Glicogenul

Metabolism
 Metabolismul glicogenului
• Sursa constanta de G= conditie esentiala a vietii
• G= sursa pt tesutul cerebral, eritrocite mature
• G= sursa pt m. striat

• 3 surse de G:
• 1. aport exogen de G si precursori glucogeni (amidon, mono-, dizaharide)
inconstant
• 2. glicogenoliza
• 3.GNG asigura sinteza sustinuta de G, dar V de raspuns la hipoglicemie este
redusă
 Glicogenoliza
• Glicogenoliza= potential rapid de mobilizare a G din glicogen
la nivel hepatic şi renal

• In timpul efortului fizic: glicogenoliza musculara

• In conditiile epuizarii glicogenului: GNG din AA rezulatati din

catabolizarea proteinelor
 Glicogenul
• Principalele rezerve de glicogen:
• in muschiul striat (400g glicogen= 1-2% din masa reala M) :
sinteza
ATP in contractie musculara

• ficat (100g glicogen=10%Fi): rol in mentinerea

glicemiei
• mici cantitati
• in toate celulele
Glicogenoliza
 Glicogenoliza
• Degradarea glicogenului presupune scindarea legaturilor 1,4- si 1,6-
glicozidice prin actiunea conjugata a doua sisteme enzimatice distincte:

• a) Sistemul fosforilazic care cuprinde enzimele ce intervin in activarea

fosforilazei, enzima ce scindeaza legaturile 1,4-glicozidice din glicogen
prin fosforoliza, reactie ce implica transferul unui rest fosfat pe un rest
glucozil, cu formare de glucozo-1-fosfat;

• b) Enzima de deramificare - are capacitatea de a transfera o unitate

triglucidica de pe un lant pe altul formand legaturi 1,6–glicozidice si de a
scinda restul de la zona de ramificatie.
Enzimele glicogenolizei
Glicogenoliza
 CH2OH CH2OH
H O O
glycogen
H H H
H H
OH H OH H 1
O
OH
O
H OH H OH

CH2OH CH2OH 6 CH2 CH2OH CH2OH

H O H H O H H 5 O H H O H H O H
H H H H H
OH H OH H OH H 1 4 OH H OH H
4 O O
O O OH
OH
3 2
H OH H OH H OH H OH H OH

Glicogen polimer al glucozei

 a(14) legaturi glicozidice-in principal
 a(16) legaturi glicozidice-in punctele de ramificare
Glucoza e depozitată ca glicogen in ficat și mușchi
 Glicogenoliza
• A. Scurtarea lanţurilor de glicogen
• Glicogen-fosforilaza clivează secvenţial legăturile α (1→4) dintre
resturile glicozil de la capetele nereducatoare ale lanţurilor de
glicogen până când se ajunge ca fiecare lanţ să conţină doar 4 unităţi
glicozil înainte de orice punct de ramificaţie
• E conţine o moleculă de piridoxal-fosfat (coenzimă) legată covalent
• Structura rezultată este denumită dextrina finală şi nu mai poate fi
scindată de fosforilază
 CH2OH
H O H
H
OH H
OPO32
Glicogen- catabolism OH
H OH
glucose-1-phosphate

Glicogen fosforilaza catalizează fosforolitic legatura

a(14) eliberând glucozo-1-fosfat ca produs de reacție.
glycogen(n residues) + Pi 
glycogen (n–1 residues) + glucose-1-phosphate
-enzima are ca și grup prostetic piridoxal fosfat
Glycogen fosforilaza
Este o enzima GlcNAc
PLP
homodimerică supusă
controlului alosteric.
Există o tranziție intre
inhibitor
“relaxat” (activ) &
“strânsă” (inhibată)
GlcNAc PLP

Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Un analog al glucosei, N-acetilglucosamina (GlcNAc), este

adiacent la piridoxal fosfat ,la situsul activ
O clasă de
medicamente pentru GlcNAc
PLP
tratarea
diabetului(chloroindol
e-carboxamide), inhiba inhibitor
fosforilaza hepatica
alosteric.
Acești inhibitori se GlcNAc PLP
leaga la interfața
dimerului stabilizând Human Liver
conformatia inactivă Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
(tense)
De ce un inhibitor la glicogen fosforilazei poate fi utilizat
in tratamentul diabetului?
Un situs de pe suprafața enzimei –situs de depozitare al
glicogenului-se leaga de glicogen.
Dată distanța dintre acest situs si situsul activ al enzimei
rupe legăturile a(14) cu 4 reziduri inaintea unei
a(16)
Aceasta este numita ramificare limită
 Deficit de glicogen-fosforilaza
• Tezaurismoze (boli de stocare). Tipul V (Sdr McARDLE):

• Deficit de glicogen-fosforilaza sau miofosforilaza in m. scheletic

• afectarea m.striati; VN ale enzimei hepatice
• fatigabilitate musculara dupa efort
• absenta cresterii lactatului dupa efort sustinut
• dezvoltare psihica normala
• Mb-emie si Mb-urie
• afectiune cronica benigna
• [glicogen cu structura normala]
Enzima de deramificare are 2 situsuri active
independente, constituita din reziduri aflate in diferite
regiuni ale lantului polipeptidic :
 transferaza transferă 3 reziduri de glucoză din cel 4-
residuri dinaintea punctului de ramificare la capătul
unui alt lant din structură,rămânând un singur rest
de glucoză.
 a(16) glucosidaza hidrolizează a(16) eliberând
glucoza liberă. Aceasta este o fracțiune minoră din
glicogen.

Produsul major din glicogenoliza este glucozo-1-fosfat,

din activitatea fosforilazei.
 Enzyme-Ser-OPO32 Enzyme-Ser-OH Enzyme-Ser-OPO32

CH2OH CH2OPO32 CH2OPO32

H O H H O H H O H
H H H
OH H OH H OH H
OH OPO32 OH OPO32 OH OH

H OH H OH H OH
glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate

Phosphoglucomutaza catalizează reversibil reactia:

glucose-1-phosphate  glucose-6-phosphate
Un OH al serinei din situsul activ , donează & accepă Pi.
 Glycogen Glucose
Hexokinase or Glucokinase
Glucose-6-Pase
Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose + Pi
Glycolysis
Pathway
Pyruvate
Glucose metabolism in liver.

Glucose-6-phosphat poate intra in Glycoliză și (in special in

ficat) este defosforilată pentru a fi introdusă in circulatie.
Glucose-6-phosphataza din ficat catalizează reacția
urmatoare, esențială pentru menținerea nivelului seric de
glucoză.
glucose-6-phosphat + H2O  glucoza + Pi
Majoritatii altor țesutri le lipsește această enzimă..
Glicogenoliza
 Glicogenoliza
• Intre actiunea fosforilazei la nivel muscular si hepatic exista
diferente notabile care sunt dependente de concentratia
glucozei sanguine si de actiunea unor hormoni:

• adrenalina – ce determina activarea fosforilazei musculare;

• glucagonul – care stimuleaza activarea fosforilazei hepatice.
 Reglarea degradării glicogenului

există 2 căi:
- REGLAREA HORMONAL Ă
• glucagonul și adrenalina sunt hormonii principali care controlează degradarea glicogenului.
  -există 2 glycogen fosforilaze, una musculară și cealaltă hepatică.
- fiecare există sub două forme,forma a (activă) și forma b (inactivă).
Fosforilaza musculară are 4 subunităti , grupate in dimeri, inactive fiecare având un grup
seril. Cand OH serinei e fosforilat, dimerii se asamblează in tetramer si devine activă.

Fosforilaza hepatică este dimerică

• Forma dimerica (b) inactivă poate trece in forma dimerică activa (a) prin fosforilare
• Cele doua forme, indiferent ca sunt musculare sau hepatice se pot intrconverti grație a două
enzime : phosphorylazkinaza (fosforilare ) și phosphorylase phosphataza (hidroliza grupului
fosfat)
• phosphorylase kinaza fosforilează fosforilaza hepatică sau musculară, există sub 2
forme:activă (fosforilată) si inactivă (ddefosforilată).
• Interconversia este asigurată de protein kinaza.
 
DEGRADAREA LIZOZOMALĂ GLICOGENULUI
• o cantitate mică din glicogen este degradată de o (1-
4)glucosidaza lizozomală.
• Rolul acestei degradări este necunoscut, dar deficitul in
această enzimă determină o acumulare a glicogenului in
vacuole, constitue o veritabilă boală de stocare a
glicogenului (boala lui POMPE)
• -glicemie normal
• Cardiomegalie important
• Tratament prin substituție de enzimă
• Forma infantilă-deces prematur prin insuficiență cardiacă
• -glicogen cu structură normală
 REGLAREA DE CĂTR CALCIU

• Glicogen kinaza, activată prin fosforilare, este enzima

determinantă care inițiază procesul de mobilizare a
glicogenului.
• Un alt proces , de importanță mai mică, dar activ in
muschii striați, este declansat de mari cantitați de ioni
Ca2+ de către reticolul sarcoplasmic muscular.
• Mecanismul face intervenirea unei mici proteine,
calmodulina, care fixează 4 ioni Ca2+ pentru a forma un
complex calmodulin-Ca2+ activ.
• Acesta se comportă ca o subunitate activatoare a
phosphorylase kinazei calmodulin dependentă fără
interventia fosforilării de către l’ATP.
•
 Deficite enzimatice
• Deficienta ereditara a unor sisteme enzimatice implicate in metabolismul
glicogenului determina aparitia bolilor ereditare denumite glicogenoze, caracterizate
prin tezaurizarea in diverse tesuturi a unor cantitati mari de glicogen cu structura
normala sau anormala in unele tesuturi (ficat, rinichi, intestin, muschi, creier, etc),
fiind insotite de hipoglicemie, acidoza lactica.

Sunt noua tipuri de glicogenoze notate I-IX, de exemplu:

• Maladia Von Gierke (tip I) – deficit de glucozo-6-fosfataza;

• Maladia Pompe (tip II) – deficit de glicozidaza lizozomala.
• Maladia Forbes (tip III) – deficit de enzima de deramificare.
• Maladia Andersen (tip IV) – deficit de enzima de ramificare
 Boala von Gierke

• Deficit de glucozo -6 fosfatază

• steatoza hepatica, hepato-si renomegalie
• retard psihosomatic si pubertate intarziate
• hiperlactacidemie, hiperlipidemie, hiperuricemie
• glicogen normal ca structura
• Tratament: infuzii gastrice nocturne de G sau administrarea
regulata de amidon de porumb neprelucrat termic
Metabolismul glicogenului
 Glicogenogeneza
• În citosol din α-D-Glc, cu consum de ATP (fosforilarea G) si
UTP
• A. Sinteza UDP-G
 O
UDP-Glucose Pyrophosphorylase
CH2OH HN

H O H
H O N
OH H O O O O

OH O P O + 
O P O P O P O CH2
O
H OH O O O O H H

glucose-1-phosphate UTP H
OH OH
H

PPi O

CH2OH HN

H O H
H O N
OH H O O

OH O P O P O CH2
O
 
H OH O O H H
H H
UDP-glucose OH OH
Glicogenina initiază sinteza glicogenului
Glicogenina este o enzimă care catalizează legarea
glucozei de un rest de tirozină din structura sa
Glycogenina este un dimer

Tyr active site

active site Tyr

Glycogenin dimer
 6 CH
2OH
UDP-glucose tyrosine residue
H
5 O H of Glycogenin
H O O C O
4 OH H 1
OH O P O P O Uridine HO C CH
3 2 H2
H OH O O NH

6 CH
2OH
O-linked 5 O
glucose H H
H
C O
residue 4 OH H 1
OH 3
O C CH + UDP
2 H2
H OH NH

CH2OH CH2OH

H
Se formează
O H
o legatură
H
glicozidică
O H intre C1 anomeric al
glucozei
H
OH H
din UDP-glucose
H
OH H
și OH -tirozinei din C O

Glycogenină. O
OH O C CH
H2
H OH H OH NH
 6 CH
2OH
O-linked 5 O
glucose H H
H
C O
residue 4 OH H 1
OH 3
O C CH + UDP
2 H2
H OH NH
UDP-glucose
CH2OH CH2OH

H O H H O H
H H C O
OH H OH H
OH O O C CH + UDP
H2
H OH (1 4) H OH NH
linkage

Glycogenina catalizează glicozilarea la C4 din glucoză (UDP-

glucoza fiind din nou donor), rezultă un dizaharid a(1®4) cu o
legatură glicozidică.
Se repetă adiția obtinându-se un polimer al glucozei cu a(1®4)
construite pe glicogenină.
 Glicogenogeneza
• Glicogen sintaza este enzima ce catalizeaza transferul unor
grupe glucozil activate pe o molecula de glicogen “amorsa”
(primer) formand legaturi 1,4-glicozidice putand adauga maxim
10 resturi glucozil

• Este o enzima care se prezinta sub doua forme

interconvertibile prin fosforilare–defosforilare, glicogen sintaza
D, fosforilata (inactiva) si glicogen sintaza I, nefosforilata
(activa);
Glicogenogeneza
Glycogen Synthaza catalizează transferul pe o UDP-
glucoză la hydroxilul C4 a rezidului terminal din lantul
de glicogen formând o a(1® 4) legatură glicozidică:
glycogen(n residues) + UDP-glucose 
glycogen(n +1 residues) + UDP

O enzima de ramificare transferă un segment de la

capătul lantului de glicogen la OH ul C6 a unui rezidiu de
glucoză ducand la o legătură de ramificare a(1®6).