5. Evoluţia naturala a cancerului.

Teorii care explica carcinogeneza:

- Teorii clasice

- Teorii actuale.

I. Evoluţia naturala a cancerului

Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică, adică

evoluţia unei tumori de la debut şi până la decesul gazdei fără intervenţia medicală), ce

depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu

care celulele canceroase diseminează în organism (metastazează), mecanismele de apărare ale

gazdei şi alţi factori coexistenţi.

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de

alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN, deleţii - pierderea unei
secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi
epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea sau supresia
unor gene în regiune).
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la bazele
moleculare ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei; acestea pot fi
dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu, sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali,
imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi
spontane şi stocastice.
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule precursoare care
prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt
nediferenţiate şi prezintă capacitate de autoreînnoire, producând în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să
prolifereze perioade lungi de timp şi pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru unele
cancere, dacă atât celula malignă cât şi cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se presupune că
celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de carcinogeneză în organul respectiv. De altfel,
cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, având
o şansă mai mare de acumulare a mutaţiilor [9,10].

II. Teoriile clasice şi actuale ale cancerogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin

diferite teorii şi ipoteze ce pot fi grupate în patru categorii:
1. I. Teoriile celulare. Robert Hooke descrie primă oară celula, iar Virchoff (1821-1902)
corealează boala cu patologia microscopică. În conformitate cu dictonul său „omnis
cellula e cellule”, Vicrchoff , toate celulele bolnave tisulare îşi au originea în celulele
normale, iar patologia este determinată de malfuncţia celulelor normale.
2. Teoriile celulare presupun că celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale
existente; astfel tumorile sunt derivate din celulele cu diviziune rapidă. Corpul uman prezintă
circa 10 la 16 celule în diviziune de-a lungul vieţii. Riscul individual de a dezvolta cancer este
de circa 10%, datorată transformării maligne a uneia dintre cele 10 la 17 celule care suferă
diviziunea celulară. Proliferarea celulară necontrolată conduce la apariţia tumorilor.
Argumentele ar fi mecanismele-cheie ale diviziunii celulare. Expansiunea ţesuturilor în
cultură se produce prin divizune celulară.
3. Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme ca mecanism de
control care previne creşterea celulară necontrolată. S-a demonstrat că mecanismele
carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulelor de a scăpa de controlul creşterii dar
şi de capacitatea de a preveni moartea celulară programată.
4.
5. II. Teoriile biochimice- înainte de desoperirea oncogenelor, o largă varietate de teorii au
încriminat că modificările căilor metabolice ar pute conduce la cancer. OttoVon Warburg a
sugerat în 1930 că metabolismul oxidativ a celulelor canceroase este înlocuit de glicoliză iar
proliferarea excesivă a celulelor canceroase reflectă capacitatea acestora de a metaboliza
independent de oxigen. Ulterior, a fost demonstrat că substratul limitativ al creşterii este lipsa
de oxigen şi glucoză şi, deci glicolioza anaerobă nu este cauza ci consecinţa creşterii
accelerate care nu poate fi satisfăcuă prin reorganizarea microvascularizaţiei. Relansarea
teorei metabolismului anaerob al lui Warburg a avut loc odată cu demonstrarea faptului că
conversia la glicoliza anaerobă se declanşează precoce şi creşte pe măsură ce celulele devin
mai maligne. Alţii atribuie simplificarea pattern-ului enzimatic a celulelor canceroase
regresiunii ţesuturior tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: Ideea
dediferenţierii regresive în carcinogeneză găseşte susţinere în apariţia onco-proteinelor fetale
în cursul bolii maligne. Modelul alternativ al „ oncogenezei ca ontogenie parţial blocată”
sugerează că cancerul este rezultatul unei serii de modificări ale genelor şi expresei acestora,
care blocheză celula stem în completarea tuturor etapelor necesare pentru diferenţierea
terminală, sugerând că ţinta procesului carcinogenetic este o celulă stem pluripoteentă (Potter
1978). Teoria deleţiei proteice este o extensie a teorei dediferenţierii, ca model epigenetic al
cancerului. Un număr de activităţi enzimatice identificate ca alterate în celulele canceroase
sunt cele implicate în sinteza acizilor nucleici şi în catabolism. Aceste proteine şi concepte au
fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului şi identificarea semnăturii expresiei genice, 20
de ani mai târziu.
6. II. Teoria noxelor -cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele
invocate în cadrul carcinogenezei radice, virale şi chimice. Metabolismul oxidativ conduce
invariabil la leziunile ADN.
7. Carcinogeneza chimică-
8. Carcinogeneza virală, care susţine teoria virală ce atribuie declanşarea cancerogenezei prin
integrarea genomului viral în ADN gazdei ( inserţie mutaţională), determinând fie supresia
genelor proprii, fie activarea anormală a unor protooncogenelor normale. Această teorie
sugerează că tumorile pot surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor
celulare. Deşi importantă ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate
aspectele cancerogenezei.
9. Carciogeneza radică -
10. III. Teoriile somatice conform cărora- cancerele ar reprezenta o categorie largă de
boli genetice ale celulelor somatice. Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin
acumularea mutaţiilor genice când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente.
Teoria mutaţiei genice presupune că apariţia cancerelor s-ar datora unor anomalii ale
genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară.
11. Modificările pot fi ereditare sau pot apare în timpul vieţii sub acţiunea factorilor
cancerigeni exogeni sau endogeni. Argumentele în favoarea acestei teorii erau:
 • Prezenţa anomaliilor cromozomice constante în celulele canceroase din anumite tipuri
de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul bolii;
• Asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (de
exemplu cu sindromul Down, Klinefelter sau hemopatiile maligne asociate anomaliilor
cromozomice);
• Corelaţia dintre acţiunea factorilor cancerigeni şi mutagenicitate: cu cât un agent este
mai mutagen cu atât devine mai mare posibilitatea de a induce un cancer (de exemplu
radiaţiile ionizante).
12. Cancerul este o boală poligenică în care progresia tumorală este rezultatul unor
combinaţii infinite şi continuui de alterări genetice şi epigenetice într-o selecţie darwiniană
care converg spre instalarea fenotipului malign.
13. Concepţia actuală consideră cancerogeneza ca un proces multistadial ce începe
odată cu intervenţia unui anumit agent carcinogen şi include totalitatea transformărilor, de la
apariţia primelor celule neoplazice, până la moartea gazdei. Procesul transformării maligne
parcurge mai multe etape, fiecare dominată de factori multipli, unii genetici alţii epigenetici.
14. Procesul transformării maligne ar fi rezulatul a două mari teorii: teoria
mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică).
15. Teoria mutagenică consideră mutaţia somatică ca o modalitate primordială de
alterare a informaţiei genetice. Numeroase observaţii au confirmat rolul modificărilor
mutagenice în cancerogeneză, dintre acestea descoperirea oncogenelor şi a mecanismelor de
activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.
Teoria non-mutagenetică (epigenetică) consideră transformarea malignă ca o consecinţă a
diferenţierii anormale a celulei datorită modificării expresiei genice, fără modificarea
structurii ADN.
Astăzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă:
mutageneza explică satisfăcător fenomenele biologice caracteristice etapei de iniţiere, iar
teoria non-mutagenică concordă cel mai bine cu etapa de promoţie.
Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori de origine exogenă
dar nu se poate afirma că un singur factor ar putea iniţia cancerul. Cancerogeneza este iniţiată
de una sau mai multe leziuni (mutaţii) ale genomului, estimate la un număr variabil între 3 şi
12, în funcţie de tipul de tumoră.

IV. Teoriile reglatorii- coform cărora, cancerul reprezintă, mai întâi pierderea funcţiilor de
reglare. Celulele tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile
mediului în care supraviţuiesc. Cancerul se manifestă printr-o creştere a masei celulare adică
o tumoră. Cancerele umane adesea pot lua naştere datorită mutaţiilor care afectează căile de
semnal care coordonează şi regleză proliferaraea celulară şi supravieţuirea.
16. Teoria diferenţierii aberante ce consideră originea cancerului ca fiind secundară unor
tulburări funcţionale, fără modificări structurale (teoria epigenetică).
17. Teoria selecţiei clonale (Burnet 1959) în care cancerizarea este considerată ca rezultat
al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută care cu timpul devine
preponderentă. Burnet a conceput teoria selecţiei clonale şi a aplicat-o la cancer.
18. Formarea cancerelor a fost numită „ evoluţie clonală” pentru a descrie cum anumite
mutaţii fac capabile celulele să copie ADN lor lezat şi să se dividă în condiţii în care celulele
normale şi-ar fi oprit diviziunea. S-a sugerat că tumorigeneza reprezintă dezvoltarea unei
clone de celule care să se multiplice extensiv în contextul dereglării relaţiilor sale în organism.
19. Conform teorei lui Burnet care se bazează pe dicriminarea self de non-self, sistemul
imun este activ în protecţia antitumorală din stadii precoce.
20. Alternativa, o reprezintă „ teoria pericolului” care implică că sistemul imun este
activat numai în stadiile tardive ale carcinogenezei. În stadiile iniţiale, celulele tumorale se
comportă ca celulele normale care nu transmit semnalele de alarmă care să activeze sistemul
imun deoarece nu exprimăantigenele de recunoaştere microbiană pentru a alerta sistemul
imun.
21. Procesul numit selecţie clonală prezintă mecanismul determinant în instalarea
„constelaţiei” de defecte genetice şi epigenetice prezente în celule canceroase. Selecţia
clonală apare ca un proces evolutiv care promovează creşterea celulelor precanceroase şi
canceroase cu mutaţiile şi modificările în expresiei genelor ce conferă proprietăţile cele mai
potente de proliferare şi supravieţuire.
22. Concluzia este că un cancer este multifactorial în cauzalitate, iar transformările
care au loc sunt multiple şi complexe, ceea ce a dus la enunţarea teoriei evenimentelor
multiple şi complexe.

Recapitulare

I. Teoriile clasice şi actuale ale carcinogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin
diferite teorii şi ipoteze, ce pot fi grupate în mai multe categorii:
Teoria celulară
În conformitate cu dictonul lui Virchow R (1821-1902) „omnis cellula e cellule”, celulele
tumorale provin din transformarea celulelor normale existente. S-a demonstrat că mecanismele
carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulei de a scăpa de sub controlul creşterii dar
şi de cea de a preveni apoptoza.
Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar riscul de a suferi
transformarea malignă apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul individual de cancer este deci de
circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate mai ales din celulele cu diviziune rapidă.
Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme ca mecanism de control care
previne creşterea celulară necontrolată. S-a demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu
numai de capacitatea celulelor de a scăpa de controlul creşterii dar şi de capacitatea de a preveni
moartea celulară programată.

Teoriile biochimice
Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost incriminate modificările căilor
metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit de glicoliză, proliferarea
excesivă reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi
glucoza sunt de fapt substratul limitativ al creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu este cauza, ci consecinţa
proliferării accelerate, care nu poate fi susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria metabolismului anaerob a
lui Warburg s-a relansat odată cu demonstrarea declanşării precoce a conversiei la glicoliza anaerobă, care creşte pe
măsură ce celulele se malignizează şi devin mai agresive.
Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuită regresiunii ţesuturilor
tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: clinic, ideea dediferenţierii regresive
în carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei oncoproteinelor fetale în cursul bolii
maligne. Teoria deleţiei proteice este o extensie a teoriei dediferenţierii, ca model epigenetic
al cancerului.
Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în catabolism au fost
identificate ca alterate în celulele maligne. Aceste concepte au fost ulterior dezvoltate prin
analiza profilului expresiei genice şi identificarea de „semnături genetice” pentru anumitor
cancere, 20 de ani mai târziu [11].
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele descrise în
cadrul carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ conduce invariabil la leziuni
ADN. Acestea pot apare prin oxidarea directă a bazelor ADN, prin inducerea rupturilor dublu-
catenare sau prin medierea configuraţiei microsateliţilorADN.
Teoriile somatice
Conform acestor teorii, cancerele ar reprezenta o categorie largă de boli genetice ale celulelor
somatice. Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin acumularea mutaţiilor genice
când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente. Carcinogeneza virală, exemplifică
teoria virală ce atribuie declanşarea cancerogenezei prin integrarea genomului viral în ADN
gazdei (inserţie mutaţională), determinând fie supresia genelor proprii, fie activarea anormală
a unor proto-oncogenelor normale. Această teorie sugerează că tumorile pot surveni
independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor celulare. Deşi importantă ca
mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei.
Teoria mutaţiei genice presupune că apariţia cancerului s-ar datora unor anomalii ale genelor
care reglează creşterea şi diferenţierea celulară, sau afectează căile de semnal care
coordonează şi reglează proliferarea şi supravieţuirea celulară. Modificările pot fi ereditare,
sau apar în timpul vieţii sub acţiunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente în favoarea acestei teorii sunt:
- prezenţa constantă a anomaliilor cromozomiale în celulele maligne din anumite tipuri de tumori, cu intensitate şi
frecvenţă proporţională cu stadiul bolii;
- asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (ex. sindrom Down, Klinefelter, hemopatii
maligne cu anomalii cromosomiale);
- corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor mutageni şi capacitatea lor de a induce carcinogeneza (ex.
radiaţiile ionizante) [11].
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere a funcţiilor de reglare; celulele
tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile mediului în care
supravieţuiesc.
Teoria diferenţierii aberante
Originea cancerului este secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări genetice şi
structurale (teoria epigenetică).
Teoria selecţiei clonale
Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei populaţii celulare autonome şi agresive,
care devine preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică, progresia tumorală fiind
rezultatul unor combinaţii infinite şi continui de alterări genetice şi epigenetice care converg
spre instalarea fenotipului malign.
Această teorie explică multe din aspectele evoluţiei cancerelor, dar ignoră rolul important al
mutaţiilor. Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care promovează creşterea
celulelor precanceroase şi canceroase cu proprietăţile cele mai potente de proliferare şi
supravieţuire, conferite de mutaţiile şi modificările în expresia genelor.
Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori exogeni, însă nu se poate afirma că un singur
factor ar putea determina cancerul. Carcinogeneza este iniţiată de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12 mutaţii,
în funcţie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este multifactorială, iar transformările ulterioare multiple şi
complexe.
Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin două mari teorii: cea
mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică).
Teoria mutagenică consideră mutaţia somatică ca o modalitate primordială de alterare a
informaţiei genetice. Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este confirmat prin
numeroase observaţii, descoperirea oncogenelor şi a mecanismelor de activare ale acestora
ilustrând cel mai bine această teorie.
Teoria non-mutagenică (epigenetică) consideră transformarea malignă ca şi consecinţă a
diferenţierii anormale a celulei, datorată modificării expresiei unor gene, însă fără modificarea
structurii ADN.
În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă sunt admise ambele
teorii: teoria mutagenică explică în mod satisfăcător fenomenele biologice caracteristice
etapei de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică concordă cel mai bine cu etapa de
promoţie [12].

Rezumat
• Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât şi genotipic, care
reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce conduc la transformarea progresivă a
celulei normale spre o celulă malignă.
• Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape: iniţierea tumorală, promoţia
tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.
• Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările genetice pot lua forma
mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau
alterarea numărului de cromozomi.
• În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând o arie complexă de
evenimente epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea/supresia
unor gene din regiunea respectivă).
• Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 ani şi este
influenţată atât de factori de mediu, cât şi de factori genetici (ereditari sau nu), metabolici,
hormonali sau imunologici.

Bibliografie

1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill
Medical Division Publishing, 2005: 123-142.
2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu
Haţeganu, 2007: 1-24.
3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s
Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 147-244.
4. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology, 4th edition.
Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
6. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 226-236.
7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition. Oxford University Press,
2006: 37-54.
8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of translational research. Geneva:
Informa Healthcare, 2007: 31-45.
9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 384-394.
10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer, 2007: 71-112.
11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.