SEMIOLOGIA SI PATOLOGIA SERIILOR GRANULOCITARA, MONOCITARA SI LIMFOPLASMOCITARA

DATE GENERALE - producerea celulelor seriei granulocitare porneste de la celula susa, de la care se face diferentierea in mieloblast - mieloblastul va suferi etapa diferentierii si maturatiei trecand prin etapele: promielocit mielocit metamielocit polimorfonuclear nesegmentat si segmentat

Explorarea seriei granulocitare se realizeaza prin: - studiul frotiului sangvin - studiul mielogramei: punctie si biopsie medulara -explorarea citochimica si citoenzimologica cu identificarea activitatii peroxidazei, fosfatazei alcaline leucocitare, colinesterazei - cinetica granulopoiezei prin marcarea celulelor cu fosfor radioactiv

Producerea celulelor seriei granulocitare

CFU-Eo

CFU-B

NEUTROPENII (e1800/mmc, > 500/mmc) Cauze infectioase - piogeni - tbc miliara

- febra tifoida - infectii virale

- bruceloza - infectii fungice, parazitare

imune (auto si alloimune): LED, sdr. Felty medicamentoase - AINS (fenilbutazona, indometacin, saruri de aur) - cotrimoxazol - sulfamide - cloramfenicol - antimalarice - antidepresive - antiepileptice diverse - la populatiile de culoare (neutropenia cronica benigna familiala) - hipersplenism

AGRANULOCITOZA (polimorfonucleare neutrofile < 500/mmc) mielograma: blocarea maturatiei la promielocit Clinic - angina, gingivita ulceronecrotica - infectii cutanate si viscerale p septicemii Etiologie - amidopirine (1%) - clordelazin - metamizol

- antitiroidiene - cloramfenicol - propranolol

- metiltiouracil - fenilbutazona - penicilina

LEUCOCITOZA VN = 4000-11.000/mmc LEUCOCITOZA CU NEUTROFILIE (Depasirea nr de leucocite pe seama PMN-N) fiziologica (reactionala) - oPN: efort fizic, stress emotional, secundar lactatiei, menstrual patologica: infectii bacteriene, fungice, parazitare boli inflamatorii: RAA, PR inflamatii/necroze tisulare: infarcte viscerale, sdr. de strivire, vasculite, miozite, arsuri hemoragie acuta, hematom tulburari metabolice si endocrine: guta, uremie, acidocetoza diabetica, tireotoxicoza boli hematologice: LMC, b. Hodgkin, MMM boli maligne: cancere de ficat, ovar, carcinoame metastatice, melanom alte cauze: soc electric, postsplenectomie

EOZINOFILIA (>4%, >300/mmc) boli alergice: AB, rinita alergica, sdr. Churg-Strauss, sdr.Stevens-Johnson hemopatii maligne:LLC, b. Hodgkin, limfadenopatia angioimunoblastica, metastaze eczeme, psoriazis, dermatite, pemfigus parazitoze, PAN, sdr. Lffler, sdr. hipereozinofilic b. Addison, faza de vindecare a unor infectii EOZINOPENIA (<50/mmc) tratament cu corticosteroizi, ACTH, b.Cushing stari de soc, tumori CSR CRESTEREA BAZOFILELOR (>120/mmc) VN e 0,1% sdr. mieloproliferative: LMC, MMM, leucemie cu bazofile boli infectioase: rujeola, rubeola, sinuzita cronica sarcina, stress mixedem postsplenectomie colita ulceroasa alergie alimentara

LIMFOCITELE (VN = 1000-3500/mmc)

LIMFOCITOZA (>3500/mmc) rujeola, rubeola, varicela, infectii cu influenza, CMV, virusuri hepatitice LLC, LMNH, b. Waldenstrm

LIMFOPENIA (<1000/mmc) - LMH, leucemia cu celule paroase - LED, postchimioterapie - subseturi limfocitare celule T: 644-2201/ml (60-88%) celule B: 82-392/ml (3-20%) T helper CD4, Leu3a, OKT4: 493-1191/QL (34-67%) T supresor, citotoxic CD8, Leu2, OKT8: 182-875/ml (10-42%) CD4/CD8>1

MONOCITE (VN = 3-7%) Cresc: - tbc - EBSA - bruceloza - febra tifoida - infectii cu protozoare - mononucleoza infectioasa - LMH, leucemii - b. Crohn, colita ulceroasa Scad (< 200/mmc) - aplazie medulara PLASMOCITOZA reactionala: - rubeola - CH, hepatite virale

- leucemia cu celule paroase

- corticoterapie

- stari alergice - amiloidoza

- boala serului

maligne (oplasmocitele + Ig monoclonale) - MM, boala lanturilor grele - aplazii medulare - metastaze canceroase - macroglobulinemia Waldenstrm

LEUCEMIILE ACUTE = intreruperea maturatiei precursorilor hematopoietici + aparitia formelor blastice ce invadeaza organele hematopoietice si intregul organism Consecinte: insuficiente de organ si insuficienta medulara Etiologia - insuficient cunoscuta: radiatii/virusuri/predisp genetica/ unele modificari CRS (CRS Philadelphia) Sindromul anemic - paloare, astenie, cefalee - acufene, sdr. vestibular - hTA orto, tahicardie

- ameteli, tulburari de vedere - parestezii, crize anginoase - sufluri orificiale

Sindromul hemoragipar - trombocitopenie - petesii, echimoze - gingivoragii - hematemeza - hemoptizii - hematurie - hematoame in tesuturi si organe

- epistaxis - melena - metroragii

Sindromul infectios (granulocitopenie) - gingivita, stomatita - amigdalita ulceronecrotica - infectii pulmonare, cutanate, urinare, digestive - infectii ale canalului Stenon

candidoza orala la un pacient cu leucemie acuta

infiltratia gingiilor

infiltratia gingiilor

leucemide la nivelul pielii la un pacient cu leucemie acuta mieloblastica

 Sdr. infiltrativ visceral - adenopatie superficiala si profunda (sdr. mediastinal) - splenohepatomegalie - infiltrarea maduvei osoase si a oaselor, dureri osoase - tumori (la copii si adolescenti) - tumori localizate la craniu si coloana suferinte neurologice -modificari osteoarticulare (pseudoreumatismale) - infiltrarea SNC: paralizii de nervi cranieni, nevrite, epilepsie, exoftalmie, sdr. de HIC - nefropatie interstitiala urica

aspectul mainii intr-o leucemie acuta limfoblastica la un copil de 10 ani

Diagnostic febra + sdr.anemic + sdr. hemoragipar + infectie + adenopatie + dureri osoase punctie rahidiana: LCR pleiomorf (20-100.000/mmc) FO: hemoragii in canoe, centru palid, contur rosu

FO: hemoragii in canoe, centru palid

 anemie aregenerativa (reticulocitopenie), trombocitopenie hiperleucocitoza / numar normal/ leucopenie + blasti (morfologie, histochimie, markeri citoplasmatici si de suprafata) microscopic: corpii Auer ; hiatus leucemic (Naegeli)

frotiu periferic in LA: limfoblasti

frotiu periferic in LA: blasti cu nucleu oval sau bilobat;

Forme clinice Supraacuta:hiperpirexie(41-42rC),hemoragii cutaneomucoase/cerebromeningee, angine ulcero-necrotice, anorexie, deces in cateva zile Pseudoreumatismala: prinderea articulatiilor pelvine Meningeene: simptomatologie predominant neurologica Forme asociate tumorilor: leucosarcomatoze (initial tumori izolate, mediastinale p invazie periferica prin celule blastice)

Clasificarea LAM (FAB) M1 (celule nediferentiate): mieloblasti > 3%, blasti cu granulatii azurofile, bastonase Auer, peroxidaza + M2 (diferentiere mieloblasti, promielocite): >50% mieloblasti sau promielocite, markeri specifici de suprafata M3 (LA promielocitara): majoritatea promielocite + granulatii azurofile/bastonase Auer, Ag specifice de suprafata M4 (LA mielo-monocitara): >20% promielocite/mieloblasti + >20% promonocite + monocite, cu markeri de suprafata M5 (LA monocitara) > 90% monocite cu maturatie variabila, markeri specifici de suprafata ai monocitelor M6 (eritroleucemia): mieloblasti + promielocite + precursori eritrocitari M7 (megakarioblastica): blasti pleiomorfi + markeri de peroxidare a plachetelor, glicoproteine plachetare, frecvent p fibroza medulara

 clasificarea se realizeaza functie de Ac monoclonali reactivi fata de Ag de suprafata ai precursorilor neutrofilelor (M1-M3) sau ai liniei monocitare (M4-M5), M7 pentru megakariocite Clasificarea LAL L1: celule mici, omogene (1/2 N normal al limfocitelor) L2: celule mari, heterogene sau celule mici si mari L3: celule mari, Burkitt-like, cu citoplasma vacuolata

Elemente ale diagnosticului de laborator pentru diferentierea LAL de LAM Element Morfologie blastica LAL Citoplasma bazofila, agranulara Nucleol proeminent Nucleu regulat Mieloperoxidaza negativa PAS pozitiv LAM Granule in citoplasma Nucleoli multipli Bastonase Auer Mieloperoxidaza +

Histochimie Markeri citoplasmatici Markeri de suprafata

Deoxinucleotidil transferaza ---------------terminala+ Celule T (20%) Celule B (5%) Ag comun pentru LAL ----------------

Evolutie:

LAL copii: 60% remisiuni si supravietuiri la 5 ani LAM: remisiuni 60-70% la 1 an; 20% la 5 ani LA cu promielocite CIVD LA cu monocite: hipertrofie gingivala, hematodermii

LGC SI ALTE SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA - marker comun pentru toate celulele maduvei = cromosomul Philadelphia (translocarea reciproca a unei parti din bratul lung al crs.22 la crs.8) - evolutie: 3-5 ani Simptome (debut lent) -astenie - subfebrilitate -prurit - scadere in greutate

- transpiratii - splenomegalie

FAL q, leucocitoza > 50.000/mmc, blasti > 15% granulocite bazofile >20%, trombocite < 100.000/mmc expansiunea maduvei, osteoliza, infiltratie extramedulara - criza blastica: > 30% blasti in sange (2/3 mieloizi, 1/3 limfoizi) p supravietuire 3-6 luni

cromosomul Philadelphia

frotiu in LGC granulocite in toate stadiile de maturare

maduva osoasa in LGC neutrofile in toate stadiile de maturare si cativa eritroblasti

POLICITEMIA VERA = boala neoplazica afectand primar linia eritrocitara o masei eritrocitare > 36ml/kg- B si > 32ml/kg - F -sdr. de hipervolemie, HTA , hipervascozitate -disfunctie plachetara p purpura, hemoragii, AVC, IMA, tromboembolii -coexista guta - prurit dupa baia calda

Criterii de diagnostic A1: omasa eritrocitara > 36ml/kgc- B si > 32ml/kgc F A2: SaO2 = normala A3: splenomegalie B1: trombocitoza > 400.000/mmc B2: leucocitoza >12.000/mmc B3: scor FAL > 100 B4: vitaminemia B12 > 2200 Qg/ml Diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B1-4 Evolutie: supravietuire 10 ani Cauze de deces: AVC, tromboze, tranzitia la LA, cancer (agenti alchilanti)

Facies in policitemie aspect pletoric generalizat; se observa deasemenea proeminenta arterei temporale ceea ce ridica suspiciunea de arterita temporala

FO in policitemie vase tortuase

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM) = fibroza a maduvei osoase + hematopoieza extramedulara: metaplazie mieloida interesand splina (100% splenomegalie) si ficatul (50-70% hepatomegalie) anemie cu frotiu anormal: atipia eritrocitelor (hematii in lacrima, nucleate, cu punctuatii bazofile + alte poikilocite) leucocitoza cu deviere la stanga a formulei Arneth FAL o/N fibroza medulara evidentiata la coloratia pentru reticulina + osteoscleroza risc o de tromboza, HTP prin hiperaflux prognostic: supravietuire 6-8 ani

status leucoeritroblastic: celule albe imature si anormale si celule rosii nucleate

TROMBOCITOZA (TROMBOCITEMIA) ESENTIALA = proliferare excesiva a megakariocitelor p trombocite gigante > 800.000/mmc anemie sideropenica (pierderi cronice de eritrocite prin sangerari p deficienta in Fe) hemoragii recurente si tromboze - splina marita in fazele initiale se atrofiaza in timp datorita infarctizarilor repetate - trombocitemie cu trombocite anormale, cu forme bizare - numar de megacariocite la nivelul maduvei osoase

SINDROMUL MIELODISPLASTIC = tulburari dobandite ale clonei hematopoietice caracterizata prin citopenie progresiva in sangele periferic, reflectand defecte in maturatia E, Lf, Tr Clasificarea FAB  Anemie refractara (Fe, acid folic, vit.B12, C, B6)  Anemie refractara cu sideroblasti inelari  Anemie refractara cu exces de blasti  Anemie refractara cu exces de blasti in transformare  Leucemie cronica mielomonocitara

Aspecte clinice si hematologice -anemie, neutropenie, monocitoza, trombocitopenie (izolate/combinate) -anemie, infectii si sangerari consecutive pancitopeniei -in pofida pancitopeniei periferice maduva este adesea hipercelulara -prognostic grevat de morbiditatea si mortalitatea oprin insuficienta medulara 30% p LAM LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA = proliferare clonala a limfocitelor B aparent mature - dar functional imature ce determina acumularea lor in sange si tesuturi - prevalenta > 20/100.000 la v > 60 ani, 67% ;  etiologie necunoscuta ({ radiatii)  cea mai frecventa leucemie la varste inaintate  istoric legat de descoperirea adenopatiei si extinderea ei s anemie s infectii  se poate transforma in limfom (sdr.Richter)  infectii recurente prin imunodeficienta (bronhopneumonie, infectii urinare)  H. zoster este cea mai frecventa infectie virala  poate apare eritem difuz tegumentar (omul rosu al lui Hallopeau)  se constata adeseori infiltratia glandelor lacrimale (sdr Mikulicz) si parotide

Manifestari autoimune asociate anemie hemolitica autoimuna, test Coombs+ (5-10%) trombocitopenie autoimuna (1-2% dintre cazuri) neutropenie autoimuna rara Diagnostic - control hematologic de rutina - limfadenopatie - insuficienta medulara - infectii recurente (60% au hipogamaglobulinemie)

frotiu periferic in LLC limfocitoza si cativa precursori

frotiu medular in LLC infiltratie cu limfocite

limfadenopatie in LLC

Clasificarea RAI Stadiul 0: limfocitoza absoluta u 15.000/mmc Stadiul I: 0 (limfocitoza) + adenopatii Stadiul II: 0 + splenomegalie/hepatomegalie s adenopatii Stadiul III: 0 + anemie (Hb < 10g%) s adenopatie s organomegalie Stadiul IV: 0 + trombocitopenie (< 100.000/ml) s adenopatie s organomegalie Prognostic: supravietuirea medie 12 ani Tulburari asociate asemanatoare: limfom non-Hodgkin, leucemia cu celule paroase, sdr.Szary

frotiu in leucemia cu celule paroase; diferentierea intre LLC si leucemia cu celule paroase are importanta terapeutica

SEMIOLOGIA LIMFOAMELOR = grup de neoplazii maligne ce apar in ganglioni sau in teritoriul limfoid extraganglionar, heterogene din punct de vedere clinic si patogenic

Clasificare : Limfoame hodgkiniene (LMH) Limfoame nehodgkiniene (LMNH) Boala Hodgkin boala a adultului tanar limfadenopatie asimptomatica sau simptomatica (25-30%: durere ganglionara dupa consumul de alcool) frecvent adenopatie profunda toracica (Rx) sau abdominala (ecografie)

adenopatie axilara in b. Hodkin

infiltrate leucemice cu celule Sternberg cutanate in b. Hodkin

Simptomatologie generala : - astenie - inapetenta - subfebrilitate - sudoratie (frecvent nocturna) - scadere in greutate - in toate stadiile exista celule Sternberg-Reed (macrofag-histiocit)

frotiu in b. Hodkin (din punctie biopsie) celule Sternberg-Reed ( ochi de bufnita)

Clasificarea stadiala (Ann Arbor) Stadiul I: interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Stadiul II: interesarea a u 2 regiuni ganglionare, de o singura parte a diafragmului (IIE): 1-2 grupe de aceeasi parte + un teritoriu extralimfatic Stadiul III: interesare ganglionara de ambele parti ale diafragmului (III S): interesare splenica (frecventa) (IIIE): interesare a unui teritoriu extralimfatic (III SE): interesare splenica + un teritoriu extralimfatic Stadiul IV: interesare difuza a teritoriului extralimfatic (plaman rinichi) cu sau fara prinderea ganglionilor La fiecare stadiu se adauga: A - nu exista simptomatologie generala (febra, scadere ponderala 10%, sudoratie nocturna, prurit, inapetenta, astenie) B - exista simptome generale

adenopatie mediastinala bilaterala

limfografie in b. Hodkin noduli inghinali, iliaci si para-aortici mariti

CT in b. Hodkin cresterea in volum a nodulilor limfatici para-aortici (LN) si a splinei (S)

Diagnosticul stadial histopatologic Stadiul a: forma predominant limfocitara Stadiul b: forma cu scleroza nodulara Stadiul c: forma cu celularitate mixta Stadiul d: forma cu depletie limfocitara Diagnosticul de certitudine laparotomie pentru localizarea subdiafragmatica + biopsie hepatica + biopsie ganglionara + splenectomie laparotomie obligatorie: persona tanara, de sex feminin, ce doreste o sarcina ulterioara sau in cazul localizarii subdiafragmatice (pana la stadiul II) Prognosticul (depinde de forma si de stadiul anatomopatologic) stadiul IA, IIA: supravietuire 90% la 5 ani stadiul IIIA: supravietuire 75-80% la 5 ani in prezenta simptomelor generale supravietuirea scade (50% la 5 ani) risc crescut de infectii (germeni oportunisti, infectii micotice, infectii virale recidivante)

Limfoame nehodgkiniene = proliferare monoclonala a celulelor maligne de origine limfoida (cauza necunoscuta) = in Africa: limfomul Burkitt, corelat cu infectia cu virus Epstein-Barr Caracteristici frecventa mai mare a sediului extraganglionar al proliferarii maligne in evolutie nu duce la prinderea anatomica a ganglionilor stadiile I si II sunt rar intalnite; diagnostic frecvent in stadiul de diseminare

BOLI IMUNOPROLIFERATIVE

Mielomul multiplu
= boala maligna caracterizata prin prezenta unei Ig monoclonale sau a unui lant usor k sau P de Ig in ser si urina + distructie osoasa extensiva Caracteristici clinico - paraclinice apare la varste > 50 ani, are caracter lent evolutiv anemie (inhibarea tumorala a eritropoiezei prin invazia plasmocitara); pe frotiu aspect de hematii in fisic VSH > 100mm/h hipercalcemie (>5,6mEq/l sau >12mg%) si hipercalciurie cu afectare renala imunoelectroforeza: cresterea monoclonala a Ig G, A, D, E a lanturilor k si P p proteine Bence-Jones in urina (proteina ce precipita la 50r si se redizolva la incalzire); se poate pune in evidenta prin electroforeza proteinelor urinare 1/5 dintre bolnavi nu prezinta peak monoclonal IgG in ser dar prezinta eliminarea lanturilor k sau P in urina (Bola lanturilor usoare)

1/5 dintre bolnavi nu au nici o modificarea a Ig respective, nici lanturi usoare in urina (MM nesecretor) p diagnostic prin imunofluorescenta maduvei osoase Rx: osteoporoza / aspect neregulat al leziunior litice (craniu impuscat, gaurit) punctia medulara: cresterea plasmocitelor (VN < 5 % din populatia de celule medulare; diagnostic de certitudine in MM = 10-20% plasmocite) afectare renala (nefropatie): calcemica (hipercalciurie), prin eliminarea lanturilor usoare, gutoasa (acid uric), amiloidoza renala secundara

punctia medulara in mielom

electroforeza serului si a urinii in care se evidentiaza prezenta paraproteinelor

 interesarea oaselor: osteoporoza difuza (inmultire plasmocitelor stimuleaza osteoclastele p leziuni litice osoase + durere si fracturi)

leziuni litice osoase, scleroza perilezionala si osteoporoza

 predispozitie la infectii prin prezenta Ig anormale (pneumococ) sdr de hipervascozitate sangvina (Ig in exces)

Prognostic, evolutie (depind de): - invazia plasmocitelor - reducerea functiei renale

- severitatea anemiei - hipercalcemia

- cand bolnavii nu au nici un element evident - supravietuirea la 5 ani este 100 % in prezenta unuia dintre elemente supravietuirea < 2 ani

Macroglobulinemia Waldenstrm
= producerea crescuta de Ig M realizata de limfoplasmocite sdr. de hipervascozitate tulburari la nivelul peretelui capilar p hemoragii retiniene importante, dezlipiri de retina, sangerari cutaneomucoase (epistaxis recidivant) provocarea fenomenului de aglutinare la rece la nivelul extremitatilor, nasului aspect de cianoza periferica IC congestiva sdr de suferinta cerebrala ( confuzie, somnolenta ) ocluzia vaselor mici: ulceratii la plante, gambe, fenomene Raynaud, anemie hemolitica prin aglutinine la rece dureri osoase, hipercalcemie (rare) Biopsia tesuturilor afectate: limfom limfocitic difuz cu diferentiere plasmocitoida - spre deosebire de mielomul multiplu, leziunile osteolitice si interesarea renala sunt absente. supravietuire: 3-10 ani

placa infiltrativa cutanata in macroglobulinemia Waldenstrom

Boala lanturilor grele apartine bolilor imunoproliferative dar are evolutie asemanatoare cu limfoamele adenopatie , edem al palatului moale analiza proteinelor serice: lanturi grele de Ig G, A, M