NEUROPSIHOLOGIE CLINICĂ ȘI

NEUROPSIHOPATOLOGIE

Luiza Păduraru
Adriana Jipa
Felix Crăciun

Master Psihologie Clinică și Intervenție Psihologică,

Universitatea Spiru Haret
Ianuarie 2021
 Epigenetic mechanisms in memory and
synaptic function

Faraz A Sultan1 and Jeremy J Day1,†

1University of Alabama at Birmingham, Department of Neurobiology, Evelyn F McKnight Brain
Institute, 1007 Shelby Building, 1825 University Boulevard Birmingham, AL 35294-2182, USA
 Abstract

● Rolul modificărilor epigenetice neuronale în formarea,

consolidarea și stocarea memoriei
● Rolul mecanismelor epigenetice în reglarea plasticității
sinapselor
● Influența multiplelor mecanisme epigenetice asupra expresiei
genelor selective ca răspuns la experiențele de viață
 Cuprins
● Noțiuni de bază
● Mecanisme epigenetice
● Plasticitatea sinaptică
● Reglarea epigenetica a memoriei
● Reglarea epigenetică a comportamentelor asociate cu recompensa
● Metilarea ADN-ului în formarea și stocarea memoriei
● Concluzii și perspective viitoare
Structura ADN-ului
Expresia genelor
 Mecanismele epigenetice
● Mecanisme cauzate de aspecte ce țin de mediul înconjurător, care
modifică expresia genelor și care nu modifică secvența de
ADN.

● Modificările posttranslaționale ale histonelor și metilarea

ADN-ului
Mecanisme epigenetice
Modificările posttranslaționale ale
histonelor
● Acetilarea
● Metilarea
● Fosforilarea
● Ubiquitilarea
● Sumoilarea
● Ribozilarea ADP
Modificările posttranslaționale ale
histonelor Metilare: Transferarea unei grupări de
metil pe reziduuri de lizină și arginină
din histone.
HMTs- histona metiltransferaze
HDMs-histona demetilaze

Acetilare: Transferarea unei grupări de

acetil pe reziduuri de lizină
HATs- histona acetiltransferaze
HDACs- histona deacetilaze

Fosforilarea: Transferarea unui grup

de fosforil, predominant pe reziduuri
de serină și treonină
PK-proteine kinaze
PP-proteine fosfataze
Metilarea ADN-ului
DNMTs(ADN
Metiltransferaze)

DNMT1
DNMT2
DNMT3
 Plasticitatea sinaptica
● Stă la baza formării memoriilor și reprezintă modificările dependente de
activitate în tăria sinapselor.
● Inducția plasticității sinaptice poate implica mecanisme epigenetice similare
celor implicate în formarea memoriilor pe termen lung.
● Aceleași procese care duc la formarea memoriilor de lungă durată duc și la
influențe epigenetice asupra genomului.
● Un rol funcțional al metilării ADN-ului și al acetilării histonelor în
neurotransmisia spontanǎ și plasticitatea sinapticǎ pe termen scurt a fost
confirmat prin abordări farmacologice și genetice in vitro.
● Modificările durabile ale eficacității sinaptice, corelate cu memoria pe termen
lung, sunt sensibile la modificǎrile metilarii, acetilării histonelor, ribozilării
ADPsi metilării ADN-ului.
Reglarea epigeneticǎ a memoriei

Functions known to be regulated by epigenetic mechanisms across brain regions

 Reglarea epigeneticǎ a memoriei
Mecanismele epigenetice, în diverse regiuni ale creierului, contribuie la schimbări stabile în
comportament, care includ:
● învățarea și memoria
● adicțiile
● depresia/stresul cronic
● stilul de atașament primar
Studiul arată contribuṭia modificǎrii histonelor ṣi a metilarii ADN-ului în memoria dependentă
de diverse arii ale creierului:
● Fazele dependente de hipocamp și cortex ale memoriei asociative
● Reglarea învățării prin recompensǎ si a adicṭiilor prin dinamica cromatinei (în corpii
striați)
 Acetilarea histonelor ṣi memoria dependentǎ
de hipocamp

● La mamifere, hipocampul reglează consolidarea memoriei contextuale și spațiale.

● În cazul rozǎtoarelor, câteva rezultate au evidențiat efectul inhibării HDAC asupra
îmbunătățirii memoriei contextuale în condiționarea asociativă cauzată de frică,
memorie spațială în Morris water maze (MWM) și în recunoașterea obiectelor.
● Studiile ilustrează efecte congruente ale manipulării HDAC în funcționarea sinaptică și
comportament.
● Aceste descoperiri au condus către un model care susține că reglarea epigenetică a
histonelor afectează memoria prin modularea fenotipului de plasticitate
neuronală.
Acetilarea histonelor şi memoria dependentă de hipocamp
Conform studiilor, inhibarea HDAC:

● Reversează deficitul memoriei de recunoaștere, într-o manieră consistentă cu

manipularea selectivă a acetilării histonelor.
● Întărește consolidarea memoriei de recunoaștere a obiectelor și transformă urme
slabe de memorie care în mod normal se disipează, în memorie mai robustă, mai
persistentă.
● Manipularea patternurilor de acetilare a histonelor prin inhibarea HDAC poate
deveni o cale de terapie clinică în cazul bolilor neurodegenerative, exemplu boala
Alzheimer pentru recuperare la nivel comportamental, dar și în cazul disfuncțiilor
cognitive legate de procesul de îmbătrânire.
Acetilarea histonelor și memoria asociativă
independentă de hipocamp
Acetilarea histonelor are loc și în alte zone ale creierului, având rol de
reglare în procesarea memoriei, astfel:
● În cortex, acetilarea histonelor reglează memoria de lucru de scurtă
durată.
● De asemenea, cortexul este implicat în stocarea memoriei, iar
mecanismele epigenetice din cortex pot regla memoria corticală de
lungă durată.
Alte modificări ale histonelor & memoria
asociativă
● Fosforilarea histonelor are rol în semnalizarea în cascadă, intracelulară și în reglarea
dinamicii cromatinei
● Studii recente au examinat funcția protein kinasei activată de stress – MSK1 – în aceste căi
de semnalizare și în comportament
● Studiile arată funcția de importanță critică a kinazelor histonelor în formarea memoriei
● Ribosilarea ADP a histonelor are rol în memoria comportamentală. PARPs(Poly (ADP-ribose)
polymerases – familie de enzime) catalizează adiția de polimeri ADP încărcați negativ, ceea
ce afectează direct arhitectura locală a cromatinei și legarea factorilor de transcripție și a
complexelor de remodelare a cromatinei
Reglarea epigenetică a comportamentelor asociate cu recompensa

Controlul răspunsurilor condiționate și necondiționate

la consumul de droguri

● Expunerea și/sau abuzul de droguri/substanțe duc la

schimbări de lungă durată asupra structurii și
funcționării circuitelor recompensatorii din creier:
nucleus accumbens și aria tegmentală
ventrală(VTA)=circuitul dopaminergic;
● În egală măsură, au loc schimbări la nivel genetic, în
expresia genelor ΔFosB and CREB;
● Mecanismele epigenetice influențează răspunsurile
condiṭionate și necondiṭionate la consumul de
droguri/substanțe.
Reglarea epigenetică a comportamentelor asociate cu recompensa

Mecanismele epigenetice si CPP (Conditioned place preference)

Acetilarea histonică și CPP-ul

● Administrarea inhibitorilor HDAC înaintea consumului de cocaină sau morfină a crescut rata de
răspuns locomotor la aceste substanțe și amplificarea dorinței de a fi prezent în locuri de unde se
pot achiziționa acestea.
● Prezența crescută a HDAC4 a dus de asemenea la scăderea interesului pentru CPP-ul asociat
cocainei și scăderea motivației de a căuta cocaină.
● Prezența crescută a HDAC5 în nucleus accumbens afectează dezvoltarea CPP-ul asociat cocainei,
în timp ce tratamentul cu TSA (Trichostatin A) sau ștergerea genetică a HDAC5 duce la creșterea
CPP-ului asociat cu substanța.
● Inhibitorii HDAC pot înlesni extincṭia CPP-ului pentru cocaină.
Reglarea epigenetică a comportamentelor asociate cu recompensa

Fosforilarea / metilarea histonelor si CPP-ul

● Eliminarea dimethyltransferazei G9a* din interiorul nucleului accumbens duce la o

creștere a CPP-ului asociat cocainei în timp ce creșterea densității măduvei spinării ca
urmare a administrării repetate de cocaină, a fost blocată de excesul de G9a.
● Eliminarea G9a duce de asemenea la numeroase deficiențe care implică afectarea
apetitului pentru zahăr, afectarea relației dintre un stimul aversiv și un context (fear
conditioning) și afectarea comportamentului explorativ.
● Metilarea ADN-ului are o funcție importantă în reglarea comportamentelor adictive:
eliminarea proteinei MeCP2 în nucleul accumbens duce la creșterea activității locomotorii
asociată cu amfetaminele dar și o descreștere a CPP-ului indus de amfetamină.
 Reglarea epigenetică a comportamentelor asociate cu recompensa

Controlul răspunsurilor la stres, depresie și recompense naturale

● Rozătoarele cu HDAC5 scăzut manifestau răspunsuri exagerate la stresul generat de

înfrângere, evitarea altei rozatoare și anhedonie generată de stres; pe de altă parte,
tratamentul cu inhibitori HDAC diferiți a micșorat deficitele produse de stresul generat
de ostilitate și anhedonie.
● Efectele sunt similare cu efectele produse de antidepresive (Fluoxetina) și HDAC poate
face parte din tratament, ca antidepresiv .
Metilarea ADN-ului în formarea si stocarea memoriei
● La rozătoare, ștergerea mbd1 și mecp2 afectează memoria de lungă durată
● Inhibarea hipocampului sau ablația genetică a DNMT afectează în mod selectiv și pe termen lung,
consolidarea memoriei
● Pe de altă parte, inhibarea DNMT în cortex duce la afectarea memoriei contextelor care generează
frica
● Inhibarea sau eliminarea DNMT în nucleul accumbens stimulează dezvoltarea CPP-ului pentru
cocaină, în timp ce excesul de DNMT3a în nucleul accumbens reduce CPP-ului.
● Inhibarea DNMT în hipocampus previne dezvoltarea CPP-ULUI pentru cocaină, în timp ce
inhibarea DNMT în cortexul prefrontal împiedică CPP-UL pentru cocaină.
● Învățarea aversivă produce modificări dinamice ale metilării ADN în loci, inclusiv în reelin pp1β,
bdnf și zif268 aflate în hipocamp de-a lungul consolidării memoriei.
 Marcajele metilării ADN-ului în formarea memoriei
● Inhibitorii DNMT au un efect pronunțat asupra formării și stocǎrii memoriei,
cât și asupra răspunsurilor rezultate în urma abuzului de droguri.
● Dinamicitatea metilǎrii ADN-ului interacționează cu alte modificări epigenetice
în comportamentul asociat memoriei.
● Consolidarea memoriei este asociată cu dinamica bidirecțională a dinamicii
metilării ADN-ului.
● A fost demonstrat rolul funcțional al metilării ADN-ului în stocarea memoriei
corticale, dar nu este clar dacă alterarea în fenotipul celulei acționează prin
susținerea plasticitații sinaptice, prevenind o altă plasticitate sau prin
afectarea răspunsului global al celulei.
Insulele CpG- genele asociate memoriei
 Concluzii și perspective viitoare
● Mecanismele epigenetice în creier sunt răspunzătoare pentru reglarea
comportamentului.
● Fenomene ca modificările posttranslaționale ale histonelor și modificările
covalente ale ADN-ului s-au evidențiat ca fenomene care reglează fiziologia
sinaptică și memoria, deși schimbările moleculare variază considerabil în
locus anatomic și dinamicile temporale. Aceste diferențe reflectă patternuri
recente ale mediului și comportamentului, sugerând că epigenetica a evoluat
la codarea informației din experiențele de viață.
 Concluzii și perspective viitoare

● Este necesară o investigație suplimentară în ceea ce privește amploarea și

modelul combinatoriu al semnăturilor epigenetice cu instrumente puternice,
cum ar fi abordările de asociere la nivel de genom.
● Studiile vor trebui să abordeze modul în care semnăturile epigenetice
modifică fiziologia celulelor specifice şi funcția de rețea asociată cu formarea
și stocarea memoriei.
● Un număr de mecanisme epigenetice (în afara celor considerate de bază) au
fost identificate, dar sunt încă puțin înțelese.
Mulțumim!