Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Terapia Durerii Def Termeni Repere Anatomo Fiziol BFKT An 3
Terapia Durerii Def Termeni Repere Anatomo Fiziol BFKT An 3
ALGEZIOLOGIA:
DEFINITII, CLASIFICARI, TERMENI
Algeziologia este o disciplin medical care se ocup cu studiul durerii i a posibilitilor
de prevenire i combatere a acesteia. Patologia uman cunoate peste 10.000 de boli care se
nsoesc de durere. De remarcat c la specia uman, durerea se nsoete de fenomene psihice
deosebit de manifeste care n ansamblul lor traduc suferina, adic atitudinea bolnavului fa de
durerea sa. Este cunoscut faptul c uneori suferina este disproporionat manifest n comparaie
cu amplitudinea leziunii generatoare de durere, de aceea definirea durerii implic luarea n calcul
a unor parametri, care la om s includ, pe lng dimensiunea somatic i dimensiunea
vegetativ, i pe cea psihic. Dintre foarte numeroasele definiii care s-au dat durerii de-a lungul
a dou milenii i care sunt redate n diverse volume de specialitate , am optat, din raiuni de
claritate i de acceptare foarte larg, definiia IASP (International Association for the Study of
Pain):
Durerea este o experien senzorial i emoional dezagreabil, dat de o leziune
tisular veritabil sau potenial sau de o descriere cu termeni ce se refer la o asemenea
leziune.
Fr a fi o definiie perfect, ea cuprinde parametrii eseniali pentru ilustrarea tuturor
laturilor acestui fenomen.
CLASIFICARE
Elementele care ilustreaz fenomenul dureros i care concur la un diagnostic precis al
acesteia, sunt: calitatea (senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere etc.);
severitatea (uoar, scitoare, intens, insuportabil etc.); durata (acut sau cronic,
intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere); localizarea (precis, vag, circumscris sau
generalizat etc.).
Alte criterii care pot fi luate n seam n clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt:
1. Criteriul teritorial:
teritoriul somatic;
teritoriul visceral;
teritoriul nervos-central.
2. Criteriul fiziopatologic:
durere fiziologic;
durere patologic.
3. Criteriul etiologic:
durere psihogen.
4. Criteriul propagrii:
durere primar;
durere secundar:
- iradiat (de-a lungul unui nerv);
- referit (proiecia cutanat a durerii viscerale);
- punctiform;
- perifocal.
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Mecanisme implicate
Durerea pasager
Specificitatea nociceptorilor
I.
-
II.
Durerea prin leziuni n sistemul nervos
I.
-
II.
-
la aferenele primare:
sensibilizare;
fenomen de recrutare a nociceptorilor tcui;
alterri ale fenotipului;
hiperinervaie.
mediat prin SNC:
fenomene de recrutare prin sensibilizare central, prin
sumare sau amplificare.
la aferene primare
activitate sumat a stimulilor spontani sau evocai la nivel
axonal sau de corp neuronal, cu excepia terminaiilor
periferice;
modificri ale fenotipului.
mediate prin SNC
sensibilizare central;
deaferentarea neuronilor de ordinul II;
dezinhibare;
reorganizare structural.
Deoarece terminologia durerii este complex, iar diversele monografii pe aceast tem
aprute la noi nu sunt pe deplin concordante, am gsit util a prezenta n continuare o list de
termeni ce caracterizeaz diferitele aspecte ale fenomenului algezic:
ABDOMINALGIE - durere abdominal
ACROMELALGIE accese de durere n degetele de la mini i de la picioare
ADENALGIE - durere provocat de un stimul nenociv, tegumentele fiind
normale
ALGEZIE sensibilitate dureroas, durere, algie.
ALGEZIMETRIE determinare a intesitii excitaiei necesare provocrii unei
senzaii dureroase.
ALGEZIMETRU algometru; instrument folosit n algezimetrie.
ALGEZIOLOGIE disciplin care se ocup cu studiul i posibilitile de
prevenire i combatere a durerii.
ALGIC referitor la durere, care provoac durere.
ALGIE algezie; element secund de compunere savant cu
semnificaia "referitor la durere".
ALGO dureros; element prim de compunere cu semnificaia
"(referitor la) durere".
2
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
ALGOFILIE
ALGOFOBIE
ALGOGEN
ALGOLAGNIE
ALGOMANIE
ALGOMETRU
ALGOSPASM
ALGOSTAZ
ALODINIE
ANALGEZIC
ANALGEZIE
ANESTEZIA
ANESTEZIA DOLOROSA
COLIC CRAMP -
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
DERMATALGIE DISESTEZIE
DORSALGIE HIPALGEZIE
HIPERALGEZIE
HIPERALGIE
HIPERESTEZIE
HIPERPATIE
HIPOALGEZIE
HIPOESTEZIE
MIGRENA NEUROPATIE
NEVRALGIE
NEVRIT
NOCICEPTOR
OTALGIE ODONTALGIE PARESTEZIE
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
REPERE ANATOMICE
Suportul anatomic al durerii are trei segmente, i anume:
- segmentul de recepie;
- segmentul de conducere;
- segmentul de percepie.
A. Segmentul de recepie
Cuprinde receptori pentru durere att la nivel somatic, ct i la nivel visceral. Aceti
receptori, denumii nociceptori sau receptori noxici, sunt considerai specifici, (dei unii autori
contest aceasta) (Wall, 1984), n timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formai
din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subiri mielinizate, fie cele
nemielinizate (Adelta, respectiv C).
B. Segmentul de conducere
B.1. Transmisia nocicepiei somatice
Aceasta se realizeaz prin fibre mielinice subiri (Adelta) n proporie de aproximativ
30%, iar restul prin fibrele de tip C - fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie
mic (14 - 30 microni diametru), situate n ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin i
neuroni purttori de fibre C. Un rol n integrarea nocicepiei l au i fibrele A-gamma i A-beta
(ce transmit sensibilitatea la presiune i cea kinestezic) (Hulic, 1996)
Att nocicepia superficial, ct i cea profund, se transmit asemntor. Suprafaa
corpului uman este mprit n dermatoame (pentru nocicepia superficial) i sclerotoame
(pentru nocicepia profund), care proiecteaz anumite segmente medulare delimitate prin
metode electrofiziologice i clinice.
B.2. Transmisia nocicepiei viscerale
Se efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ce explic
imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicat i prin ntreptrunderea diverselor
segmente care formeaz un viscerotom). Caracteristic pentru acest tip de durere este durerea
secundar somatic, fiecrui organ corespunzndu-i o proiecie somatic.
B.3. Transmisia la nivelul sistemului nervos central
B.3.a. Nivelul medulobulbar:
Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal ptrund n mduv pe calea rdcinilor
posterioare i ajung fie la nivelul cornului posterior de aceeai parte (unde fac sinaps), fie trec n
cordonul posterior i urc pn la nivelul bulbului unde fac sinaps cu deutoneuronul.
n cornul posterior exist ase straturi de neuroni (lamine), dar pentru nocicepie se
consider a fi importante straturile I, II i V.
Celulele din stratul I primesc impulsuri de la fibrele Adelta i C, fiind conectate att cu celulele
din straturile nvecinate, ct i cu fibre descendente din etajele supraspinale. La nivelul celulelor
din stratul V are loc convergena fibrelor somatice i vegetative, fiind locul de plecare a cilor
oligo i polisinaptice.
Conexiunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluznd att neuroni
intercalari (la aceleai nivele sau pe vertical), ct i neuroni vegetativi, situai n cornul lateral.
De la nivelul cornului posterior al mduvei, se pot urma dou ci:
cale oligosinaptic (sinapse puine, spaiate), ce conduce informaii precise, clar
localizate (fasciculul spino-talamic sau neospinotalamic);
cale polisinaptic (sinapse multiple, apropiate), cu vitez lent de conducere, ce conduce
informaii difuze cu localizare vag (calea spinoreticulat sau paleospinotalamic).
Trebuie menionat c din calea spinotalamic se realizeaz conexiuni (colaterale) cu cile
spino-reticulat, spino-mezencefalic, spinocerebeloas, spino-olivar. Aceast cale, dup ce
realizeaz o ncruciare la nivel medular, trece n cordonul antero-lateral i urc pn n nucleii
talamici.
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Talamusul constituie punctul terminus al cii spinotalamice, sinapsele realizndu -se att
la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, ct i n nucleii central lateral, parafascicular i
magnocelular al corpului geniculat medial. Tot la acest nivel se termin i tractul spino-cervicotalamic care i are originea n unii neuroni din stratul V medular.
S-a pus recent n eviden o arie bine delimitat la nivelul nucleilor talamici mediali
(nucleul parafascicular), n care sosesc numeroase aferene de la SRD, care este dup cum am
artat anterior, o staie important de releu pe calea spino-reticulo-talamic (Bushnell, 1989).
Craig (1994) a artat c aproape toi neuronii coninui n partea posterioar a nucleului
ventromedial sunt specifici pentru excitaiile termice i dureroase.
La nivelul nucleilor bazali ( globus pallidus, caudat putamen, substana neagr) sosesc
aferene de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului i pontini, precum i de la cortex.
Neuronii din aceti nuclei au rol modulator n proiecia durerii la nivel cortical (afectiv, cognitiv,
senzorial).
D. Segmentul de percepie
Cortexul somato-senzorial. Informaiile nociceptive primite de la etajele subcorticale
sunt proiectate n ariile somato-senzitive principal i secundar. Au fost identificate grupurile
neuronale care rspund exclusiv sau difereniat la stimularea nociceptiv din diverse zone ale
corpului, aici realizndu-se contientizarea i localizarea durerii (Sandu, 1996).
Cile descendente cu originea la nivel cortical (fasciculul cortico-spinal) i subcortical
(fasciculul reticulo-spinal) cuprind i fibre cu rol n modularea i inhibarea nocicepiei n special
la nivel medular. Astfel, tractul cortico-spinal blocheaz transmiterea impulsurilor nociceptive
spre calea spinotalamic. Ambelor ci li se atribuie un rol modulator tonic, iar lezarea lor duce la
pierderea capacitii de control a nocicepiei.
Durerea nu trebuie confundat cu nocicepia deoarece durerea poate fi experimentat n
absena nocicepiei i invers. Deci termenii durere non-nociceptiv (exemplu durerea
psihogen sau neurogen) i durere nociceptiv (exemplu durerea din inflamaie) exprim
noiuni diferite.
Actualmente se apreciaz activitatea creierului ca un sistem de realitate virtual care
poate aciona att independent ct i n relaie cu mediul extern sau intern (Jones, 1997). Pentru
demonstrarea acestei ipoteze s-au imaginat tehnici sofisticate, neinvazive cum ar fi tomografia cu
emisie de pozitroni (PET) sau imagistica prin rezonan magnetic funcional (fMRI)
determinri ce pot urmri modificrile corticale ce se petrec n secunde sau minute. Astfel s-au
putut delimita diferitele componente ale senzaiei dureroase n diverse zone ale cortexului.
n urma acestor cercetri s-a sugerat c sistemul de durere medial proceseaz durerea
cronic iar cel lateral durerea acut, ntre aceste sisteme existnd numeroase interferene la nivel
subcortical (Jones, 1997). Nu s-a putut pune n eviden cu nici una dintre metodele utilizate
vreun centru al durerii ceea ce constituie un argument n favoarea teoriei lui Melzack
privitoare la existena unei reele (neuromatrix) corticale i subcorticale implicate n realizarea
senzaiei de durere. Argumente n favoarea ipotezei mai sus menionate au fost aduse i prin
metoda grilajului termal, grilaj n care barele reci i calde alterneaz dnd iluzia de durere
chiar dac temperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv.
n acest tip de durere indus sunt implicate formaiuni anatomice ca sistemul limbic,
insula i cortexul somatosenzorial (Craig, 1996).
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
REPERE FIZIOLOGICE
A. INTRODUCERE
Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de
etape, i anume:
a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;
c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr
contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.
Percep]ia durerii
Percep]ia durerii
CORTEX
NUCLEI
SUBCORTICALI
colaterale
inhibi]ie
descendent\
TRUNCHI
CEREBRAL
control de poart\
M| DUVA
SPIN| RII
influen]e
simpatice
SEGMENT PERIFERIC
factori de sensibilizare
(algogeni sau proalgogeni)
nociceptor
STIMUL
STIMUL
ETAPA PERIFERIC
Se desfoar dup urmtorul algoritm:
1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme ale
musculaturii netede.
2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.
3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.
SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC
CATEGORIA
DENUMIREA
OBSERVAII
Amine
Serotonina (5 HT)
Extrem de activ. Implicat n modularea descendent a
durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de
receptori.
Noradrenalina
Implicat n modularea descendenta a durerii probabil
prin intermediul receptorilor alfa2.
Histamina
Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit
Peptide
opioide
endogene
Enkefaline
Beta-endorfine
Dinorfine
Aminoacizi
Acetilcolina (Ach)
Glutamat
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Aspartat
Neuropeptide
Kinine
Prostaglandine
Metabolii
Colecistokinina
Angiotensina II
Oxitocin
Somatostatin
VIP
E, F
Leucotriene (?)
Acid lactic
ATP, ADP
Ionul de potasiu
Oxidul nitric
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie
perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i
hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile
nervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar aciona
i celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).
SINTEZA KININELOR
n snge
Kallikreina
Factor XII
Traumatism
Leziune
Endotoxina
Prekallikreina
BRADIKININA
HK
Suprafaa endotelial
n esuturi
Enzime
proteolitice
Traumatism
Leziune
Endotoxina
Prekallikreina
Kallikreina
LK
KALLIDINA
ATP PG
K+
BK
MASTOCIT
SP
TROMBOCIT
SP
BK
5HT
H
SP
5HT
TROMBOCIT
10
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Factori careinfluen
]eaz\ nociceptorii
n]e
Stimuli mecanici [i termici
Agen]i neurogeni:
neurokinine
galanina
somatostatin
Factori elibera]i
din celulele imune:
citokine
enkefaline
endorfine
Factori vasculari:
kinine
5-HT
oxid nitric
ATP
Receptori
polimodali
VIP
Galanina
Leziune tisular\ :
bradikinina
5-HT
H+
prostanoizi
NGF
neurokinina
A
neurokinina
B
CGRP
Fibra C
Influen]e simpatice
NPY
noradrenalina
prostanoizi
ATP
11
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
ICOSANOIZI
ICOSANOIZI
Fosfolipide membranare
leziuni
activarea receptorilor
proinflamatori
A c i d
Fosfolipaze
Corticosteroizi
a r a h i d o n i c
AINS
Ciclooxigenaza
15 lipooxigenaza
Endoperoxizi
PG E2
PG D2
PG I2
5 lipooxigenaza
12 lipooxigenaza
Tx
8R1155
diHETE
LT B4
PG F2
Leucotriene
Prostaglandine
12
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
KERATINOCIT
FIBROBLAST
MACROFAG
NGF
kinine
kalicreina
Eferen]\
simpatic\
TNF / IL
5-HT
Histamina
MASTOCIT
kalicreina
Reglareascendent\
areceptorilor BK1
KININE
AFEREN}A
NOCICEPTIV|
KININOGENE
Rapid
Lent
Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) este
dovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pe
suprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru
NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz
NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.
n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezena
fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Ca
extracelular i nu este dependent de existena celulelor care leag IgG i IgE.
Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGFdependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi
care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGF
asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF a
terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activarea
nociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv
pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare c
evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale n
determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o
acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF este
foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce
hiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etape
distincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dup
administrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;
b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.
13
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
AFERENA
PRIMAR
Adelta
Adelta
Aalfa
Abeta
I (patura Waldeyer)
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
16
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Prezent n
GRD
Substana P
Somatostatin
a
CGRP
+
++
Cornul
dorsal
++
++
Dinamica
postaxotomie
GRD CD
-
Neurotensina
VIP
Peptidul
activator de
adenil-ciclaza
din hipofiza
(PACAP)
Galanina
+
+
+/-
Colecistokini
na
NGF
LIF
(leukemia
inhibitory
factor)
Glutamat
Observaii
Neuropeptidu
ol Y
Dinamica receptorilor
specifici
Scade receptorul Y1
postlezional
Cresterea postlezional a
galaninei se prelungeste
cateva luni (efect trofic?)
Exista variaii de specie
Efect antagonizant al
galaninei?
Creste n durerea cronic
Pare a fi un factor
indispensabil pentru
activarea galaninei
++
Rec.NMDA i non-
Antagonitii receptorilor17
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
NMDA
ATP
Enkefaline
++
Scade exprimarea
postlezional a
receptorilor delta i
kappa
Inflamatia determin o
crestere a receptorilor
miu
GABA B
5-HT3
Fibr\ aferent\
NK-1
Glu
SP
Na+
Cl
GABA A
5-HT2
SP
Na+/ Ca2+
AMPA
K+
Glu
NMDA
K+
Cl
GABA A
Adn
K+
Adn
NK-1
IP3
5-HT1B
K+
Ca2+ GABA
B
Elemente
postsinaptice
Aceasta confirm nc o dat conceptul dublei mediaii cu peptid i aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substane coopernd n transmiterea informaiei algice. S-a constatat c
glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate. Stimulii de foarte scurt durat, dar i
cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe cnd eliberarea de substan se face
numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute).
Se accept cvasiunanim faptul c aciunea majoritii receptorilor n excitabilitate este
rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (deschidere sau nchidere). Spre deosebire
de receptorii cunoscui, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
18
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea n mod normal,
acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. Se
consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de
magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizri repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. Se pare c pentru
obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu tahikininele.
n mod obinuit ns, n urma unei excitaii mecanotermice, glutamatul eliberat
acioneaz numai asupra receptorului AMPA, determinnd excitaii de scurt durat.
Dac ns stimulul este persistent i/sau crete n intensitate, determinnd o eliberare
repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA i activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie central.
Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie.
Rezumnd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este:
1. receptorul AMPA activat de ctre glutamat;
2. receptorii NK1 i NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea tahikininelor)
n cazul proceselor inflamatorii.
C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaii genetice. Mesageri teri
Ca urmare a activrii receptorului NMDA, calciul intrat n neuron determin producerea
altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu-dependente. Dou dintre aceste
enzime sunt de importan particular, i anume nitricoxid sintaza i fosfolipazele.
n urma aciunii primei enzime, se obine oxidul nitric (NO), un gaz ce acioneaz ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunndu-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce faciliteaz transmisia algic.
Stimularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz
(via DAG) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc
neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului NMDA nu
activeaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast
activare ar putea avea loc dup 15 minute dup stimularea nociceptiv (mecanic, termic sau
inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat
prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri
teri, controlnd expresia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Jenson, 1996).
n urma unei excitaii nociceptive (termic sau chimic) s-a observat c dup cteva
minute este indus exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona
periapeductal n nucleii parabrahiali i la nivel talamic .
Stimularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive.
Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B i SRF.
Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AMP mesageri care trec n
citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene
19
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiznd (elibernd)
peptide active algogene.
C.3.d. Substane cu rol modulator al durerii la nivel spinal
Opioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce
au trecut de la identificarea lor. ntruct ei vor fi tratai ntr-un capitol special n seciunea
farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consider n prezent admis existena a dou sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
i endorfinergic (Hulic, 1995). Neuronii enkefalinergici se gsesc la nivel medular (straturile 1
i 2 Rexed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal,
diencefal, telencefal).
DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ A POMC, proENK, proDIN
Proopiomelanocortina (POMC)
Formaiunea reticulat
Locus ceruleus
Amigdala
Nuclei talamici
Nucleu accumbens
Septum ventral
Hipofiza
Nucleu arcuat hipotalamus
Subst.cenuie periapeductal
Nucleul tractusului solitar
Proenkefalina (proENK)
Nucleul median vestibular
Nucleu parabrahial
Hipocampus
Substana neagr
Amigdala
Corp striat
Zone corticale
Nucleu olfactiv anterior
Septum lateral
Hipofiza
Subst.cenuie periapeductal
Nucleii subst..reticulate
Nuclei hipotalamici
Prodinorfina (proDIN)
Hipocampus
Corp striat
Hipofiza
Nuclei hipotalamici
Subst.cenuie periapeductal
Nucleii subst..reticulate
Se apreciaz c exist dou etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conine i dynorfina) i un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, enkefalinergic i endorfinergic.
Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se gsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activai att de
aferenele periferice de tip tactil (fibrele A), ct i de fibrele descendente supramedulare
(substana cenuie periapeductal, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele A i C (din lamina
a IV-a) determinnd inhibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (Rang, Hulic I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient
cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmitorilor afereni).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz majoritatea populaiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat c att receptorii ct i cei n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti,
determin hiperpolarizarea terminaiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu,
fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b).
Serotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n
nucleul rafeului magnus) blocheaz transmisia nociceptoare la locul conexiunii ntre fibrele
aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia chimic. A fost demonstrat prezena
presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3
20
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
(n zonele superficiale ale cornului posterior) i a 5HT1 C i 5 HT2 (n toat substana cenuie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine n
locus ceruleus. Aciunea se exercit prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emis o teorie care
stabilete corelaii strnse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare),
teorie ce ncearc explicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc.).
C.3.e. Neuromodulatorii poteniali
Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor
experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru
implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule
menionm: GABA (cu receptorii GABAA i GABAB), glicina, adenozina, histamina,
acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina .a. Prezena
tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad
concludent asupra complexitii acestui fenomen ce ofer un cmp deosebit de investigaie
pentru algeziologie.
C.4. Hipersensibilizarea central i hiperalgezia
Dup Dever, (1996) durerea poate fi considerat "normal" atunci cnd este rezultat
consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre.
n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce
apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un
proces de hipersensibilizare. Aceast hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrat i experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la obolani decerebrai
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adugat i observaia lui Dickenson (1990) c, n condiiile unui flux
constant de stimuli (input), n fibrele C apar rspunsuri amplificate brusc (pn la 20 de ori) i de
durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare
persistent ("wind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului NMDA cuplat cu canalul de
calciu, fapt dovedit de inhibarea sa n administrare de antagoniti NMDA sau inhibitori ai
canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca
nivelul impulsurilor din periferie s se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determin durere (Deror, 1996).
Se consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin intervenia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni n mduv), fenomen
observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i
experimental prin testul cu formalin (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au artat c acest fenomen de hipersensibilizare (i deci de hiperalgezie)
se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii
chirurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare
profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n
capitolul referitor la noi direcii n analgezie.
21
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
1-4
6
7 i 37-40
22
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
cortexul frontal
cortexul cingular
insula
cortexul occipital
8-10 i 43-47
24 i 32
14
19
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. La pacienii atini
de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase
se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnuncheate formeaz "SINDROMUL
DUREROS REGIONAL COMPLEX"(n englez CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere
ntreinut de simpatic . a.
Se consider:
CRPS - tip I algodistrofia
CRPS - tip II- cauzalgia
Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special CRPS tip II) pot prezenta dureri
spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii i o
amplificare persistent a acesteia (wind- up). De remarcat faptul c un blocaj al activitii
simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi
reiniiate prin injectarea transcutanat de noradrenalin. La pacienii cu CRPS tip I la care
durerile pot aprea dup un traumatism banal chiar n absena unei leziuni nervoase, implicarea
mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui
dup blocarea simpaticului (farmacologic sau chirurgical).
Utilizarea modelelor experimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato senzorial la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic ntre terminaiile nervoase postganglionare i senzoriale lezate.
Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distan. Terminaiile neuronilor lezai pot
burjona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni
pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante.
Dac
dup o leziune nervoas (sau dup o ligatur de trunchi) se creeaz posibilitatea regenerrii,
atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice
prin intermediul noradrenalinei ce se fixeaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului..
- cuplajul terminaiilor nervoase post ganglionare i senzoriale nelezate dup o
leziune nervoas parial a fost demonstrat experimental la iepure i a pus n eviden o
sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urechea de iepure ca urmare a lezrii
pariale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice
prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) i apar la 4-10 zile i se menine cel puin 150
zile.
-cuplajul realizat n ganglionii rdcinii dorsale (GRD) ntre fibrele simpatice i cele
senzoriale dup leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii
axonale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i nconjoar cu butoni terminali
corpurile neuronilor ai cror axoni au fost lezai. Sunt vizai n speciali neuronii magnocelulari
de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de
celulele senzoriale cu axonii lezai sau de ctre celulele Schwan nconjurtoare posesoare a unor
receptori pentru NGF (factorul de cretere nervoas). Aceast activitate este crescut n primele
sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect ntre terminaiile nervoase simpatice i nociceptori n periferie.
Dup un traumatism nervos se observ schimbri importante ale microcirculaiei n jurul
nociceptorilor, schimbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate.
De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii consider c terminaiile
nervoase simpatice ar juca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism
total diferit de cele cunoscute pn acum.
Pe baza unor experiene efectuate la obolan pe un model mecanic
de hiperalgezie post bradikininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei
testate (simpatectomia chirurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea
acestui efect). Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori)
25
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii
cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre
medulosuprarenal.
- modificri ale activitii neuronale simpatice la nivel central.
Observaiile clinice au dovedit c schimbrile asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina
apariia unor sindroame dureroase.
Modificrile tipurilor (pattern), activitii reflexe simpatice ar reflecta
schimbri produse la nivel central. Se efectueaz cercetri n acest sens pe un model
experimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera
modificri centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.
Durerea central
Relativ recent publicaiile IASP consider durerea central ca o form a durerii
neuropate. Leziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei
subcorticali i chiar scoara cerebral. Lezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a
acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele
obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
magnetoencefalogrfia i RMN.Cu aceste metode se pot urmri modificrile fluxului sanguin i
ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai
ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor biochimice i fiziologice normale de la acest
nivel.
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului i intervenia pe cile
descendente adrenergice, serotoninergice i enkefalinergice n modularea fenomenului algezic.
Se caut de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece,
deocamdat, exist numeroase observaii clinice care nu se pot explica n lumina datelor
experimentale obinute la animal.
Neurochimia plasticitii neuronale.
Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup
cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neurochimice. Exist numeroase cercetri
experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor,
receptorilor i a altor molecule conexe implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior
interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la
nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule active este diferit n
durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule
dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel, Hkfelt i colaboratorii emit ipoteza dup care
exist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit: cel contra durerii neuropate este la
nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul
cornului posterior medular.
Modul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat
n tabelul de mai jos, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru
altele difer n funcie de specie.
Suntem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile existente
i vor ndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca
26
Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate
(CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului i receptorilor si n procesele de origine
a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar
cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal.
De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un
mijloc de analgezie n durerea cronic. Exist n experiment o molecul "himeric", care
cupleaz receptorul Trk A cu o imunoglobulin (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza
NGF n periferie. Se ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea
receptorului menionat i la nivel central.
F. DUREREA VISCERAL - PARTICULARITI
Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la
numeroase specii animale i la om.
Inervaia aferent a viscerelor mediaz controlul reflex al acestora i constituie legtura
dintre ele i sistemul nervos central. Cteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea
somatic merit subliniate:
- stimulii care determin durerea somatic (de ex. tiere, zdrobire) nu determin durere la
nivel visceral. La acest nivel durerea este generat de distensie, ischemie sau inflamaie (n
ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors);
- de regul, are o localizare vag;
- are uneori caracter spasmodic, de colic;
- se poate proiecta i n alte zone ale corpului.
Senzaia de durere este condus tot de fibre A delta i C care nsoesc aferenele
vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste
aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana
cenuie la nivelul laminelor I i V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se
realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace explic
faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero
1994).
Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul
timpului mai multe teorii. Ele se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii
"periferaliste". n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina
schimbri de excitabilitate la nivelul centrilor nervoi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la
rspunsuri motorii i vegetative.
n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.
Teoriile "periferaliste" consider c durerea visceral este consecina unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin
hiperalgezie i durerea proiectat ("referred pain").
n aceste teorii se acord atenie reflexelor de exon i dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale i clinice.
De aceea ntr-un excelent review Ness i Gebhart (1990), ncearc s contopeasc aceste
dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr-un viitor
volum de algeziologie special.
27