋnnascute au
fost depǎșite.
Defectele imune pot fi clasificate în 5 categorii, dupã cum urmeazã:
a. defecte ale funcţiei celulelor B (imunodeficienţe umorale) cum sunt: hipo-gamma-
globulinemia sau defecte selective ale claselor IgA, IgM sau IgG.
33
e. defecte ale sistemului Complement.
Rezultatul final al acestui contact cu agenţii patogeni reprezintã reacţia de tip imun, cu
iniţierea rãspunsului imun activ, atât în patologia tipicã, cât şi în cea subclinicã.
– Artificială (în urma vaccinării) → apare ca rezultat al vaccinãrii. Vaccinul reprezintã fie
administrarea de toxine bacteriene inactivate (anatoxine), fie de microorganisme atenuate sau
omorâte; aceste produse nu produc boala (şi-au pierdut patogenitatea în decursul preparãrii lor),
dar şi-au menţinut antigenicitatea (abilitatatea de a induce sintezã de Ac). Rezultatul unei
stimulari antigenice directe realizata: în mod natural – infecţie sau în mod artificial – vaccin,
constituie baza profilaxiei bolilor infectioase.
2. Pasiva
– Naturală (transplacentară, prin laptele matern) → se realizează prin transfer
transplacentar de Ac de la mama imunizatã (de exemplu Ac antidifterici, Ac antipolio), acesta
fiind temporar imun la aceste afecţiuni; dupã câteva luni, Ac maternali vor fi metabolizaţi şi
înlocuiţi treptat cu Ac sintetizaţi de cãtre organismul copilului.
34
– Artificială ( administrarea Ac/seruri imune sau a limfocitelor) → se referă la
ȋnocularea de Ac specifici. Aceștia sunt obţinuţi sintetic sau de la indivizi ce au trecut prin boalã.
35
Capitolul II
Imunosupresoare - generalitǎţi
2.2.1 Esenţa de medicamente imunosupresoare
Imunosupresoarele sunt medicamente care atenuiazǎ sau suprimǎ reacţiile imunitare ale
organismului . Se prescriu, ȋn principal, ȋn cursul unei grefe, cu intenţia de a limita fenomenele
de rejecţie, şi ȋn bolile autoimmune.
Un alt caz - o boalǎ autoimunǎ, când din cauza unor defecte congenitale, sistemul
imunitar începe să răspundă la acesta ca altcineva, ȋncepe auto-distrugerea corpului ȋn aceste
cazuri, este necesar să se recurgă la utilizarea imunosupresoarelor.
36
Activitatea imunosupresoare, diferite medicamente citostatice mai ales puternice -
medicamente utilizate ca agenți antitumorali (ciclofosfamid, iofosfamid, prospidin), acestea
includ, de asemenea, antimetaboliti (6-mercaptopurina, 5-fluorouracil) și unele antibiotice
(actinomicină). Preparatele din aceste grupuri sunt în prezent utilizate ca imunosupresoare.
Medicamentele imunosupresoare sunt foarte eficiente atunci când sunt aplicate pentru a
depăși incompatibilitatea țesutului și tratamentul bolilor autoimune. Cu toate acestea, în prezent
medicamentele disponibile nu au selectivitate suficienta de acțiune, utilizarea lor este însoțită de
efecte secundare severe.
Un medicament folosit din punct de vedere clinic pentru a suprima raspunsurile imune
trebuie să îndeplinească în mod ideal cinci cerințe.
37
2. Medicamentul trebuie să aibă o acțiune selectivă asupra limfocitelor și să nu afecteze
negativ alte celule ale corpului.
3. Efectul medicamentului (dacă este posibil) ar trebui să fie direcționate numai la
celulele care iau parte la un anumit proces imunitar specific.
4. Medicamentul trebuie administrat pentru o perioadă limitată de timp, atât timp cât
procesele imune nu percepe antigen străin, ca parte a sa .
5. După acest lucru poate reduce doza, iar apoi îndepărtarea de droguri, în cazul în care
organismul este capabil să mențină organismului proprii de apǎrare imun ȋmpotriva
infecţiilor.
Mulți cercetători au speculat că efectul acestor compuși asupra celulelor tumorale este
identic și responder. Ȋn alte studii, acțiunea acestor medicamente asupra proliferǎrii celulele
tumorale nu au fost investigate chiar și studiate pe astfel de modele biochimice convenționale.
Acțiunea la astfel de medicamente asupra ţesutului normal de proliferare nu sunt
extrapolate pentru a explica influența asupra sistemelor enzimatice de proliferare a celulelor
canceroase și, în cele din urmă, răspunsului imun. Mulți dintre compușii studiați afectează în
mod simultan un număr de diferite procese metabolice biochimice.
Un exemplu special este situația în care medicamentul are o influență centrală asupra
proliferării limfocitelor, având în același timp efecte anti-inflamatorii pe manifestările periferice
ale răspunsurilor imune.
38
In prezent, imunosupresoarele sunt împărțite în următoarele grupe:
a) agenți de alchilare
b) tiopurine
c) antimetaboliti
d) corticosteroizi
Există şi o categorie de afecţiuni care nu pot fi ţinute sub control decât prin inhibarea
sistemului imunitar, fie stopând producţia de celule "atacate", fie oprind ȋnmulţirea acestora ȋn
corp. Este cazul bolilor autoimun, dintre care cea mai frecvent intâlnită este poliartrita
reumatoidă. În aceeaşi categorie intră şi screloza multiplă (boala neurologică), lupusul eritematos
sistemic (afecţiune caracterizată prin reacţii inflamatorii cu localizari multiple), boala Crohn
(manifestată prin inflamaţia colonului) şi colita ulcerativă (boala infalamtorie a intestinelor). De
asemene, medicamentele din clasa imunosupresoare sunt recomandate şi ȋn cazul unor alergii sau
al astmului alergic.
Cel mai importante efect advers ale imunosupresoarelor este riscul de infecţii, care sunt
mai frecvente şi mult mai grave decât la o persoană care nu ia astfel de tratament. De altfel, cei
care iau imunosupresoare au un risc crescut de a se ȋmbolnăvi şi din cauza unor germeni care ȋn
mod normal nu produc boli, aşa-numiţi "germeni oportunişti".
- precizia diagnosticului;
- disponibilitatea de probe;
- lipsa de contraindicaţii;
- medic calificat corespunzător;
- acordul pacientului;
- monitorizare sistematică a pacienților în timpul tratamentului.
40
Indicații specifice pentru terapiea imunosupresoare, aceste boli sunt de punerea vieții în
pericol sau debilitante, mai ales în leziuni ale rinichilor și sistemului nervos central, precum și
rezistența la terapia cu steroizi prelungit sever, cu necesitatea de admitere dependente de steroid
este prea mare doza de întreținere de corticosteroizi, contraindicatii la destinație sau tolerabilitate
buna.
Printre efectele secundare adverse care sunt comune tuturor imunosupresoarelor, includ
supresia funcției măduvei osoase, apariția infecțiilor, teratogenitate, carcinogenitate. Pe baza
gravitatatii efectelor secundare se recomandă ca următoarea secvență de aplicare a
imunosupresoarelor: Azatioprina, Metotrexat, Ciclofosfamida.
Histamina, serotonina, heparina, și altele dintre aceste substanțe acționează asupra kletki
ţintă musculare netede, vasele de sânge și alte organe, în care există receptori pentru fiecare
dintre substanța activă.
41
faptului că apar pe sistemul de reacție antigen-anticorp membranei celulare active care duce la
liza celulară.
Avertizare de complexe imune în acest tip de patologie este realizat prin utilizarea
medicamente imunosupresive care inhiba sinteza de anticorpi. In plus, oportunitatea de numirea
medicamentelor anti-inflamatorii și inhibitori ai enzimelor pentru ameliorarea reacțiilor
inflamatorii induse de complexe imune.
42
Apariția proceselor autoimune asociate de obicei cu pierderea de toleranță naturală
imunologică. Lipsa de toleranță naturală imunologică poate fi din cauza disfuncției sau a
raportului de eșec Tc sau activitate excesivă Tx.
Alegerea unui mijloc de terapie imunosupresoare, iar combinația lor se face pe baza de
examen clinic și imunologic al pacienților, cu contul obligatoriu pe perioada procesului,
severitatea și mecanismele lor imunopatologice predominante.
43
selectate și obține cel mai bun efect. Selecția este realizată cu un medicament citostatic având în
vedere că diferiţii agenții au diferite mecanisme de acțiune.
Mai mult decât atât, acest tratament necesită mai mult timp pentru a obține efectul clinic.
Această formă de tratament este relativ nou.
44
Capitolul III
Principalul grup de medicamente imunosupresoare
3.3.1 Clasificarea medicamentelor imunosupresoare
1. Citostatice:
a) alchilarea medicamentelor
b) antimetaboliţi
2. Medicamente glucocorticoid
4. Preparatele de anticorpi:
Prin grupările lor foarte reactive chimic, reacţionează ȋn special cu acizii nucleici (ADN
şi ARN) de care se leaga si la nivelul cărora stabilesc şi punţi anormale, cu deosebire ȋn timpul
replicărilor. În acest mod ei induc şi o codificare eronată a ARN-ului mesager. Acţiunea lor se
exercită preferenţial asupra celulelor cu multiplicare foarte activă, cum sunt limfocitele
proliferante. Cea mai utilizată substanţă alkilantă este ciclofosfamida (endoxan, clafen, ȋn doze
de 100-200 mg/zi şi doza totală de 5-8 g).
45
molecula de ADN, formând poduri de pe diferite secțiuni ale spiralei sau distrugerea moleculei
sale.
Cea mai simplă structură chimică a unui grup reprezentativ de medicamente este un
muștar de azot, care are două lanțuri laterale reactive care conțin atomi de clor. Au structuri
similare și alți agenți biologic activi.
Ciclofosfamida (CP) în sine nu are efect citotoxic ȋn vitro, dar metaboliții săi produși în
ficat aparțin în principal la agenții alkilanţi și citotoxice. S-au găsit că multe dintre funcțiile de
celule T poate fi îmbunătățită prin administrarea prealabilă a CP.
Antimetaboliții
Antimetaboliții sunt fie substanţe foarte apropiate ca structură de bazele purinice sau
pirimidinice care intră ȋn compoziţia acizilor nucleici, fie substanţe care inhibă procesele
enzimatice esenţiale sintezelor de baze nucleare (ex: antagonistii acidului folic).
46
Cel mai important grup de antimetaboliți reprezintă analogi structurali de vitamine,
hormoni și neurotransmițători.
47
Se presupune că acțiunea lor anti-inflamatore datorită inhibării mediatore alocate în mod
normal granulocit. În același timp, o serie de studii experimentale efectuate ȋn vitro, sugerează
suprimarea acestor medicamente, proliferarea limfocitelor ca răspuns la un antigen specific sau o
reacție a limfocitelor mixte.
In vivo, atât drogurile ȋși reduc conținutul de ADN și ARN în splină, timus; reduce rata
de sinteză a IgG (imunoglobulina G) și IgM (imunoglobulina M), provocând o scădere în totalul
nivelurilor de imunoglobulină. În același timp, preparatele au doar un efect slab asupra nivelului
de limfocitele din sângele periferic.
3.3.3 Glucocorticoizii
Efecte farmacodinamice
48
- cortizonii stabilizeazã membranele biologice în general, pe cele capilare și celulare în
special;
Când sunt tratați pacienți cu nivel exogen, suprimarea hormonului steroid de mecanisme
de protecție crește aproape la maxim. Efectele imunosupresoare ale glucocorticoizilor permite
utilizarea lor în transplantul de organe și țesuturi pentru a suprima respingerea grefei.
Acești receptori nucleari sunt capabili să se lege de ADN și aparțin familiei de-ligand
receptiv regulatori de transcripție. Receptorii glucocorticoizi se găsesc în aproape toate celulele.
In celulele diferite, cu toate acestea, numărul de receptori variază, de asemenea, ele pot fi diferite
în greutate moleculară și afinitate pentru un hormon de alte caracteristici fizico-chimice. În
absența receptorilor hormonali intracelulari care sunt proteine citoplasmatice și inactivi din
hetero complexes conțin ca proteinele de șoc termic.
50
Proteinele de şoc termic ajută la menținerea domeniului receptori hormonali, conformație
optimă și să ofere un receptor de mare afinitate pentru hormonul [10, p.2].
Unele antibiotice, agenți bacteriostatici forte nu devin medicamente, din cauza toxicității
lor. Medicamente utilizate în clinică ca malignitate, inhiba funcția celulei T în reacțiile imunitate
mediată celular. Sa constatat că mitomicina C crește rezistența la unele modele tumorale, iar
această rezistență este asociata cu manifestarea nespecifica indusa de celulele T-supresoare.
Cloramfenicolul oprește sinteza proteinelor prin blocarea, îmbinarea șablonului ARN la
ribozomi. La animalele experimentale cloramfenicol (la doze mari) inhibă răspunsul anticorp
primar. Mai mult decât atât, aceasta blochează răspunsul secundar (chiar și atunci când
dezvoltarea normală este primarǎ) și crește durata de viață a grefa de piele.
51
Ciclosporina suprimǎ răspuns imun umoral puternic, care este sinteza de anticorpi ca
răspuns la antigene. Astfel, formarea este inhibată de către limfocitele B a anticorpilor față de
antigenele T-dependente. Inhibarea imunității mediate celulare, care joacă un rol major în
respingerea grefei și hipersensibilitate de tip întârziat. Așa numitele limfocite sensibilizate
produse ca răspuns la diferiți stimuli antigenici.
Suprimă răspunsul proliferativ al celulelor limfoide activate ȋn vivo prin multe antigene.
Spre deosebire de alți agenți, cum ar fi colchicina supresivă, azatioprina, inhibă în principal
celulele T, deși la concentrații mai mari, acesta poate inhiba, de asemenea, funcția de celule B.
Astfel, efectul medicamentului asupra evenimentelor timpurii celulare care au loc în
limfocite imunocompetente, ca raspuns la stimuli mitogenice oprire limfocite în G0 fază sau G1
în faza de început a ciclului celular. Mai mult decât atât, efectul medicamentului este complet
reversibilă.
Ciclosporina inhiba o gamă largă de reacții în care rolul critic jucat de celule ale
sistemului imunitar. Natura evenimentele care au loc în limfocite în contact cu ciclosporina, nu
este destul de clar. Toate probele experimentale disponibile indică faptul că compusul are efecte
specifice și reversibile asupra limfocitelor.
Drogurile încalcă reversibil stadii incipiente, următoarele merge direct pentru detectarea
antigenului sau mitogen. Ca rezultat, celulele T rămân latente și nu sunt capabile de transformare
și izolarea limfokine, și, în consecință, la inducerea și menținerea unui răspuns imun.
Este dovedit că poate fi la fel de eficiente pentru a suprima raspunsul imun, la început
astfel de crize de respingere sau reapariția autoimune. Acest efect terapeutic poate fi explicat prin
faptul că ciclosporina inhibă antigen declanșat, eliberarea de limfokine de către celulele activate
se interferează cu activarea celulelor efectoare [7, p.127]
52
Capitolul IV
Medicamente
4.4.1. Azatioprină
Denumirea comercială:
Azatioprină
DCI-ul substanţei active:
Azathioprinum
Compoziţia preparatului:
1 comprimat conţine:
substanţa activă: azatioprină 50 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu,
Ludipress® (lactoză, povidonă,
crospovidonă).
Dozarea ȋn transplante: adulti şi copii: doza de ȋncarcare maxim 5mg/kg corp/zi, oral.
Doza de ȋntreţinere 1-4 mg/kg corp/zi şi trebuie ajustată ȋn funcţie de necesităţile clinice şi
toleranta hematologică.
Dozarea ȋn alte situaţii: adulti şi copii: doza iniţială este de 1-3 mg/kg corp/zi şi trebuie
ajustată. Doza de ȋntreţinere poate varia ȋntre mai puţin de 1 mg/kg corp/zi şi 3 mg/kg corp/zi, ȋn
funcţie de afecţiunea tratată şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate. Gravide sau la femei care pot să ramană gravide ȋntr-
un viitor apropiat.
53
Denumiri comerciale: Immunoprin; Cpr. film. 75 mg, 100 mg; ct. x 1 fl. x 50 sau 100 cpr
4.4.2. Ciclosporina
Denumire comercială:
Ciclosporinum
Compoziţia preparatului:
54
Boli autoimune: În funcţie de indicaţie, pentru inducerea remisiunii, iniţial 2,5-5
mg/kg/zi, ȋn doza unică sau divizată, până se obţine remisiunea. Doza poate fi crescută până la 5-
7 mg/kg ȋn cazuri refractate, pentru o scurtă perioadă de timp. La pacienţii cu funcţia renală
afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg/zi. Ciclosporina poate fi administrată ȋn
asociere cu corticosteroizi sau AINS ȋn doze mici.
Micofenolatul de mofetil
Mycophenolatum
Reacţii adverse: Diaree, leucopenie, stare septică, voma, infecţii, durere abdominală,
febră, cefalee, lombalgie, astenie, anemie, hiperglicemie, constipaţie, greaţă, tuse frecventă,
insomnie.
55
Atenţie! Risc de dezvoltare a limfoamelor sau a altor neoplazii; susceptibilitate crescută
la infecţii; monitorizare hematologică; prudenţă la copii; interacţiuni medicamentoase cu
aciclovir, antiacide, colestiramina, sarcină şi alaptare.
4.4.4. Rituximab
Denumire comercială:
Rituximab
Rituximabum
56
nivenul tumorii, hTA şi bronhospasm (10% din cazuri). Agravarea afecţiunilor cardiace
preexistente, tulburări hematologice (trombocitopenie, neuropenie, anemie gravă).
Atenţie! Pacienţii cu un număr mare de celule maligne circulante (>50000 mm³) sau
cu o tumoră mare, prezintă un risc crescut de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de
citokine, de aceea vor fi trataţi numai atunci când alta alternativă terapeutică a fost epuizată.
Acest sindrom se caracterizează prin: dispnee marcată, bronhospasm, hipoxie şi de asemenea de
febră, frison. Precauţie la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, afecţiuni cardiace.
4.4.5. Tacrolimus
Denumiri comerciale:
Tacrolimusum
57
Transplant renal: Oral: 0,15-0,4 mg/kg pe zi, ȋn două prize. Copii: Doze de 1,5-2 ori mai
mari decât la adulţi. Terapia de ȋntreţinere se stabileşte individual. Local: 2 aplicaţii pe zi, maxim
3 săptămâni.
Reacţii adverse: Sistemice: frecvente - HTA, diaree, greaţă şi/sau vărsături, alterarea
funcţiei renale (cresterea concentraţiei creatininei), hiperglicemie, hiperpotasemie, cefalee,
insomnie, dureri localizate (artralgii), reacţii alergice şi anafilactice. Locale: Senzaţie de arsură şi
prurit la locul de aplicare, infecţii virale herpetice, foliculite, intoleranţă la alcool (ȋnroşirea feţei
sau iritaţii cutanate după consumul băuturilor alcoolice).
4.4.6. Sirolimus
Denumiri comerciale:
Sirolimus
Forma farmaceutică:
58
Reacţii adverse: Infecţii fungice, virale sau bacteriene (infecţii micobacteriene, cu virus
Epstein-Barr, Herpes zoster), tahicardie, dureri abdominale, diaree, stomatită, pancreatită,
anemie, leucopenie, trombocitopenie, pneomonie, acnee, erupţii cutanate, infecţii ale tractului
urinar.
4.4.7. Kineret
Denumire comercială:
Anakinra
Forma farmaceutică:
Soluţie injectabilă
59
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
(Acid citric, anhidru Clorură de sodiu Edetat disodic dihidrat Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile).
4.4.8. Simulect
Denumire comercială:
Simulect® 20 mg.
Basiliximabum
Forma farmaceutică:
60
mg fiecare. Prima priză se admministrează cu 2 ore ȋnaintea intervenţiei chirurgicale pentru
transplant. Următoarea se administrează la 4 zile după transplant. Nu se administrează a doua
priză dacă are complicaţii post-operatorii cum ar fi respingerea grefei.
Reacţii adverse: Constipaţie, infecţii ale tractului urinar, durere, greaţă, edeme periferice,
hipertensiune arterială, anemie, cefalee.
Concluzii
61
în parametrii, în comparație cu persoanele sănătoase vor caracteriza tranziția de la un mod activ,
iar modificările acestor indicatori va caracteriza scena, severitatea și natura procesului patologic.
Medicamentele imunosupresoare sunt foarte eficiente atunci când sunt aplicate pentru a
depăși incompatibilitatea țesutului și tratamentul bolilor autoimune. Cu toate acestea, în prezent
medicamente disponibile nu au selectivitate suficienta de acțiune, utilizarea lor este însoțită de
efecte secundare severe.
62
Bibliografie
5. Imunologie clinica, sub redacţia dr. Mihaela Georgiu EDITURA ACADEMIEI OAMENILOR
DE STIINŢA DIN ROMANIA(2013);
6. Internet:
- https://veritasvalentin.wordpress.com/2012/11/30/subcapitolul-iv-sistemul-imunitar/
63
64