SINDROAMELE

LIMFOPROLIFERATIVE
CRONICE
 Leucemia limfatica cronica
 Leucemia prolimfocitara
 Leucemia cu celule paroase
 Limfoame maligne si boala Hodgkin
 Boala Waldenstrom
 Mielom Multiplu
 Alte gammopatii monoclonale
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
LEUCEMIA LIMFATICA
CRONICA
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: definitie

Boala monoclonala caracterizata de

acumularea progresiva a unor limfocite
incompetente din punct de vedere functional
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: epidemiologie

 Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor

in USA 17 000 cazuri noi / an
 Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani
 Sex: raport M:F = 1,7:1
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: originea celulara

 Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri:

- Limfocitul B “naiv”, pregerminativ – fara
mutatii somatice
- Limfocitul B de memorie, postgerminativ –
cu mutatii somatice

 Limfocit T < 1 % (??)

 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

 Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie

- citologic
- monoclonalitate
- nefunctional
- deficit de apoptoza
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

 Patogenia bolii:

=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara

organomegalie
insuficienta medulara
=> tulburari imune
deficit imun
autoimunitate
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

 Semne generale: - scadere in greutate

- transpiratii
- stari febrile
 Semne legate de : - sd anemic
- sd infectios
- sd hemoragipar
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

 Ex obiectiv: - adenopatii

- splenomegalie
- hepatomegalie
 alte manifestari: - cutanate
- ORL..
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize
paraclinice

 Rx pulm
 Eco abd
 Tac abd
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Hemograma
 Examen medular: medulograma si biopsia
osteomedulara
 Imunofenotipare prin citometrie in flux
 Electroforeza proteine serice si dozari Ig
 Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac
antiplachetari, FAN, FR…
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Hemograma:
=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/µl)
=> anemie prin – insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
=> trombocitopenie
- insuficienta medulara
- autoimuna
- hipersplenism
Leucemia limfatica cronica – frotiu sange periferic
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Examen medular: medulograma si biopsia

osteomedulara:
=> Limfocitoza peste 30%
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Imunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 +
- Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant
usor kappa sau lambda
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: diagnostic

 Criterii NCI (1996):

- Hemograma: limfocitoza peste 5000 / µl
celule limfoide atipice < 55 %
- Maduva: limfocite peste 30 %
- Imunofenotipare:- CD 5 +
- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur
tip de lant usor kappa sau lambda
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

 Stadializarea RAI
Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani
Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani
Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani

Stadiul III: + anemie Sv ~ 5 ani

Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / µl
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

 Stadializarea Binet
Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani
Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani
Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / µl
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: prognostic

 Stadializarea

 timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de

limfocite

 prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila

 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: evolutie

 10 % stabilitate indefinita
 90 % evolutie stadiala:
=> 75 % fara modificare de clona
=> 15 % modificare de clona
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita

tratament

 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva =>

tratament in acest moment
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 Nu EXISTA vindecare

 Boala trebuie tratata numai cand devine

agresiva :
- clinic
- cresterea Ly, anemie, trombocitopenie
- fenomene autoimune
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 cortizon
 monochimioterapie: leukeran
ciclofosfamida
fludarabina
 polichimioterapie: R-FC, CVP, CHOP
 Anticorpi monoclonali:
- anti CD 20 - Mabthera
- anti CD 52 – Campath – 1H
 Transplant medular
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 alte terapii:
- splenectomia
- leukafereza
- Ig iv
- radioterapia
 LEUCEMIA
PROLIMFOCITARA
 LEUCEMIA PROLIMFOCITARA
 Boala rara
 Clinic: splenomegalie tumorala
adenomegalie
 Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl
frotiu - prolimfocite
 Imunofenotipare:
fenotip B
fenotip T
 Evolutie agresiva
 Tratament: CHOP
Ac Mo
Leucemia cu celule paroase
( Hairy cell leukemia )
 Leucemia cu celule paroase

 Definitie:
 Epidemiologie: M > F

~ 52 ani
~ 2 % din SLPC
 Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu
morfologie speciala
 Leucemia cu celule paroase

 Patogenie:
=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie

hipersplenism
 Leucemia cu celule paroase

 Tablou clinic:
- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala
 Leucemia cu celule paroase: diagnostic

 Hemograma: - pancitopenie
- prezenta celulelor specifice pe frotiu
 Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta
 Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect
“rarefiat”
 Imunofenotipare: fenotip B – CD 19; CD 20: CD22;

CD 25
Fosfataza acida tartrat rezistenta celule hairy
Leucemia cu celule paroase – biopsie osteomedulara
 Leucemia cu celule paroase: tratament

 splenectomie

 alfa- Interferon

 deoxicoformicin ( pentostatin )

 2- clorodeoxyadenosine
 GAMAPATII
MONOCLONALE
 GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

 Boli clonale ale formelor terminale de Ly B

care sintetizeaza Ig
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
Mielom multiplu - maduva
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
 Ig G
Ig A
Ig M
Ig D
Ig E

Lant usor: kappa

lambda
Lant greu: gamma 1,2 ,3,4
alfa 1, 2
mu
delta
epsilon
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice
- imunofixarea
- imunodifuzie
 Cuantificarea componentului monoclonal:
- nefelometrie
- imunodifuzie
Electroforeza proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H γ
C.Proba de ser cu AMC anti lant H α
D.Proba de ser cu AMC anti lant H μ
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L λ.

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Electroforeza proteinelor serice – aspect policlonal
Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:

- MGUS 64 %
- MM 18%
- Boala Waldestrom 2%
- amiloidoza primara 8%
- boala lanturilor grele

 Boli asociate cu component monoclonal:

 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:

 Boli asociate cu component monoclonal:
- proliferare maligna clonala – LLC 2 %
- LNH 6 %
- proliferare clonala controlata
- boala aglutininelor la rece
- infectii
- boli hepatice
- boli autoimune
 Mielomul Multiplu

 Definitie:
 Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an
M>F
50 – 60 ani
 Mielomul Multiplu: patogenie

 Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie
 Secretie de Ig monoclonale:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> aderare de Er, L, Tb
=> depunere in organe
=> creste vascozitatea
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:

- anemie
- infectii
- hemoragii
 sindrom dureros: - lize / fracturi
- leziune neurologica
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic
 sindrom de insuficienta medulara:
 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:
- infiltratie mielomatoasa renala
- depuneri de lant usor intratubular
( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara
- depuneri de lant usor la nivelul
glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a
lanturilor usoare (LCDD)
- deshidratare, hiperuricemie,
hipercalcemie, medicamente
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:

 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie:
 Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene
 Mielomul Multiplu: laborator

 Hemograma
 Medulograma
 Electroforeza proteinelor serice
 Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)
 VSH
 calcemia
 vascozitatea serica
 Proteina C Reactiva
 Rx. schelet
Mielom multiplu - maduva
Medulograma: infiltrat cu celule plasmocitare
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H γ
C.Proba de ser cu AMC anti lant H α
D.Proba de ser cu AMC anti lant H μ
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L λ.

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Imunofixarea proteinelor serice
 Mielomul Multiplu: clasificare in functie de tipul
de proteina monoclonala identificat
=> Ig G 56 %
=> Ig A 24 %
=> Ig D 2 %
=> Ig E / M 1 %
=> micromolecular ( tip lant usor sau proteina
Bence- Jones ) 16 %. EF este normala sau
hipogammaglobuliemie, IF este pozitiva pentru lant
usor kappa sau lambda
=> nesecretor (nu se identifica niciun fel de
proteina monoclonala) 1 % . EF si IF sunt negative
 Radigrafie schelet: segmente osoase
implicate frecvent
 Craniu
 Coloana vertebrala

 Grilaj costal
 Pelvis
 Oase lungi
IRM – este folosit la pacientii cu
suspiciune de coloana vertebrala
Fractura humerus - MM
Leziuni litice ulnare - MM
Leziuni litice craniu - MM
 Mielomul Multiplu: criterii diagnostic
 Criterii majore:
I. Plasmocitom tisular (tumora cu plasmocite)
II. Plasmocitoza medulara > 30 %
III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %
Ig A > 2 g %
PBJ > 1 g / 24 ore
 Criterii minore:
a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %
b. component monoclonal prezent, dar mai mic
c. leziuni osteolitice
d. scaderea Ig normale: IgM < 50mg, IgA < 100mg,
IgG < 600mg/dl
 Mielomul Multiplu: diagnostic
 I + b, I + c, I + d

 II + b, II + c, II + d

 III + a, III + c, I II + d

 a + b + c, a +b + d
Mielom Multiplu: stadializarea Durie-
Salmon
Stadiu I
 Hemoglobina >10 g/dL
 Normal calcium
 Fara leziuni litice osoase
 M-protein scazata
– IgG <5 g/dL
– IgA <3 g/dL
– Bence Jones <4 g/24h
Stadiul III
 Hemoglobin <8.5
 Calcium >12 (adjusted)
 >3 llziuni litice osoase
 M-protein in cantittae mare
– IgG >7 g/dL
– IgA >5 g/dL
– Bence Jones >12 g/24h

Stadiu lI ( neincadrabil in st /III) A) Creatinine <2

B) Creatinine >2
 Stadializare
 International Staging System (ISS)
– Simplificarea stadializarii bazate pe β2-
microglobulina serica

Stadiu Criteriu ISS

I β2-microglobulina < 3.5; albumina ≥ 3.5
II Valori intermediare intre stadiul I sau stadiul III
III β2-microglobulina > 5.5

Durie BGM, et al. Cancer. 1975;36:842-854.

Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Mielom Multiplu: Supravietuire
Mediana
Stadializarea Stadializarea
Durie-Salmon ISS
Stadiul I 60 luni 62 luni

Stadiul II 40 luni 44 luni

Stadiul III 15 luni 29 luni

 Mielom Multiplu: Diagnostic Diferential
se face cu alte gamapatii monoclonale
 Gamapatia Monoclonala de Semnificatie
neprecizata (MGUS)
 Mielom Multiplu asimptomatic ( smoldering -
SMM)
 MacroglobulinemiaWaldenstrom
 Plasmacitom Solitar
 Amiloidoza Primara (AL)
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
Inainte de a decide inceperea terapiei trebuie sa avem in vedere
urmatoarele:
1. MM – este o boala maligna non-curabila

2. Diagnostic corect si prezenta criteriilor de incepere a terapiei, adica

MM activ cu unul sau mai multe din urmatoarele criterii CRAB:
– Calciu crescut (calciu seric >11.5 mg/dL)
– Boala Renala ( creatinine serica >2 mg/dL)
– Anemia (hemoglobina <10 g/dL sau 2 g/dL <normal)
– Boala osoasa (Bone disease) – leziuni litice
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
3. Sa stabilim daca pacientul este eligibil pentru autotransplant medular:
Criterii de non- eligibilitate:
 Varsta peste 70 ani
 Bilirubina directa >2.0 mg/dL (34.2 µmol/liter)
 Creatinina serica >2.5 mg/dL (221 µmol/liter), exceptie cazurile cu dializa
cronica
 Status de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3 or 4,
exceptie cazurile in care simtomatologia este legata de dureri osoase
 Insuficienta Cardiaca clasa III sau IV (NYHA)

4. Sa incercam irolarea pacientului intr-un trial clinic, daca este posibil

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala

II. Tratament de citoreductie

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 reechilibrare H-E
 hipervascozitate => plasmafereza
 boala osoasa: - agenti de remineralizare osoasa =>
bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa),
- Radioterapie, vertebroplastie kyphoplastie,
tratament chirurgical (ortopedie /neurochirurgie)
 anemie: substitutie preparate de sange / eritropoietina

 Hipercalcemia: hidratare masiva, dexametazon,

furosemid, bifosfonati
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 Insuficienta renala : Identificarea si rezolvarea
cauzelor reversibile de IRA. Dializa. 

 Infection: antibioterapie cu spectru larg

Vaccinarea
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
1. Pacientii eligibili pentru autotransplant (ASCT):
- inductie 4 – 6 cicluri de chimioterapie (vezi
recomandarile NCCN). Se va evita administrarea de
agenti alchilant deoarece acestia lezeaza celula stem
hematopoietica (CSH)
- mobilizare si recoltare de CSH
- autotransplant- administrare de mefalan doze foarte
mari si ulterior CSH (pentru refacerea hematopoiezei)
- urmarire, fara terapie specifica, exceptie bifosfonati
24 luni
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
2. Pacientii non- eligibili pentru ASCT:
- inductie 9 cicluri de chimioterapie (vezi
recomandarile NCCN).
 Plasmocitomul solitar
 Tumori plasmocitare izolate
- osoase

- extraosoase:

Tratament:
- rezectie chirurgicala
- RT
 Gamapatia monoclonal de etiologie
neprecizata ( MGUS)
 Fara leziuni osoase
 component monoclonal < 3 g% stabil
 plasmocitoza medulara <10 %
 fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

 Nu necesita tratament
 Boala Waldenstrom
 Definitie:
 Clinic:

- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de

vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie
 Boala Waldenstrom: diagnostic
 Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice
- Ig M monoclonal
 Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

 Absenta leziunilor osoase

 Boala Waldenstrom: tratament
 Plasmafereza

 citoreductie
 AMILOIDOZA: Definitie

 Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de

substanţe proteice (diferite chimic) care au capacitatea
de a agrega ca fibrile liniare cu structură secundară de
tip beta –sheet .

 Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si

ţesuturi în cantitaţi variate, determinând o largă
diversitate de boli, cunoscute sub numele de
amiloidoze.
 AMILOIDOZA: Definitie

 Histologic aceste agregate proteice se colorează specific

cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub
lumină polarizată.

 Depozitare în spaţiul extracelular.

Modelul propus pentru structura tip beta sheet
a fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 
 AMILOIDOZA SISTEMICĂ :

PRIMARĂ (AL AMILOIDOZĂ ): lantul usor de Ig

REACTIVĂ (SECUNDARĂ): amiloidul seric A
EREDITARĂ( FAMILIALĂ ): Transthyretin
Apolipoproteina A1
Gelsolin
Fibrinogen
Lizozim
Cistatin C
BETA 2 MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina
 
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala
Amiloidoza atriala izolata
Boala Alzheimer familiala
Dementa britanica familiala
Dementa daneza familiala
Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)
Sindromul Muckles- Welles
NON-EREDITARĂ:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ
- Forme localizate de Amiloidoza Primara
(AL- Amiloidoza)
 AMILOIDOZA PRIMARA:
 Precursorul proteic = lanturile usoare de
imunoglobuline ( AL amiloidoza)

 Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a

lanturilor usoare

 Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

 Productia de lanturi usoare = plasmocitele din

MO, splina, …
AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

 VARSTA MEDIANA: 62 ani

 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune
tubulara => retentie azotata
 AFECTAREA CARDIACA:
- aritmii
- cardiomiopatie restrictiva
- EKG – microvoltaj
- ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata
(granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica,
disfunctie ventriculara sistolica
 AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie,
malabsortie, hepatosplenomegalie
-
Periorbital Bleeding, Macroglossia
Skin bleedings
 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

 AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie,

afectarea SNV autonom,

 MANIFESTARI HEMORAGICE

 SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

 AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC
 Biopsia tisulara: H&E, CR, IH
 Examenul medular
 Studiul proteinelor serice si urinare
 Examenul aspiratului din grasimea
abdominala
 Determinarea structurii primare a
fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100 H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against Immunohistochemical staining

KAPPA1,x100 negative control,x100
 Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina
polarizata a preparatelor colorate cu roşu
de Congo 
 AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA
 Chimioterapie:

 Terapia de inhibare a amiloidogenezei si

stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid

 Terapia suportiva: