ALGEZIOLOGIA

Algeziologia este o disciplin medical care se ocup cu studiul durerii i a posibilitilor

de prevenire i combatere a acesteia. Patologia uman cunoate peste 10.000 de boli care se
nsoesc de durere. De remarcat c la specia uman, durerea se nsoete de fenomene psihice
deosebit de manifeste care n ansamblul lor traduc suferina, adic atitudinea bolnavului fa de
durerea sa. Este cunoscut faptul c uneori suferina este disproporionat manifest n comparaie
cu amplitudinea leziunii generatoare de durere, de aceea definirea durerii implic luarea n calcul
a unor parametri, care la om s includ, pe lng dimensiunea somatic i dimensiunea
vegetativ, i pe cea psihic. Dintre foarte numeroasele definiii care s-au dat durerii de-a lungul
a dou milenii i care sunt redate n diverse volume de specialitate , am optat, din raiuni de
claritate i de acceptare foarte larg, definiia IASP (International Association for the Study of
Pain):
Durerea este o experien senzorial i emoional dezagreabil, dat de o leziune
tisular veritabil sau potenial sau de o descriere cu termeni ce se refer la o asemenea
leziune.
Fr a fi o definiie perfect, ea cuprinde parametrii eseniali pentru ilustrarea tuturor
laturilor acestui fenomen.

CLASIFICARE

Elementele care ilustreaz fenomenul dureros i care concur la un diagnostic precis al

acesteia, sunt: calitatea (senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere etc.);
severitatea (uoar, scitoare, intens, insuportabil etc.); durata (acut sau cronic,
intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere); localizarea (precis, vag, circumscris sau
generalizat etc.).
Alte criterii care pot fi luate n seam n clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt:
1. Criteriul teritorial:
teritoriul somatic;
teritoriul visceral;
teritoriul nervos-central.
2. Criteriul fiziopatologic:
durere fiziologic;
durere patologic.
3. Criteriul etiologic:
durere prin exces de nocicepie;
durere prin dezaferentare;
durere psihogen.
4. Criteriul propagrii:
durere primar;
durere secundar:
- iradiat (de-a lungul unui nerv);
- referit (proiecia cutanat a durerii viscerale);
- punctiform;
- perifocal.
Recent, Woolf i colab au prezentat o clasificare bazat pe mecanisme posibile de aciune
i nivele de producere. Autorii introduc i conceptul de durere pasager (considerat ca fiind
rspunsul la un stimul nociv ce nu produce o senzaie prelungit (ex. neparea cu un bold).

1
 Aceast clasificare ar permite, n concepia autorilor, un
ajutor pentru realizarea unor antalgice selective, ca i pentru
diagnosticarea i tratarea corect a durerii.
Tip de durere Mecanisme implicate

Durerea pasager Specificitatea nociceptorilor

Durerea prin leziuni tisulare I. la aferenele primare:

- sensibilizare;
- fenomen de recrutare a nociceptorilor tcui;
- alterri ale fenotipului;
- hiperinervaie.
II. mediat prin SNC:
- fenomene de recrutare prin sensibilizare central, prin
sumare sau amplificare.

Durerea prin leziuni n sistemul nervos I. la aferene primare

- activitate sumat a stimulilor spontani sau evocai la nivel
axonal sau de corp neuronal, cu excepia terminaiilor
periferice;
- modificri ale fenotipului.
II. mediate prin SNC
- sensibilizare central;
- deaferentarea neuronilor de ordinul II;
- dezinhibare;
- reorganizare structural.

Deoarece terminologia durerii este complex, iar diversele monografii pe aceast tem
aprute la noi nu sunt pe deplin concordante, am gsit util a prezenta n continuare o list de
termeni ce caracterizeaz diferitele aspecte ale fenomenului algezic:
ABDOMINALGIE - durere abdominal
ACROMELALGIE accese de durere n degetele de la mini i de la picioare
ADENALGIE - durere provocat de un stimul nenociv, tegumentele fiind
normale
ALGEZIE sensibilitate dureroas, durere, algie.
ALGEZIMETRIE determinare a intesitii excitaiei necesare provocrii unei
senzaii dureroase.
ALGEZIMETRU algometru; instrument folosit n algezimetrie.
ALGEZIOLOGIE disciplin care se ocup cu studiul i posibilitile de
prevenire i combatere a durerii.
ALGIC referitor la durere, care provoac durere.
ALGIE algezie; element secund de compunere savant cu
semnificaia "referitor la durere".
ALGO dureros; element prim de compunere cu semnificaia
"(referitor la) durere".
ALGOFILIE predispoziie ctre senzaiile dureroase.

2
 ALGOFOBIE teama patologic de durere.
ALGOGEN generator de durere.
ALGOLAGNIE erotizarea unei suferine provocate (sadism) sau suferite
(masochism).
ALGOMANIE cutarea unei plceri n durere.
ALGOMETRU algezimetru.
ALGOSPASM spasm muscular dureros.
ALGOSTAZ suprimarea durerii.
ALODINIE durere ce se manifest pe tegumentul nelezat n urma
aciunii unor stimuli nenocivi.
ANALGEZIC care atenueaz sau suprim(temporar) durerea.
ANALGEZIE lipsa durerii n prezena unor stimuli nocivi (n mod
normal).
ANESTEZIA 1. suprimare temporar, complet sau parial, a sensibili-
tii corpului provocat de ageni chimici sau patogeni;
2. pierderea sensibilitii n unele boli nervoase.
ANESTEZIA DOLOROSA perceperea senzaiei dureroase ntr-un teritoriu anesteziat
(de regul apare n regiunea cefalic, consecutiv
interveniilor neurochirurgicale sau unor blocaje nervoase
efectuate pentru nevralgia de trigemen).
ARTRALGIE - durere a articulaiilor, artrodinie.
BRAHIALGIE - durere a braului.
CAUSALGIE hiperestezie cu senzaie de arsur consecutiv unei leziuni
traumatice a nervului (adesea combinat cu tulburri
vasomotorii, sudorale i trofice).
COLIC - durere intens, care survine n crize, periodic; ex: colica
abdominal, biliar, renal.
CRAMP - 1. contracie involuntar, prelungit i dureroas a unui
muchi sau a unui grup muscular;
2. colici dureri acute n regiunea abdominal.
CARDIALGIE - durere acut de stomac sau de inim.
CORDIALGIE - durere de cord.
CEFALALGIE - durere de cap, cefalee.
CEFALEE - cefalalgie.
CERVICALGIE - durere cervical.
COCCINODINIE - durere la nivelul coccisului, care apare mai ales n timpul
sarcinilor i al afeciunilor uterine.
COLONALGIE - durere de-a lungul colonului.
COSTALGIE - nevralgie intercostal.
COXODINIE - durere vie n osul coxal.
DERMATALGIE - nevralgie a pielii care apare n diferite forme de
reumatism, gut.

3
 DISESTEZIE alterare a sensibilitii; senzaie neplcut, anormal.
DORSALGIE - durere n regiunea dorsal.
HIPALGEZIE sensibilitate dureroas; durere uoar.
HIPERALGEZIE sensibilitate crescut (exagerat) la stimuli dureroi;
hiperalgie.
HIPERALGIE hiperalgezie.
HIPERESTEZIE sensibilitate crescut la stimulare.
HIPERPATIE variant a hiperalgeziei; sindrom dureros caracterizat prin
rspuns dureros exploziv pornit din zone cutanate cu prag
senzorial crescut ca urmare a unui stimul repetitiv ce
depete acest prag. Se ntlnete n durerea neuropatic.
HIPOALGEZIE sensibilitate sczut la stimuli nociceptivi.
HIPOESTEZIE sensibilitate redus la stimuli.
MIGRENA - durere de cap intens, de obicei pe o singur parte, nsoit
de greuri, vrsturi, stare de ru general.
NEUROPATIE modificare patologic funcional sau structural a unui
nerv.
NEVRALGIE durere pe teritoriul de distribuie al unui nerv.
NEVRIT inflamaia unui nerv.
NOCICEPTOR algoreceptor; receptor sensibil la stimuli nocivi sau
potenial nocivi.
OTALGIE - durere de urechi.
ODONTALGIE - durere de dini.
PARESTEZIE o senzaie anormal spontan sau evocat.

4
 REPERE ANATOMICE
Suportul anatomic al durerii are trei segmente, i anume:
- segmentul de recepie;
- segmentul de conducere;
- segmentul de percepie.
A. Segmentul de recepie
Cuprinde receptori pentru durere att la nivel somatic, ct i la nivel visceral. Aceti
receptori, denumii nociceptori sau receptori noxici, sunt considerai specifici, (dei unii autori
contest aceasta) (Wall, 1984), n timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formai
din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subiri mielinizate, fie cele
nemielinizate (Adelta, respectiv C).
B. Segmentul de conducere
B.1. Transmisia nocicepiei somatice
Aceasta se realizeaz prin fibre mielinice subiri (Adelta) n proporie de aproximativ
30%, iar restul prin fibrele de tip C - fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie
mic (14 - 30 microni diametru), situate n ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin i
neuroni purttori de fibre C. Un rol n integrarea nocicepiei l au i fibrele A-gamma i A-beta
(ce transmit sensibilitatea la presiune i cea kinestezic) (Hulic, 1996)
Att nocicepia superficial, ct i cea profund, se transmit asemntor. Suprafaa
corpului uman este mprit n dermatoame (pentru nocicepia superficial) i sclerotoame
(pentru nocicepia profund), care proiecteaz anumite segmente medulare delimitate prin
metode electrofiziologice i clinice.
B.2. Transmisia nocicepiei viscerale
Se efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ce explic
imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicat i prin ntreptrunderea diverselor
segmente care formeaz un viscerotom). Caracteristic pentru acest tip de durere este durerea
secundar somatic, fiecrui organ corespunzndu-i o proiecie somatic.
B.3. Transmisia la nivelul sistemului nervos central
B.3.a. Nivelul medulobulbar:
Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal ptrund n mduv pe calea rdcinilor
posterioare i ajung fie la nivelul cornului posterior de aceeai parte (unde fac sinaps), fie trec n
cordonul posterior i urc pn la nivelul bulbului unde fac sinaps cu deutoneuronul.
n cornul posterior exist ase straturi de neuroni (lamine), dar pentru nocicepie se
consider a fi importante straturile I, II i V.
Celulele din stratul I primesc impulsuri de la fibrele Adelta i C, fiind conectate att cu celulele
din straturile nvecinate, ct i cu fibre descendente din etajele supraspinale. La nivelul celulelor
din stratul V are loc convergena fibrelor somatice i vegetative, fiind locul de plecare a cilor
oligo i polisinaptice.
Conexiunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluznd att neuroni
intercalari (la aceleai nivele sau pe vertical), ct i neuroni vegetativi, situai n cornul lateral.
De la nivelul cornului posterior al mduvei, se pot urma dou ci:
- cale oligosinaptic (sinapse puine, spaiate), ce conduce informaii precise, clar
localizate (fasciculul spino-talamic sau neospinotalamic);
- cale polisinaptic (sinapse multiple, apropiate), cu vitez lent de conducere, ce conduce
informaii difuze cu localizare vag (calea spinoreticulat sau paleospinotalamic).
Trebuie menionat c din calea spinotalamic se realizeaz conexiuni (colaterale) cu cile
spino-reticulat, spino-mezencefalic, spinocerebeloas, spino-olivar. Aceast cale, dup ce
realizeaz o ncruciare la nivel medular, trece n cordonul antero-lateral i urc pn n nucleii
talamici.

5
 O parte din tractul spino-reticulat o reprezint calea spinotectal cu importan mare n
transmiterea durerii, deoarece se termin n zona substanei cenuii periapeductale i la nivelul
nucleilor coliculului i intercolicular.

Studii recente evideniaz o cale spinohipotalamic (Giesler, 1994) i una

spinoparabrahial (Saper, 1995).
Aceast multiplicitate de idei reflect probabil complexitatea experienelor dureroase la
om, rolul fiecrei ci constituind un obiect de studiu pentru multe grupe de cercettori
(Villanueva, 1996).
Se consider c un rol n transmiterea nocicepiei l-ar juca i sistemul de transmitere
multisinaptic al cii proprioceptive. Mai sunt menionate de asemenea, calea spinocervical i
calea dorsal medular de ordinul II, dar la om, despre aceste ci cu multe colaterale i cu un
posibil rol modulator al nocicepiei, se tie deocamdat destul de puin.
Un rol deosebit se atribuie subnucleului bulbar numit subnucleus reticularis dorsalis
(SRD), care este locul unde se prelucreaz impulsurile nociceptive cutanate i viscerale. Aceste
date au fost obinute prin studii anatomice i electrofiziologice la obolan (Newman, 1985) i
maimu (Villanueva, 1990). Astfel, se poate presupune c la diferite specii, neuronii reticulari
bulbari se constituie ntr-o entitate morfofuncional care prelucreaz impulsurile nociceptive
(Villanueva, 1996).
Rezumnd, amintim c fibrele de conducere rapid sunt fibrele Aalfa i Abeta (40 - 100
m /sec.), acestea conducnd sensibilitatea tactil. Fibrele Adelta au o vitez medie de 5 - 40 m
/sec. i conduc durerea acut ("rapid") precis localizat. Fibrele de tip C nemielinizate au viteza
de conducere lent (1-2 m /sec.) i sunt activate de stimularea receptorilor polimodali. Excitarea
lor determin senzaia de durere difuz (de "arsur"), numit i durere "tardiv".
C. Segmentul central
Centrii supraspinali cuprind: trunchiul cerebral, diencefalul i cortexul.
La nivelul trunchiului cerebral, fasciculele ascendente realizeaz conexiuni cu substana
reticulat bulbar (nucleul magnocelular), pontin i mezencefalic, ceea ce explic modificrile
cardiorespiratorii, precum i reacia de surescitare i reaciile motorii la durere.
De la aceste nivele, pornesc eferene spre nucleii talamici. Se menioneaz aferene de la
nucleii amigdalieni dorsali ai rafeului i pontini (Sandu, 1996).

6
 Talamusul constituie punctul terminus al cii spinotalamice, sinapsele realizndu -se att
la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, ct i n nucleii central lateral, parafascicular i
magnocelular al corpului geniculat medial. Tot la acest nivel se termin i tractul spino-cervico-
talamic care i are originea n unii neuroni din stratul V medular.
S-a pus recent n eviden o arie bine delimitat la nivelul nucleilor talamici mediali
(nucleul parafascicular), n care sosesc numeroase aferene de la SRD, care este dup cum am
artat anterior, o staie important de releu pe calea spino-reticulo-talamic (Bushnell, 1989).
Craig (1994) a artat c aproape toi neuronii coninui n partea posterioar a nucleului
ventromedial sunt specifici pentru excitaiile termice i dureroase.
La nivelul nucleilor bazali ( globus pallidus, caudat putamen, substana neagr) sosesc
aferene de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului i pontini, precum i de la cortex.
Neuronii din aceti nuclei au rol modulator n proiecia durerii la nivel cortical (afectiv, cognitiv,
senzorial).
D. Segmentul de percepie
Cortexul somato-senzorial. Informaiile nociceptive primite de la etajele subcorticale
sunt proiectate n ariile somato-senzitive principal i secundar. Au fost identificate grupurile
neuronale care rspund exclusiv sau difereniat la stimularea nociceptiv din diverse zone ale
corpului, aici realizndu-se contientizarea i localizarea durerii (Sandu, 1996).
Cile descendente cu originea la nivel cortical (fasciculul cortico-spinal) i subcortical
(fasciculul reticulo-spinal) cuprind i fibre cu rol n modularea i inhibarea nocicepiei n special
la nivel medular. Astfel, tractul cortico-spinal blocheaz transmiterea impulsurilor nociceptive
spre calea spinotalamic. Ambelor ci li se atribuie un rol modulator tonic, iar lezarea lor duce la
pierderea capacitii de control a nocicepiei.
Durerea nu trebuie confundat cu nocicepia deoarece durerea poate fi experimentat n
absena nocicepiei i invers. Deci termenii durere non-nociceptiv (exemplu durerea
psihogen sau neurogen) i durere nociceptiv (exemplu durerea din inflamaie) exprim
noiuni diferite.
Actualmente se apreciaz activitatea creierului ca un sistem de realitate virtual care
poate aciona att independent ct i n relaie cu mediul extern sau intern (Jones, 1997). Pentru
demonstrarea acestei ipoteze s-au imaginat tehnici sofisticate, neinvazive cum ar fi tomografia cu
emisie de pozitroni (PET) sau imagistica prin rezonan magnetic funcional (fMRI)
determinri ce pot urmri modificrile corticale ce se petrec n secunde sau minute. Astfel s-au
putut delimita diferitele componente ale senzaiei dureroase n diverse zone ale cortexului.
n urma acestor cercetri s-a sugerat c sistemul de durere medial proceseaz durerea
cronic iar cel lateral durerea acut, ntre aceste sisteme existnd numeroase interferene la nivel
subcortical (Jones, 1997). Nu s-a putut pune n eviden cu nici una dintre metodele utilizate
vreun centru al durerii ceea ce constituie un argument n favoarea teoriei lui Melzack
privitoare la existena unei reele (neuromatrix) corticale i subcorticale implicate n realizarea
senzaiei de durere. Argumente n favoarea ipotezei mai sus menionate au fost aduse i prin
metoda grilajului termal, grilaj n care barele reci i calde alterneaz dnd iluzia de durere
chiar dac temperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv.
n acest tip de durere indus sunt implicate formaiuni anatomice ca sistemul limbic,
insula i cortexul somatosenzorial (Craig, 1996).

7
 REPERE FIZIOLOGICE

A. INTRODUCERE
Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de
etape, i anume:
a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;
c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr
contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.

Percep]ia durerii
Percep]ia durerii

CORTEX
NUCLEI
SUBCORTICALI
colaterale inhibi]ie
descendent\
TRUNCHI
CEREBRAL
control de poart\

M| DUVA
SPIN| RII influen]e
simpatice

SEGMENT PERIFERIC
factori de sensibilizare
(algogeni sau proalgogeni)
nociceptor

STIMUL
STIMUL

ETAPA PERIFERIC
Se desfoar dup urmtorul algoritm:
1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme ale
musculaturii netede.
2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.
3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.

SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC

CATEGORIA DENUMIREA OBSERVAII
Amine Serotonina (5 HT) Extrem de activ. Implicat n modularea descendent a
durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de
receptori.
Noradrenalina Implicat n modularea descendenta a durerii probabil
prin intermediul receptorilor alfa2.
Histamina Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit

Peptide Enkefaline Derivai din precursorii biologic inactivi produi n

opioide Beta-endorfine corpul neuronal i transportai n terminaiile
endogene Dinorfine neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special n
locurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogeni
pentru receptorii opioizi(, i ).Au efect inhibitor.
Aminoacizi Acetilcolina (Ach) Transmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate,
Glutamat determin hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDA

8
 Aspartat i nu numai.Implicate n dezvoltare, memorizare i
plasticitate neuronal.
GABA Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul generat
Glicina de stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor substane
produc durere la stimuli normal nealgogeni.
Factorul de cretere nervoas (NGF) Acioneaz central i periferic
Neuropeptide Peptidul legat genetic de calcitonin
(CGRP)
Kinine Tahikinine Transmitor lent al durerii
Substana P (receptor NK1) Se gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelul
ganglionilor spinali dorsali i n fibrele C.Eliberarea sa
induce semne inflamatorii.

Neurokinina A (receptor NK2) Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de

Neurokinina B (receptor NK3) prostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specific
Bradikinine (receptor B1 i B2) cuplat cu proteina G.
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv,
icatibant, cu proprieti analgezice.
Colecistokinina Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i
Angiotensina II tracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate n
Oxitocin perceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot duce
Somatostatin la depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal.
VIP
Prostaglandine E, F Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogen
Leucotriene (?) al serotoninei i kininelor.
Metabolii Acid lactic Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschiderea
ATP, ADP canalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canale
Ionul de potasiu de calciu).
Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii ischemice.
Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar la
Oxidul nitric nivel central ar potena analgezia beta-endorfinic
(6).Este legat de activitatea NMDA.

B.1. Stimuli noxici

La nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din
activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre sunt
investigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,
"tail-flick" etc.).
Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni
chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilor
vasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).
esuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic",
determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de
calcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului de
axon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dup
ali autori i "supa periferic".
Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice n
procesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilor
nervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere,
edem i creterea temperaturii locale.
La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995), care
demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i a
catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel
periferic.

9
 Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie
perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i
hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile
nervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar aciona
i celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).

SINTEZA KININELOR
n snge
BRADIKININA
Factor XII Kallikreina
Traumatism
Leziune
Endotoxina Factor XII activat Prekallikreina HK

Suprafaa endotelial

n esuturi
Enzime
proteolitice Prekallikreina

Traumatism
Kallikreina
Leziune
Endotoxina KALLIDINA LK

K+
ATP PG
BK

MASTOCIT

SP H
SP

BK
TROMBOCIT 5HT

SP

5HT
TROMBOCIT

10
 Factori careinfluen]e
]eaz\ nociceptorii
Stimuli mecanici [i termici
Agen]i neurogeni:
Factori elibera]i neurokinine
dincelulele imune: galanina
citokine somatostatin
enkefaline
endorfine

Receptori neurokinina
Factori vasculari: polimodali A
kinine VIP
5-HT
oxid nitric neurokinina
ATP B
Galanina

Leziune tisular\ : CGRP

bradikinina
5-HT
H+
prostanoizi
Fibra C

Influen]e simpatice
NGF NPY
noradrenalina
prostanoizi
ATP

Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"

("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variate
specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici
care n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi
(sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroase
violente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense
cercetri.

Cascada prostaglandinic:

Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

11
 ICOSANOIZI
ICOSANOIZI

Fosfolipide membranare

leziuni
activarea receptorilor + Fosfolipaze - Corticosteroizi
proinflamatori

A c i d a r a h i d o n i c

AINS

Ciclooxigenaza 15 lipooxigenaza 5 lipooxigenaza

Endoperoxizi
12 lipooxigenaza

8R1155 LT B4
PG D2 diHETE
PG E2 Tx
PG I2 PG F2

Leucotriene
Prostaglandine

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC

Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunit

studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic.
Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar
precum i substanele rezultate din acest proces :

12
 KERATINOCIT

FIBROBLAST
MACROFAG
NGF
kinine
kalicreina
Eferen]\
simpatic\
TNF / IL
MASTOCIT 5-HT
Histamina AFEREN}A
kalicreina NOCICEPTIV|
Reglareascendent\
areceptorilor BK1 KININE KININOGENE

Rapid Lent

Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) este
dovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pe
suprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru
NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz
NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.
n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezena
fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Ca
extracelular i nu este dependent de existena celulelor care leag IgG i IgE.
Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGF-
dependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi
care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGF
asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF a
terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activarea
nociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv
pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare c
evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale n
determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o
acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF este
foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce
hiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etape
distincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dup
administrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;
b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.

13
 Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele
3 ore dup utilizarea NGF exogen.
Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o
singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determin
instalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. De
asemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce
degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 i
METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul a
fost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cu
o hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru
hiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i
activarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlat
central prin intermediul receptorilor NMDA.
Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic de
NGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale
(intraplantare), de NGF. Aman i colab., au realizat experimente pe loturi de obolani aduli
crora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n doz
de 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile
compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectat
intraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus.
Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul
termic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3
ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrul
controlateral s fie afectat.
Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de Geddy
P.M. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase i
nedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urma
atingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere
al durerii, i anume:
- compresiune nervoas;
- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar
(ipotez nerelevant);
- modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de
snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificri
de temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).
Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentului
de Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumori
asociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile de
ALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% din
ALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar
local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9
celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).
Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora
creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determin
relaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) i
compresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar
putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.

14
 Parcurgnd literatura semnificativ care se refer la implicarea mastocitelor (via NGF) n
procesul algezic, remarcm:
- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;
notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;
- existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic
prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest
proces;
- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesul
algezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit.

C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE

Aa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care
sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse la
primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei,
sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius,
1995, cu completri):
Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:
TIP DE RECEPTOR AFERENA PROIECIA N CORNUL POSTERIOR (LAMINA)
PRIMAR
Nociceptor Adelta I (patura Waldeyer)
Termoreceptor
Nociceptor
Termoreceptor C II (substana gelatinoas Rolando)
Mecanoreceptor
Mecanoreceptori cu Adelta III (substana gelatinoas Rolando)
prag sczut Aalfa IV
Mecanoreceptori Abeta V

C.1. Modularea transmiterii senzaiei dureroase la nivelul cornului posterior medular

n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuronii
sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui
prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelor
subiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numita
durere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s
capete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,
1996).
n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz pe
niveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.
Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe
(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de
tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releu
anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive.
Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor
provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variate
procese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,
transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive.
n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltarea
teoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniile
urmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca n
cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea
proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.

15
 C.2. Teoria "controlului de poart"
ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au
propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de a
postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi
tehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan).
Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se
atribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sens
inhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.

Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asupra

fibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte
mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de
aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip I
moduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea i
respectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse la
nivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor
fenomene biofizice cu cele biochimice.

C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILOR

N TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL
MDUVEI
Transmitorii sunt eliberai ca rspuns al activrii fibrelor aferente, a neuronilor
localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la nivel supraspinal.
Substana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie,
modulare i transmisie din SNC.
Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane chimice a determinat ca
cercettorii s accepte ca avnd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror
receptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum. Ele sunt n
special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n
acest proces complex.

16
 C.3.a. Mediaia prin peptide

Substana P (SP) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele C. Ea

face parte din grupul tahikininelor, acionnd dup fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat
unor formaiuni nervoase aparinnd deutoneuronului . De menionat c n cazul inflamaiei, n
periferie se constat o cretere la nivel spinal att a SP, ct i a neurokininei A (ce acioneaz pe
receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creterea acestor dou peptide la nivel spinal n astfel de
cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului NMDA, avnd drept consecin o
hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a).

Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP)

Dei se tie c acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a
stimulrii nociceptive, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat
clasificarea rolului su n procesul algogen. S-a verificat ns c enzima de metabolizare este
aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intrnd n competiie pentru enzim. i CGRP
crete consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).

SUBSTANA Prezent n Dinamica Dinamica receptorilor Observaii

postaxotomie specifici
GRD Cornul GRD CD
dorsal
Substana P + ++ - - Prezent n 20% din neuronii
GRD
Somatostatin +
a
CGRP ++ ++ - - Prezent n 50% din neuronii
GRD
Este i inhibitor de
endopeptidaz
Neuropeptidu + + Scade receptorul Y1 Se consider c ar avea efect
ol Y postlezional de stimulare a creterii
neuronale
Neurotensina + -
VIP +
Peptidul +
activator de
adenil-ciclaza
din hipofiza
(PACAP)
Galanina + +/- Rec. GAL1 scade Cresterea postlezional a
postlezional galaninei se prelungeste
Rec.GAL2 creste n cateva luni (efect trofic?)
inflamaie Exista variaii de specie
Colecistokini + + Rec.CCKB creste
na postlezional
NGF + Rec.TRKA are afinitate Efect antagonizant al
nalt galaninei?
Rec.p75-NTR are Creste n durerea cronic
afinitate joas
LIF Pare a fi un factor
(leukemia indispensabil pentru
inhibitory activarea galaninei
factor)

17
 Glutamat ++ Rec.NMDA i non- Antagonitii receptorilor-
NMDA utili n durerea neuropat?
ATP + ++ Sunt prezente mai multe
tipuri de receptori n
neuronii primari
Enkefaline + Scade exprimarea
postlezional a
receptorilor delta i
kappa
Inflamatia determin o
crestere a receptorilor
miu

C.3.b. Mediaia prin aminoacizi excitatori

Indubitabil, glutamatul i aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit n
transmisia durerii acute i cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul
excitator principal, acionnd asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puin patru
categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate),
numit astfel dup agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixndu-se pe
toi cei patru receptori). Ceilali trei receptori sunt:
- receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor
ionotropic;
- receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat);
- receptorul kainat (receptor ionotropic).
S-a pus n eviden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele nervoase ce
provin din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n 90% dintre fibre (Bataglia
1988, 1996).
Tra
Tran
nsm
mit
ite
ere
reain
informa]ie
]ieii alg
lgezice
zicela
lan
nive
ivell m
med
du
ula
larr

GABA B
2
5-HT3 Fibr\ aferent\
NK-1
5-HT2
Glu Glu
SP
SP

Na+ Na+/ Ca2+

AMPA
NMDA
NK-1
K+ IP3 5-HT1B
Cl

K+ K+ 2 K+
Cl
Ca2+ GABA
GABA A GABA A Adn Adn B

Elemente
postsinaptice

Aceasta confirm nc o dat conceptul dublei mediaii cu peptid i aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substane coopernd n transmiterea informaiei algice. S-a constatat c
glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate. Stimulii de foarte scurt durat, dar i
cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe cnd eliberarea de substan se face
numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute).
Se accept cvasiunanim faptul c aciunea majoritii receptorilor n excitabilitate este
rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (deschidere sau nchidere). Spre deosebire

18
de receptorii cunoscui, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea n mod normal,
acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. Se
consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de
magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizri repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. Se pare c pentru
obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu tahikininele.
n mod obinuit ns, n urma unei excitaii mecanotermice, glutamatul eliberat
acioneaz numai asupra receptorului AMPA, determinnd excitaii de scurt durat.
Dac ns stimulul este persistent i/sau crete n intensitate, determinnd o eliberare
repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA i activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie central.
Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie.
Rezumnd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este:
1. receptorul AMPA activat de ctre glutamat;
2. receptorii NK1 i NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea tahikininelor)
n cazul proceselor inflamatorii.

C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaii genetice. Mesageri teri

Ca urmare a activrii receptorului NMDA, calciul intrat n neuron determin producerea

altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu-dependente. Dou dintre aceste
enzime sunt de importan particular, i anume nitricoxid sintaza i fosfolipazele.
n urma aciunii primei enzime, se obine oxidul nitric (NO), un gaz ce acioneaz ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunndu-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce faciliteaz transmisia algic.
Stimularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz
(via DAG) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc
neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului NMDA nu
activeaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast
activare ar putea avea loc dup 15 minute dup stimularea nociceptiv (mecanic, termic sau
inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat
prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri
teri, controlnd expresia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Jenson, 1996).
n urma unei excitaii nociceptive (termic sau chimic) s-a observat c dup cteva
minute este indus exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona
periapeductal n nucleii parabrahiali i la nivel talamic .
Stimularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive.
Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B i SRF.
Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AMP mesageri care trec n
citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene

19
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiznd (elibernd)
peptide active algogene.

C.3.d. Substane cu rol modulator al durerii la nivel spinal

Opioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce
au trecut de la identificarea lor. ntruct ei vor fi tratai ntr-un capitol special n seciunea
farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consider n prezent admis existena a dou sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
i endorfinergic (Hulic, 1995). Neuronii enkefalinergici se gsesc la nivel medular (straturile
1 i 2 Rexed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal,
diencefal, telencefal).
DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ A POMC, proENK, proDIN

Proopiomelanocortina (POMC) Proenkefalina (proENK) Prodinorfina (proDIN)

Formaiunea reticulat Nucleul median vestibular Hipocampus
Locus ceruleus Nucleu parabrahial Corp striat
Amigdala Hipocampus Hipofiza
Nuclei talamici Substana neagr Nuclei hipotalamici
Nucleu accumbens Amigdala Subst.cenuie periapeductal
Septum ventral Corp striat Nucleii subst..reticulate
Hipofiza Zone corticale
Nucleu arcuat hipotalamus Nucleu olfactiv anterior
Subst.cenuie periapeductal Septum lateral
Nucleul tractusului solitar Hipofiza
Subst.cenuie periapeductal
Nucleii subst..reticulate
Nuclei hipotalamici

Se apreciaz c exist dou etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conine i dynorfina) i un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, enkefalinergic i endorfinergic.
Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se gsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activai att de
aferenele periferice de tip tactil (fibrele A), ct i de fibrele descendente supramedulare
(substana cenuie periapeductal, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele A i C (din lamina
a IV-a) determinnd inhibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (Rang, Hulic I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient
cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmitorilor afereni).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz majoritatea populaiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat c att receptorii ct i cei n situaia n care sunt stimulai de ctre
agoniti, determin hiperpolarizarea terminaiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de
potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (Dickenson,
1994b).
Serotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n
nucleul rafeului magnus) blocheaz transmisia nociceptoare la locul conexiunii ntre fibrele
aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia chimic. A fost demonstrat prezena
presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3

20
(n zonele superficiale ale cornului posterior) i a 5HT1 C i 5 HT2 (n toat substana cenuie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine n
locus ceruleus. Aciunea se exercit prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emis o teorie care
stabilete corelaii strnse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare),
teorie ce ncearc explicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc.).

C.3.e. Neuromodulatorii poteniali

Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor

experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru
implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule
menionm: GABA (cu receptorii GABAA i GABAB), glicina, adenozina, histamina,
acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina .a. Prezena
tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad
concludent asupra complexitii acestui fenomen ce ofer un cmp deosebit de investigaie
pentru algeziologie.

C.4. Hipersensibilizarea central i hiperalgezia

Dup Dever, (1996) durerea poate fi considerat "normal" atunci cnd este rezultat
consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre.
n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce
apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un
proces de hipersensibilizare. Aceast hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrat i experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la obolani decerebrai
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adugat i observaia lui Dickenson (1990) c, n condiiile unui flux
constant de stimuli (input), n fibrele C apar rspunsuri amplificate brusc (pn la 20 de ori) i de
durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare
persistent ("wind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului NMDA cuplat cu canalul de
calciu, fapt dovedit de inhibarea sa n administrare de antagoniti NMDA sau inhibitori ai
canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca
nivelul impulsurilor din periferie s se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determin durere (Deror, 1996).
Se consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin intervenia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni n mduv), fenomen
observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i
experimental prin testul cu formalin (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au artat c acest fenomen de hipersensibilizare (i deci de hiperalgezie)
se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii
chirurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare
profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n
capitolul referitor la noi direcii n analgezie.

21
 ncercnd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia "durerii centrale",
Devor (1996) consider c:
- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni (declanat de o leziune sau stare
patologic).
Ca urmare:
a) crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a
apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale
ionice la nivelul corpului neuronal;
b) apar descrcri ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase i n ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n SNC ca
urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Cnd aceast alimentare nceteaz, de regul scade pn la dispariie i sensibilizarea
central (dar nu ntotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a
durerii).
Lezarea direct a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independent de
stimulul periferic i care a fost denumit "durere central".
Autorul citat atrage atenia asupra necesitii de a privi n ansamblu procesele
fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n SNC, i postuleaz: Muchii nu
dor, articulaiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!

D. ETAPA DE INTEGRARE I ORGANIZARE A DURERII

Formaiunile supraspinale implicate n durere sunt (dup cum au fost prezentate n partea
de anatomie) numeroase, fiind situate n trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii
subcorticali i evident pe cortex. ntr-un studiu recent, Wall (1996) se delimiteaz de autorii care
consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr-unul din urmtoarele 5
mecanisme:
- reflexele de flexie
- rspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative
- senzaia de durere i percepia ei
- rspunsurile afective de suferin i nefericire
- comportament, nvare, memorizare.
Dup autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin
mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul
aduce ca argument n favoarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu exist o
corelaie direct ntre leziune i nivelul durerii. Autorul apeleaz la date statistice i arat c
analiza celor care se prezint cu leziuni acute deschise n serviciul de triaj arat c 40% din
pacieni nu se plng de durere, 40% se plng exagerat fa de gravitatea leziunii, iar numai 20%
rspund proporional cu leziunea pe care o prezint. Un alt argument reprezint dispariia durerii
la muli pacieni dup administrarea unui placebo. Pe de alt parte exist situaia unor dureri
refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate
dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i imaginile de rezonan
magnetic nuclear funcional (FNMR) care pot localiza regiuni care i modific activitatea
oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n eviden urmtoarele
formaiuni sau arii care i schimb activitatea n timpul procesului dureros:

CORTEX
ariile senzitivo-senzoriale 1-4
cortexul premotor 6
cortexul parietal 7 i 37-40

22
 cortexul frontal 8-10 i 43-47
cortexul cingular 24 i 32
insula 14
cortexul occipital 19

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, hipotalamus, amigdal, substana

cenuie periapeductal, hipocamp, nucleul rou, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos (Wall,
996).
Mai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o activitate a
acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a activitii. O alt
descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se activeaz numai n partea dreapt
indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat explicaie.
Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale
sau provocate) n diverse zone nu determin analgezie selectiv sau de durat.
Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet
clarificatoare ), se considera c (Hulic):
substana reticulat a trunchiului cerebral este sediul reaciilor de orientare;
la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice i vegetative
implicate n reaciile de stress;
rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale;
neocortexul are rol n generarea reaciilor adaptative spaio-temporale.
Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimuleaz ulterior structuri
nervoase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de variate alte structuri, dup cum
s-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-back
realizate printr-un mecanism complex ce reunete procese electrofiziologice i biochimice care
se ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat. Oricum, ceea ce este indubitabil
este prezena n aceste structuri neuronale a majoritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor
menionai la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevrate ci de
transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic,
acestea aparinnd sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activitii la nivelul
acestor ci ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamu, 1996).
Nu a trecut neobservat n rndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (Magni,
1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales
biochimice, comune. S-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea
cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic. innd seama de faptul c relaia
durere-modificri psihice ni se pare mult mai complex, suntem convini c cercetri ulterioare
vor demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare
serotoninic, dei s-a dovedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresiv i antalgic.
Parcurgnd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date privind
prezena unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori n centrii nervoi (menionai anterior) ca
fiind implicai n procesele algezice.
Bradikinina acioneaz i la nivel central. Microinjectarea substanei n ventriculii
laterali detrmin sedare, catatonie, hipertensiune, depleie de noradrenalin, hipertermie,
eliberare de hormon antidiuretic i chiar efect antinociceptiv.
Acest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii B 2 i este
legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugereaz c , locul principal de
aciune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al
trigemenului.(Conto L. B. i colab. 1998 )
Cu toate acestea, nu exist n aceast "jungl" sinaptic nite trasee clar determinate care s
ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la nivel supraspinal a modului n care se

23
asociaz procesului algic propriu-zis, componentele vegetative i afectiv-emoionale. Acest fapt
este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor
alte procese fiziologice, activitatea nervoas superioar avnd nc multe "pete albe".
De aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele
cercetri privind descoperirea de molecule neurotransmitoare n diverse zone neuronale,
deoarece ele constituie o acumulare de informaii evident utile, dar care e departe de a clarifica
lucrurile. Pentru cei interesai, recomandm cteva volume de referin (Sandu, Vancouver).
Schematiznd datele existente, se accept c exist un control inhibitor al procesului
algezic realizat n sistem ascendent i descendent.
Ascendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care ar
funciona nu numai la nivel medular, ci i la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanei cenuii
periapeductale, a substanei negre, i la nivel talamic (Hulic).
Se apreciaz c acest control ar fi de tip opioid.
Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) i
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare c
nu acioneaz separat, ci integrat.
Unii autori consider c sistemul opioid ar aciona att generalizat prin endorfine,
determinnd efecte la distan, ct i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuie
periapeductal) i mduv (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate
pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctur.
Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt
dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al
acestora (morfina) (Hulic).
De altfel, multe dintre observaiile experimentale i clinice efectuate atest pe de o parte,
modificrile complexe biochimice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte,
deschid ci noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice,
electrostimulative .a.

E. ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC N PROCESELE NOCICEPTIVE.

Durerea neuropat; implicaiile neuroplasticitii neuronale.
esuturile periferice informeaz SNC prin intermediul neuronilor senzorial i a
neuronilor postganglionari simpatici.
Acetia din urm inervez n special vasele sangvine dar li se recunoate i un rol legat de
procesele nociceptive. n mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d.p.d.v.
funcional.
Aceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui
traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. n aceste condiii se constat modificri de
neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz:
1. stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau activarea neuronilor
senzoriali,
2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul terminaiilor nervoase
simpatice independent de factorii lor normali de activare:
3. are loc o modificare a rspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel
central.
Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari
din zona teritorial lezat, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate avea
drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana
fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitent
se va modifica i activitatea reflex simpatic din respectivul teritoriu.
Aceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - back

24
ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. La pacienii atini
de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase
se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnuncheate formeaz "SINDROMUL
DUREROS REGIONAL COMPLEX"(n englez CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere
ntreinut de simpatic . a.
Se consider: CRPS - tip I algodistrofia
CRPS - tip II- cauzalgia
Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special CRPS tip II) pot prezenta dureri
spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii i o
amplificare persistent a acesteia (wind- up). De remarcat faptul c un blocaj al activitii
simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi
reiniiate prin injectarea transcutanat de noradrenalin. La pacienii cu CRPS tip I la care
durerile pot aprea dup un traumatism banal chiar n absena unei leziuni nervoase, implicarea
mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui
dup blocarea simpaticului (farmacologic sau chirurgical).
Utilizarea modelelor experimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato -
senzorial la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic ntre terminaiile nervoase postganglionare i senzoriale lezate.
Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distan. Terminaiile neuronilor lezai pot
burjona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni
pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante. Dac
dup o leziune nervoas (sau dup o ligatur de trunchi) se creeaz posibilitatea regenerrii,
atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice
prin intermediul noradrenalinei ce se fixeaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului..
- cuplajul terminaiilor nervoase post ganglionare i senzoriale nelezate dup o
leziune nervoas parial a fost demonstrat experimental la iepure i a pus n eviden o
sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urechea de iepure ca urmare a lezrii
pariale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice
prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) i apar la 4-10 zile i se menine cel puin 150
zile.
-cuplajul realizat n ganglionii rdcinii dorsale (GRD) ntre fibrele simpatice i cele
senzoriale dup leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii
axonale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i nconjoar cu butoni terminali
corpurile neuronilor ai cror axoni au fost lezai. Sunt vizai n speciali neuronii magnocelulari
de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de
celulele senzoriale cu axonii lezai sau de ctre celulele Schwan nconjurtoare posesoare a unor
receptori pentru NGF (factorul de cretere nervoas). Aceast activitate este crescut n primele
sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect ntre terminaiile nervoase simpatice i nociceptori n periferie.
Dup un traumatism nervos se observ schimbri importante ale microcirculaiei n jurul
nociceptorilor, schimbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate.
De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii consider c terminaiile
nervoase simpatice ar juca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism
total diferit de cele cunoscute pn acum.
Pe baza unor experiene efectuate la obolan pe un model mecanic
de hiperalgezie post bradikininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei
testate (simpatectomia chirurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea
acestui efect). Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori)

25
mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii
cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre
medulosuprarenal.
- modificri ale activitii neuronale simpatice la nivel central.
Observaiile clinice au dovedit c schimbrile asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina
apariia unor sindroame dureroase.
Modificrile tipurilor (pattern), activitii reflexe simpatice ar reflecta
schimbri produse la nivel central. Se efectueaz cercetri n acest sens pe un model
experimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera
modificri centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.

Durerea central

Relativ recent publicaiile IASP consider durerea central ca o form a durerii

neuropate. Leziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei
subcorticali i chiar scoara cerebral. Lezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a
acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele
obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
magnetoencefalogrfia i RMN.Cu aceste metode se pot urmri modificrile fluxului sanguin i
ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai
ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor biochimice i fiziologice normale de la acest
nivel.
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului i intervenia pe cile
descendente adrenergice, serotoninergice i enkefalinergice n modularea fenomenului algezic.
Se caut de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece,
deocamdat, exist numeroase observaii clinice care nu se pot explica n lumina datelor
experimentale obinute la animal.

Neurochimia plasticitii neuronale.

Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup

cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neurochimice. Exist numeroase cercetri
experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor,
receptorilor i a altor molecule conexe implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior
interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la
nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule active este diferit n
durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule
dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel, Hkfelt i colaboratorii emit ipoteza dup care
exist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit: cel contra durerii neuropate este la
nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul
cornului posterior medular.
Modul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat
n tabelul de mai jos, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru
altele difer n funcie de specie.
Suntem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile existente
i vor ndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca

26
molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate
(CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului i receptorilor si n procesele de origine
a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar
cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal.
De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un
mijloc de analgezie n durerea cronic. Exist n experiment o molecul "himeric", care
cupleaz receptorul Trk A cu o imunoglobulin (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza
NGF n periferie. Se ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea
receptorului menionat i la nivel central.

F. DUREREA VISCERAL - PARTICULARITI

Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la

numeroase specii animale i la om.
Inervaia aferent a viscerelor mediaz controlul reflex al acestora i constituie legtura
dintre ele i sistemul nervos central. Cteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea
somatic merit subliniate:
- stimulii care determin durerea somatic (de ex. tiere, zdrobire) nu determin durere la
nivel visceral. La acest nivel durerea este generat de distensie, ischemie sau inflamaie (n
ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors);
- de regul, are o localizare vag;
- are uneori caracter spasmodic, de colic;
- se poate proiecta i n alte zone ale corpului.
Senzaia de durere este condus tot de fibre A delta i C care nsoesc aferenele
vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste
aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana
cenuie la nivelul laminelor I i V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se
realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace explic
faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero
1994).
Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul
timpului mai multe teorii. Ele se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii
"periferaliste". n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina
schimbri de excitabilitate la nivelul centrilor nervoi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la
rspunsuri motorii i vegetative.
n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.
Teoriile "periferaliste" consider c durerea visceral este consecina unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin
hiperalgezie i durerea proiectat ("referred pain").
n aceste teorii se acord atenie reflexelor de exon i dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale i clinice.
De aceea ntr-un excelent review Ness i Gebhart (1990), ncearc s contopeasc aceste
dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr-un viitor
volum de algeziologie special.

27