FIBROZA CHISTICA

[MUCOVISCIDOZA]
MIHAI CRAIU MD PhD
IOMC

FIBROZA CHISTICA
Introducere
Testul sudorii

Indicatii
Tehnica
Limite / Surse de eroare
Alternative

Studiul IOMC
Concluzii
A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN
IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

FIBROZA CHISTICA
Introducere
Testul sudorii

Indicatii
Tehnica
Limite / Surse de eroare
Alternative

Studiul IOMC
Concluzii
A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN
IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza
[ICD-10 E84, ICD-9 277.0, OMIM 219700]
cea mai frecventa afectiune monogenica
autosomal recesiva, produsa de mutatii ale
genei CFTR pe cromozomul 7

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza
Clasic este considerata cea mai frecventa
afectiune monogenica autosomal recesiva
cu evolutie grava, potential letala.

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza
Speranta de viata in SUA a crescut in ultima
decada de la 31 la 37 de ani*
- Speranta de viata a unui pacient nascut acum
in UK este de peste 50 de ani**
* Cystic Fibrosis Foundation Patients Registry, 2007 Annual Data Report,
Bethesda, MD.
** Dodge JA et al Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 19472003. Eur Respir J 2007;29(3):522-6.

FIBROZA CHISTICA
Gena CFTR
Peste 1500 mutatii descrise
Frecventa genei in populatie 1:25 *
Prevalenta variabila

1:2100 [Australia]
1:2000-3000 [UE conform OMS]
1:4000-10.000 la hispanici in SUA
1:15.000-20.000 la afroamericani

*Ratjen F et al Cystic fibrosis. Lancet 2003;361;681-9

ASPECTE CLINICE IN PEDIATRIE

DEBUT NEONATAL

Ileus meconial
Icter prelungit nn
SDA hipocloremica

ASPECTE CLINICE IN PEDIATRIE

MANIFESTARI LA PRESCOLAR
1. DIGESTIVE
SDA [alcaloza hipoCl]
Boala Diareica Cronica cu
Steatoree

Miros fetid
Scaune voluminoase
Scaune aderente
Scaune decolorate
Aspect grasos la suprafata

Faliment al cresterii

2. RESPIRATORII
Infectii respiratorii recurente
Bronsiectazii
ABPA [Aspergiloza alergica]
Hemoptizie
Pneumotorax
IR cu hippocratism
HTP

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

AFECTIUNE PULMONARA CRONICA
Insuficienta resp cr
Infectii resp recurent
Bronsiectazii
Polipoza nazala [50%]
Infectie rinosinusala cr

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

MANIFESTARI DIGESTIVE
Insuficienta pancreatica
Malabsorbtie de lipide
Osteoporoza [D]
S hemoragipar [K]
Hemeralopie [A]
Stress oxidativ [E]

Obstructii ale tract GI

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

MANIFESTARI METABOLICE
Diabet *
2% la copil
19% la adolescent
40-50% la adult

* Moran A et al Cystic fibrosis-related diabetes : current trends in prevalence and

incidence. Diabetes Care 2009;32(9):1626-31.

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

Infertilitate

Masculina [azoospermie prin

atrezie a vas-deferens]
Feminina exceptional de rara.
De obicei N. Probleme la
sarcina cu VEMS<30%p

CFTR CANAL DE CLOR

GENETICA IN F/C

1989 pe cromozomul 7, CFTR

> 1000 mutatii izolate, cel mai des f508

Ion transport in airways: A defense mechanism

Kunzelmann K Impact of Ps aeruginosa infection on Na+-transport in airway epithelia, ERS
M u c o c illa r y c le a r a n c e

N o n -C F

M u c o u s la y e r
A ir w a y s u r fa c e
liq u id ( A S L )

C l-

C F

C l-

N a+

C lH 2O

CACC

ALTERAREA CLEARANCE-ului
MUCO-CILIAR IN F/C

Infectiile in F/C
la pacientii cu F/C cel mai frecvent apar
infectii cu MSSA/MRSA sau Ps. aeruginosa
infectia cronica cu Ps. aeruginosa produce
boala pumonara obstructiva progresiva la
pacientii cu F/C 1
Gibson RL et al State of the art: pathophysiology and management
of pulmonary infections in cystic fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-951.
1

Cronologia infectiilor in F/C

Pier, ASM News 1998

Se remarca predominenta Staf la varsta mica si

inlocuirea acestuia cu Ps a la adolescent/adult

Cronologia infectiilor in F/C

persistenta infectiei cu Ps. aeruginosa este
asociata cu aparitia tulpinilor de tip mucoid
si cu deteriorarea accelerata a functiei
pulmonare 1
Li Z et al Longitudinal development of mucoid Pseudomonas aeruginosa
infection and lung disease progression in children with cystic fibrosis. JAMA
2005;293:581-8.
1

PS. A - TULPINI DE TIP

MUCOID

ZV 16 ani, colonizat cronic cu Pseudomonas aeruginosa

cu permisiunea biol. Cana D, dr. Leu D laborator bacteriologie IOMC A. Rusescu

FIBROZA CHISTICA
Introducere
Testul sudorii

Indicatii
Tehnica
Limite / Surse de eroare
Alternative

Studiul IOMC
Concluzii
A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN
IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

TESTUL SUDORII

Constituie Testul sudorii o problematica

de interes in literatura de specialitate?

DIAGNOSTICUL DE FIBROZA CHISTICA :

Statement Consensus
UNA sau MAI MULTE
aspecte
fenotipice caracteristice
si/sau

Test al sudorii pozitiv

si/sau

istoric de CF la frati

Identificarea a 2
mutatii ale CFTR

si/sau

si/sau

test screening neonatal

pozitiv

Transport ionic anormal la

nivelul muc. nazale

=
CF

Rosenstein BJ et al. J. Pediatr 1998; 132: 589-95

ISTORIC
Legende scandinave (blestemul lui Thor)
Dorothy H Andersen Cystic fibrosis of
the pancreas and its relation with celiac
disease: a clinical and pathological study.
Am J Dis Child 1938;56:344-99.

ISTORIC
Testul sudorii prin IONTOFOREZA
PILOCARPINICA (Gibson si Cook, 1959)
Standard de Aur din 1995

INDICATII
Screening neonat+ [tripsinogen imunoreactiv]
Pacient cu semne clinice evocatorii de FC
Nn cu ileus meconial
Copil cu faliment al cresterii, BDC, inf resp cr,
hippocratism, infectii resp recurente cu Ps aerug
Adulti cu sterilitate masculina prin atrezie VD

Pacienti cu frati avand FC sau mutatii ale

genei CFTR

TEHNICA
Masuratoare a concentratiei de Cl- sudoral
POZITIV clor sudoral >60 mmol/L
INTERMEDIAR [30-59 la sugar, 40-59 mai mari]

Masuratoare a concentratiei de Na+ sudoral

Aproape aceeasi valoare ca si Cl [diferenta este
de 2.6 mmol/L cu o dev standard de 4.4]*
* Coakley J et al Australian Guidelines for the performance of sweat
Test for the diagnosis of the Cystic Fibrosis. Clin Biochem Rev
2006;27(SupplI):S1-S7

TEHNICA
Masuratoare a conductivitatii sudorale cu
ajutorul micrometodelor Wescor Nanoduct
sau Macroduct

Valoarea obtinuta este cu ~15 mmol/L mai mare

decat Cl- deoarece in compozitia sudorii mai
exista si alti ioni in afara de Na si Cl.
Desi este precisa, conform ghidurilor in vigoare
metoda poate fi folosita DOAR pt screening !

Masuratoare a osmolalitatii sudorale

Nu este acceptata ca test pentru dg FC

CINE POATE FACE TESTUL?

Practic toti sugarii cu varsta >3saptamani
si avand >3kg
Este contraindicat in primele 2 zile de
viata deoarece in aceasta perioada este
posibil sa nu transpire destul iar Cl poate
fi deseori >70mmol/L chiar si la normali.

PREGATIREA PACIENTULUI
Pentru efectuarea TS este bine sa se
obtina acordul informat.
Parintii trebuiesc informati despre
riscurile minore ale tehnicii

Inrosirea pielii
Exceptional de rar arsuri locale cu vezicule

Pentru aceasta ar fi utila folosirea unor

fact sheets

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folosite doar echipamente
standardizate
Acestea aplica un curent cu o valoare
extrem de mica [se creste progresiv
valoarea pana la maximum 4 mA]
Durata aplicarii curentului la aceasta
valoare constanta este de cel putin 5 min.

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folosite pentru aplicarea electrozilor
fetele de extensie ale antebratelor.
Aici tegumentul trebuie sa fie intact, fara
leziuni, edeme sau exema.
Exceptional se accepta aplicarea
electrozilor in alte zone
Brat
Coapsa
Gamba

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folositi electrozi cu dimensiuni
adecvate regiunii explorate
Acestia vor fi imbracati cu un strat
generos de tifon [gen comprese sterile]
Compresele vor acoperi bine marginile
electrozilor astfel incat acestia sa nu atinga
deloc pielea, in mod direct

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Electrozii vor fi innmuiati in solutie de
nitrat de Pilocarpina cu o concentratie
de 0.2-0.5%
Ambii sau doar unul.
Celalalt poate fi imbibat in sulfat de
magneziu 0.05-2 mol/L sau sulfat de
potasiu 1%.
La operatorii neexperim trebuie evitata
folosirea NaCl pentru a scadea riscul de
contaminare a sudorii astfel obtinute.

RECOLTAREA SUDORII DUPA

STIMULARE
Dupa stimulare de asteapta:
minimum 20 minute
Maximum 30 minute

Recoltarea sudorii se poate face cu

ajutorul:
Hartiei de filtru
Compreselor spalate cu apa distilata
Colector Wescor

CANTARIRE

Pentru metoda Gibson-Cooke se foloseste in

vederea cantaririi o balanta analitica, tot
timpul aceeasi, avand o precizie de 0.0001 g

CANTITATE
Ritmul sudoral ar trebui sa nu fie mai mic de
1g/m2/min
Pentru metoda Gibson-Cooke cantitatea
minima pentru masuratoare este 0.075 g
Pentru metoda Macroduct Wescor
cantitatea minima pentru masuratoare este
de 15L

DACA NU A TRANSPIRAT?
In cazul unui esec poate fi folosit antebratul
opus, in aceeasi zi.
Un nou esec impune reprogramare.

METODE DE ANALIZA A SUDORII

Pentru analiza Clorului sudoral pot fi folosite
Colorimetria [titrimetric sau spectrofotometric],
culometrie [cloridometru] sau electrodul selectiv
de ioni

Pentru analiza Sodiului sudoral pot fi folosite

Flamfotometria, spectrofotometria prin
absorbtie de masa sau electrodul selectiv de ioni

REZULTATE FALS-POZITIVE
Pot sa apara in:
Dermatita atopica
[eczema]
Atrepsie
Sindromul
adrenogenital
congenital
Sindr Mauriac
Fucozidoza
Sindr Klinefelter
Diabet insipid nefrogen

Pot sa apara in:

Insuficienta adrenala
Hipotiroidism
Disfunctie autonoma
[sindr Railey-Day]
Displazia ectodernala
Deprivare emotionala
si ambientala
Sindr Munchausen-byproxy

REZULTATE FALS-NEGATIVE
Pot sa apara in:

Dilutia accidentala a probei

Malnutritie
Edeme periferice
Cantitatea prea mica de sudoare
Hipoproteinemie
SDA
Mutatii CFTR cu functie pastrata
[3849+10kbCT, R117H-7T]

EXPERIENTA SI TRAINING
Antrenamentul periodic este singura
modalitate de a mentine acuratetea
determinarilor
Este imperios efectuarea unui numar minim
de 10 teste pe an
Ideal ar fi 100 pe an

ALTERNATIVE

FIBROZA CHISTICA
Introducere
Testul sudorii

Indicatii
Tehnica
Limite / Surse de eroare
Alternative

Studiul IOMC
Concluzii
A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN
IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

STUDIUL IOMC
INTRODUCERE
Testul sudorii [iontoforeza
pilocarpinica] reprezinta standardul de
aur in diagnosticul Fibrozei chistice.
Metoda este relativ simpla, rapida,
reproductibila si precisa.
Din aceste ratiuni orice suspiciune
clinica sau anamnestica de potentiala
fibroza chistica poate fi explorata cu
ajutorul iontoforezei pilocarpinice.

STUDIUL IOMC
OBIECTIVE
Analiza caracteristicilor clinice si
demografice identificate de catre
medicul pediatru sau pneumolog
pediatru pentru a recomanda
efectuarea iontoforezei pilocarpinice
la copil si adolescent / adult tanar.

STUDIUL IOMC
MATERIAL SI METODA
Analiza A baza datelor demografice si ai celor 14
parametri urmariti prin chestionarul ce insoteste
solicitarea determinarii clorului sudoral.
Acesti parametri sunt: prezenta ileusului
meconial, a sindromului de bila groasa, a diareei
cronice, a infectiilor pulmonare repetate, a
falimentului cresterii, a hemoptiziei, a polipozei
nazale, a sinuzitei cronice, a edemelor, a
hipoprotrombinemiei, a socului caloric, al
prolapsului rectal, al gustului sarat al sudorii si al
altor elemente.

STUDIUL IOMC
REZULTATE
In cadrul subprogramului 15/4 Fibroza
chistica in cursul a 12 luni [anii 20102011] au fost efectuate la cabinetul de
Genetica al IOMC Alfred Rusescu din
Bucuresti [centru regional de F/C] un
numar de 356 de determinari.
Din acestea 10 au fost pozitive [2.81%]

1. VARIA

2. BDC
3. FALIMENT CRESTERE
4. INFECTII RESP RECURENTE

BOALA DIAREICA CRONICA

96 cazuri
51 B
[53.126%]
45 F
[46.874%]
<1AN [ALBASTRU], 1-4ANI [VISINIU],
5-10ANI [GALBEN, >10ANI [BLEU]

BOALA RESPIRATORIE
CRONICA
137 cazuri
74 baieti
[54.015%]
63 fete
[45.985%]
<1AN [ALBASTRU], 1-4ANI [VISINIU],
5-10ANI [GALBEN, >10ANI [BLEU]

FALIMENTUL CRESTERII
111 cazuri
59 baieti [53.153%]
52 fete [46.847%]

VARIA
24 cazuri

16 copii au gust sarat

15 baieti [62.5%] 3 copii au displazie

9 fete [37.5%]

ectodermala [cu
transpiratie putina/abs

5 altele [2 insuf
pancreatica, 2 prolaps
rectal, 1 hepat cr de
etiologie non-virala]

FIBROZA CHISTICA
Introducere
Testul sudorii

Indicatii
Tehnica
Limite / Surse de eroare
Alternative

Studiul IOMC
Concluzii
A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN
IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

Tratament
Pe cale inhalat se folosesc Tobramicina
[Tobi], Aztreonam si Colistin
medicatia inhalatorie cu antibiotice la pacientii
cu F/C are un rol terapeutic major
in prevenirea infectei pulmonare cronice cu Ps.
Aeruginosa
in diminuara raspunsului inflamator
in ameliorarea citirii mutatiilor CFTR (stopmutations)
in preventia pierderii functiei pulm

Tratament
EFECTELE ACESTORA POT FI POTENTATE DE

fizioterapie
Alfa-Dornaza (Pulmozyme)
Antibiotice Sistemice

Ciprofloxacina po
antipseudomonazice iv (Ceftazidim,
Carbapeneme, Comb. cu Tazobactam,
Aztreonam, Aminoglicozide, Colistin)

CONCLUZII
Testul sudorii [iontoforeza pilocarpinica]
reprezinta standardul de aur in
diagnosticul Fibrozei chistice.
Metoda este relativ simpla, rapida,
reproductibila si precisa.

CONCLUZII
Din aceste ratiuni orice suspiciune clinica sau
anamnestica de potentiala fibroza chistica
[BDC, falimentul cresterii, boala respiratorie
cronica, manifestari neonatale neobisnuite
icter meconial, prolaps rectal, icter prelungit;
alcaloza hipocloremica, soc de caldura cu SDA
severa poate fi explorata cu ajutorul
iontoforezei pilocarpinice.

MULTUMESC!