Boli genetice si de

metabolism
As.Univ.Dr.Cerasela Jardan

Boli genetice

Includ afectiuni determinate de mutatii

genetice si anomalii cromozomiale
Genetica medicala include si boli
multifactoriale conditionate genetic sau cu
predispozitie genetica (factorii genetici au o
contributie variabila)

Clasificarea bolilor genetice

Boli cromozomiale
Boli monogenice
-mutatii ale unei singure gene cu efect major
-se transmit mendelian

Boli mitocondriale
-mutatii in genomul mitocondrial cu afectarea productiei de
energie
-60 de boli rare

Boli multifactoriale
-distributie familiala
-nu se transmit mendelian
-interventia unor factori ereditari care interactioneaza cu factori
de mediu

Boli prin mutatii somatice

Boli cromozomiale

Produse de modificari in nr si structura

cromozomilor vizibile la microscop
Frecventa anomaliilor prin studii la n.n este de
9-10 n.n vii
Anomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara
sau absenta unor segmente cromozomiale)
determina sdr plurimalformative
Anomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia
sau mai multor segmente cromozomiale) nu
modifica fenotipul dar genereaza tulburari de
reproducere

Metode de explorare

Analiza clinica si paraclinica a fenotipului

persoanelor afectate
Studiul familiei in vederea stabilirii persoanelor
afectate, a modului de transmitere a
caracterelor ereditare (autozomal
dominant(AD), autozomal recesiv(AR),
transmitere legata de sex si a ereditatii
multifactoriale)
Analiza cromozomilor

Analiza cromozomilor

Cromozomii = organite nucleare ce fixeaza

intens coloranti bazici si transporta materialul
genetic
Sunt usor de analizat in stadiul de metafaza
al mitozei deoarece se afla in acelasi plan in
placa ecuatorialasi sunt bine indizidualizati
In acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide
unite la centromer si delimitate la capete prin
telomere

Structura Cromozomilor

Structura Cromozomilor

Structura Cromozomilor

1.Cromatida
2.Centromer
3.Brat scurt (p)
4.Brat lung (q)

Structura Cromozomilor
Benzile cromozomice
sunt specifice fiecarui
cromozom (markeri
citologici ai structurii
interne heterogene a
cromozomilor)
Benzile G -obtinute
prin digestia controlata
cu tripsina si colorate cu
Giemsa; benzile Q
colorare cu quinacrina;
benzile R ( dispozitie
inversa a benzilor G)

Distributia genelor in
benzile G
1. Se poate vedea ca
in benzile G numarul
de gene e mai scazut
ca in interbenzi
2. In regiunea
centromerului lipsesc
gene exprimate

Morfologia cromozomilor

Metacentric centromer median

(raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7)

Submetacentric centromerul este

plasat catre unul din capete (raportul
bratelor=1,7-3,0)

Subtelocentric centromerul este

situate in regiunea subterminala
(raportul bratelor = 3,0-7,0)

Acrocentric centromerul este plasat

aproape terminal (raportul bratelor= 7,0infinit)

Metode de obtinere a
cromozomilor

Sisteme de Cariotipare

Citogenetica moleculara

Tehnica FISH: hibridizare prin

complementaritate a unei sonde ADN cu o
anumita regiune a unui cromozom
Pentru a fi evidentiate dupa hibridizare,
sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil
la microscopul in UV)
Tehnica M-FISH sau SKY utilizeaza
combinatii specifice de sonde marcate.
Diferentele sunt la captura imaginii
(secventiala in M-FISH sau captura unica si
analiza semnalului capturat)
Tehnica CGH analiza variatiilor numarului de
copii ale unor segmente ADN

FISH

FISH

Del 5q

Deletia de 5q
detectata de 5p
(verde) (control) si
5q (rosu) proba
specifica

Whole cromosome paint

Whole chromosome paint

cromozom 1

Whole arm paint cromozom 1

Cariotip
Cariograma aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celule
ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a
stabilit o serie de abrevieri
Cariotip (formula cromozomiala) descrierea alfa-numerica a
cromozomilor unei cariograme
Formula de baza are 3 itemi separati de virgula:
primul precizeaza nr de cromozomi (46);
al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY);
al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ;
Ex: 46,XX,t(9;22),+8
In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi
divizat in mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi.
Ex : 1q21.1 cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1,
subbanda 1.

Cariotip-bandare GTG

Anomalii cromozomiale
Celulele somatice normale sunt
diploide (n=46)
Celulele sexuale normale sunt
haploide (n=23)
Anomalii cromozomiale numerice
Anomalii cromozomiale
structurale

Poliploidiile
Poliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai
multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69
triploidie; 4n=92 tetraploidie)
cauza dispermia (fecundarea unui ovul
de doi spermatozoizi); rar, fertilizarea unui
gamet normal (n) de un gamet diploid (2n):
spermatozoid (diandrie), ovul (diginie); produc
modificari majore ale fenotipului, de obicei cu
efect letal

Aneuploidii
Monosomii = prezenta in celula somatica a
unui singur cromozom, in locul unei perechi de
cromozomi(2n-1); singura monosomie
compatibila cu viata monosomia X
Trisomii = prezenta in celula somatica a 3
exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in
locul perechii normale ( majoritatea
trisomiilor complete sunt incompatibile cu
viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in
mozaic)
In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile
tetrasomii/pentasomii

Anomalii structurale

Ruperea cromozomilor si reunirea anormala a

capetelor cromozomilor rupti
Anomalii ce implica un singur cromozom
-deletii (terminale; interstitiale)
-cromozomi inelari
-duplicatii
-inversii (pericentrice, paracentrice)
-izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintre
brate)

Anomalii ce implica 2 cromozomi

-translocatiile(reciproce, robertsoniene
2 cromozomi acrocentrici))
-insertiile

(implica

Rearanjamente
cromozomiale echilibrate

Translocatiile=
transferul de segmente
cromozomiale intre doi
cromozomi

Rearanjamente
cromozomiale echilibrate
Inversiile=ruperea
cromozomului in doua
puncte urmata de
rotirea fragmentului
intermediar cu 180 si
reunirea fragmentelor

Anomalii neechlibrate

Deletia=pierderea unui
fragment cromozomial

Consecintele fenotipice
a) consecintele anomaliilor cromozomiale
neechilibrate
-dezechilibrul genetic determina o serie de semne :
tulburari de crestere prenatala si postnatal, dismorfism
craniofacial, anomalii congenitale majore multiple, displazii,
dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale functiei
gonadale

b) anomalii echilibrate
-fenotip normal consecinte reproductive serioase (3-6%
cupluri sterile sau cu avorturi spontane AV)

Afectiuni pediatrice
datorate anomaliilor
cromozomiale

A) Boli cromozomiale autozomale

-trisomiile autozomale
-sindroamele cu deletii autozomale
-sindroame cu microdeletii si microduplicatii
B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor
sexuali
C) Tulburari de reproducere de cauza
cromozomiala

Trisomia 21 (Sindromul
Down)
Incidenta: 1:650-1:800 n.n vii

Fenotip caracteristic :
N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara;
hiperextensibilitate, capul: brahicefalie,occiput turtit,
fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu unghi
intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas
mic turtit, gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini
scurte, late, brahidactilie, clinodactilie deget V.

Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cu

occiput turtit, iris pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului
mijlociu al fetei) malfomatii viscerale
(cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in dezvoltarea
psiho-motorie

Sindromul Down

Trisomia 21 (Sindromul
Down)
Analiza citogenetica este obligatorie in fiecare
caz, pe baza ei se calculeaza riscul de
recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic
-trisomie libera /omogena RR 1% (femei <30 ani); pentru
cele >30 ani RR acelasi cu cel determinat de varsata materna)
-trisomie prin mozaic RR <0,1% (accident mitotic)
-trisomie prin translocatie neechilibrata (obligatoriu
analiza cromozomiala la ambii parinti):

De novo: RR <1%

Translocatie prezenta la tata RR <1%

Translocatie prezenta la mama: translocatie

robertsoniana intre cromozomi acrocentrici neomologi
RR 10%; t(21;21) RR 100%

Cariotip-trisomie 21

Cariotip - t(21;21)

Trisomia 21 (Sindromul
Down)

Patogenie trisomia cromozomului 21 sau

mai exact a regiunii 21q22 (numita DSCRDown Syndrome Critical Region) aici se
gasesc genele care prin efect de dozaj produc
majoritatea semnelor clinice caracteristice S.
Down.
Evolutie/prognostic: infectii respiratorii
frecvente, dezvolta leucemii, epilepsie,
tulburari vizuale, >40 ani dementa senila
precoce

Sindromul cri du chat

Produs printr-o deletie a bratului scurt al

cromozomului 5 (5p-)
Incidenta: 1/50 000 de nasteri
Simptomatologie : plans caracteristic, dismorfism
cranio-facial:microcefalie,facies round,
hipertelorism,epicantus,urechi jos inserate, retard
mental (RM) sever, malformatii cardiace si
genito-urinare
Evolutie/prognostic : evolutie cu RM sever,
supravietuire variabila
Majoritatea cazurilor sunt sporadice doar 15%
sunt urmasii unui parinte purtator al unei
translocatii echilibrate

Sindromul cri du chat

Sindromul Turner

Incidenta:1/2500-3000 n.n de sex feminin

Simptomatologie:
neonatal:talie, greutate mici; limfedem fata dorsala a
mainilor si picioarelor;gat scurt, exces de piele pe ceafa,
pterigium coli (pliu cutanat pe fata laterarala a gatului),
distanta intermamelonara mare

postpubertar:hipostatura, amenoree primara, absenta

secretiei hormonilor sexuali feminini(estrogen/progesteron);
organe genitale externe aspect infantil
Malformatii congenitale: renale si cardiace
Inteligenta normala sau la limita inferioara a normalului

Sindromul Turner

Analiza citogenetica:
Testul cromatinei X (testul Barr)
Analiza cromozomiala obligatorie
Evolutie/prognostic:depistarea precoce permite
folosirea unei terapii eficace cu hormoni de
crestere si prepubertar cu estrogeni.
Pot apare:tiroidite autoimune, HTA, DZ, obezitate

Sindromul Turner
Etiopatogenie:
-2% din sarcini prezinta monosomie X
-cauzele monosomiei nu se cunosc
-AV spontane a 95% din embrionii cu
monosomie X se datoreaza probabil
haploinsuficientei
-nu se stie explicatia ca desi letalitatea in
utero a monosomiei X este mare, n.n cu
aceeasi anomalie supravietuiesc fara probleme
majore

Sindromul Turner

Sindromul Klinefelter

Trisomia XXY (trisomie gonosomala)

Incidenta 1/1000 n.n de sex masculin
Simptomatologie:
copilarie: statura inalta, aspect gracil, dificultati de
adaptare scolara

pubertate: talie inalta pe seama mb inferioare,

testicule de mici dimensiuni, absenta spermatogenezei si a

secretiei de testosteron, ginecomastie, intelect la limita
inferioara, tulburari de invatare
Analiza citogenetica : 47,XXY (85%); mozaicuri
(46,XY/47,XXY)

Sindromul Klinefelter

Bolile monogenice

Sunt afectiuni produse de mutatii ale unei

singure gene; aceste mutatii se transmit
mendelian: AD, AR sau legate de X = boli
mendeliene ( repertoriate in catalogul
Mendelian Inheritance of Man (MIM)

Metode de explorare
Diagnostic molecular = noi tehnologii de diagnostic
care au drept obiect de studiu ADN-ul si ARN-ul
celular, urmarind identificarea mutatiilor si
polimorfismelor genice implicate in producerea
bolilor
Tehnici de baza:
-izolarea ADN
-sectionarea cu enzime de restrictie
-separarea fragmentelor prin electroforeza (EF) in
gel
-amplificarea in vitro a secventei ADN (PCR)
-hibridizarea acizilor nucleici (metoda de transfer
Southern)

Izolarea ADN-ului genomic

Din tesuturi sau culturi celulare, cel mai des se

utilizeaza sange periferic
Metoda de izolare consta in inlaturarea
proteinelor (cu ajutorul detergentilor si
proteinazei K); a lipidelor (prin extractia fenolcloroform), a ARN-ului (prin tratare cu RN-aza)

Sectionarea cu enzime de
restrictie

Enzimele de restrictie au un grad inalt de

specificitate; scaneaza ADN-ul si se opresc
cand recunosc o secventa nucleotidica
specifica = situs de restrictie
ER fragmenteaza ADN-ul intr-un numar definit,
caracteristic si reproductibil de fragmente =
harta de restrictie
Clivarea ADN-ului unor persoane diferite din
populatie cu aceeasi ER fragmente cu
lungimi diferite rezultand un polimorfism al
lungimii fragmentelor de restrictie(RFLP)
marker in diagnosticul unor boli genetice

Separarea fragmentelor
ADN prin electroforeza

Datorita gruparilor fosfat incarcate negativ, in

prezenta unui camp electric, fragmentele vor
migra spre anod
O data cu esantionul ADN se pun sa migreze
si markeri ADN cu marime cunoscuta; ofera
posibilitatea calcularii lungimii moleculelor din
esantion

EF in gel de agaroza -separa fragmente ADN 0,120kb

Ef in gel poliacrilamida-(3,5%) frg 1000-2000kb sau
(20%) 6-100 nucleotide
EF in camp electric pulsatil -frg 5Mb

Clonare acelulara a ADN

(PCR)

Amplificare exponentiala a ADN-ului pornind de la

cantitati mici
Principiul extensiei unei amorse (primer sau
amplimer)
2 oligonucleotide care reproduc o secventa de 1525 nucleotide situate la capatul 3' a celor doua
catene ale segmentului de ADN; declanseaza
sinteza ADN dupa matrita fragmentului
Tehnologie automatizata in 3 etape:
I denaturarea ADN la (95 C)
II pozitionarea/hibridizarea primer-ului (50-60 C);
III polimerizarea nucleotidelor sub actiunea ADNpolimerazei termostabile (72 C)

PCR

Metoda Southern blot

Extragerea ADN genomic

Fragmentarea prin clivare cu ER
Separarea fragmentelor in gel de agaroza
Denaturarea in mediu alcalin a frg bicatenare
Transferarea moleculelor monocatenare pe un suport
solid(filtru de nitroceluloza sau nylon)
Hibridizarea frg cu o sonda monocatenara specifica unei
gene sau marker genotipic , marcata radioactiv
Spalarea: heteroduplexul puternic fixat pe filtru
Punerea in evidenta a duplexului dupa contactul filtrului cu un
film foto (autoradiografie)
Evidentiaza 2 tipuri de mutatii : deletii sau insertii genice >
50-100pb; mutatii punctiforme

Metoda Southern blot

Valoarea tehnicilor de
biologie moleculara

Permit detectarea mutatiilor

Mutatia = orice modificare in secventa sau
aranjarea nucleotidelor din ADN
Mutatiile au consecinte genotipice (asupra
expresiei genei) depind de tipul si localizarea in
structura genei (la nivelul transcriptiei, procesarii
mARN, al translatiei)
Mutatiile au efect fenotipic (asupra proteinelor)mutatiile in diferite regiuni din structura genei
produc o modificare a structurii proteinei
( pierderea functiei, castigul functiei, achizitionarea
unor proprietati noi de catre proteina mutanta)

Bolile monogenice

Boli enzimatice (erori innascute de

metabolism)
Boli prin anomalii ale moleculelor de transport
Boli prin anomalii ale proteinelor structurale
(DMD)
Boli prin anomalii ale proteinelor implicate in
comunicarea intercelulara si controlul
dezvoltarii (neurofibromatoza)
Boli ale proteinelor implicate in controlul
homeostaziei extracelulare (hemofilia)

Fenilcetonuria (PKU)

Boala AR a metabolismului fenilalaninei

Mutatia genei PAH (localizata pe cromozomul
12q 24.1) codifica pentru ezima fenilalanin
hidroxilaza ce transforma fenilalanina in
tirozina
Incidenta: 1:15 000 n.n

Fenilcetonuria

Fenilcetonuria

Clinic: pigmentatie cutanata redusa (par blond, ochi

albastri) determinata de deficitul de tirozina si un
precursor al melaninei; tulburari neurologice, retard mental;
mirosul particular al urinei (de soarece)

Genetica: gena PAH a fost descoperita in

1986; are mare heterogenitate alelica ( mutatii
diferite in acelasi locus care produc fenotipuri asemanatoare clinic);au
fost descrise peste 400 de mutatii, 6 fiind
responsabile de 2/3 din cazuri

Fenilcetonuria

Patogenie: deficitul PAH determina incapacitate de

transformare a fenilalaninei in tirozina si acumularea
fenilalaninei si a unor metaboliti ai acesteia (acid fenilpiruvic;
acid fenillactic) producand leziuni SNC; excluderea din
alimentatie a fenilalaninei previne aparitia acestora

1/3 din cazurile cu hiperfenilalaninemie prezinta

deficit ale unor enzime implicate in
metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4) un
cofactor al PAH
Excluderea fenilalaninei din alimentatie nu este
eficienta deoarece BH4 este cofactor pentru
enzime ce intervin in sinteza unor
neurotransmitatori; necesita suplimentarea cu
L-DOPA

Fenilcetonuria

Diagnostic: fenilalanina plasmatica >20mg/dL; eliminare

urinara de acid fenilpiruvic/ortohidroxifenilacetic; tirozina
plasmatica scazuta; important ca diagnosticul sa se
precizeze la n.n deoarece dieta restrictiva in fenilalanina
previne instalarea leziunilor neurologice

Screening: testul Guthrie de inhibitie bacteriana; cateva

picaturi de sange recoltate de regula din calcai la 2-3 zile
de la nastere sunt plasate pe o hartie de filtru speciala;
esantion din picatura de sange uscat este plasata pe o
placa de agar si incubata cu o linie de Bacillus subtilis care
necesita fenilalanina pentru crestere; masurarea cresterii
bacteriene permite determinarea cantitativa de fenilalanina

Fenilcetonuria

Tratament:
- reducerea aportului de fenilalanina
- momentul initierii cat mai precoce
- valoarea pentru fenilalanina sa se mentina
intre 2-10mg/dL (preferabil 6mg/dL)

Mucopolizaharidoze(MPZ)

Boli cu evolutie progresiva

Majoritatea se transmit autosomal recesiv(AR)
exceptie MPZ II- transmitere legata de X
Cauza: acumularea intralizozomala in exces a
MPZ acide datorita deficitului unor enzime
lizozomale
MPZ acide ( glicozaminoglicani) se leaga de
proteine formand proteoglicani (constituienti ai
tesutului conjunctiv)
Enzimele lizozomale degradeaza aceste
macromolecule in componenti mai mici: heparan
sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat (produsi ai
unui proces de degradare incompleta
acumularea acestora interfera cu functia celulei)

Aspecte clinice

SNC: hidrocefalie, retard mental, instabilitate

atlantoaxiala
Cardiac: angina (secundar aterosclerozei);
disfuntii valvulare, HTA, insuficienta cardiaca
Pulmonar: boala obstructiva, trahee/cai bronsice
inguste; apnee in somn
Oftalmologic: opacifiere corneeana, scaderea
acuitatii izuale, glaucom, papiloedem cronic,
degenerare a retinei
ORL : surditate de conductie, neurosenzoriala;
infectii, deformari ale oaselor mici
Musculoscheletal: statura mica, blocarea
articulatiilor/hiperlaxitate; sdr de tunel carpian

MPZ I (Hurler si Scheie)

Deficit de -L-iduronidaza; urinar se

detecteaza dermatan si heparan sulfat
Sanatosi la nastere; diagnosticul se
contureaza la 6-24 luni
Clinic: hernie inghinala/ombilicala,hepatosplenomegalie,
opacifieri corneene, deformitati scheletale (dysostosis
multiplex); trasaturi faciale ingrosate , statura mica,
pierdere auz, Retard mental

Deces in jurul varstei de 10 ani

MPZ I (Scheie) - debut la varsta de 5 ani;
statura normala; inteligenta normala, speranta
de viata normala

Mucopolizaharidoze(MPZ)

MPZ II (Hunter)

Deficit de iduronat sulfataza; urinar se

detecteaza dermatan si heparan sulfat
Debut la 2-4 ani
Transmitere ereditara legata de X
Forma severa:
Clinic: leziuni ale pielii, neurodegenerare
progresiva (RM, comporament agresiv);
degenerare a retinei, deformitati ale
scheletului, trasaturi faciale grosolane
Deces 10-15 ani
Forma usoara: rata progresiei mai scazuta;
inteligenta normala; deces 16-17 ani

MPZ II (Hunter)

MPZ III (Sanfilippo)

Deficit de heparan N-sulfataza; in urina se

pune in evidenta heparan sulfatul
Debut 3-6 ani
Clinic: implicare severa a SNC; trasaturi
grosolane,hirsutism,usoara
hepatosplenomegalie,hidrocefalie; devin
agresivi; profund retardati
Deces:20-30 ani

MPZ IV (Morquio)

Deficit de N acetilgalactozamin 6 sulfataza; in

urina se detecteaza keratan sulfat
Clinic: manifestarile ortopedice sunt pe primul
plan(genu valgum, statura ica, laxitate
ligamentara, displazie
spondiloepifizara,instabilitate atlantoaxiala
Forma severa deces 30-40 ani; forma
usoara speranta de viata normal

MPZ V (Maroteaux- Lamy)

Deficit de N acetigalactozamin-4-sulfat; in
urina se detecteaza dermatan sulfat
Debut 1-3 ani
Clinic: asemanator MPZ I (Hurler), opacitate
corneana, trasaturi grosolane, defecte
scheletale, inteligenta normala
Deces: 30 ani

MPZ V (Maroteaux- Lamy)

MPZ VI (SLY)

Deficit de -glucuronidaza, in urina se

detecteaza dermatan si heparan sulfat
Este rara
Forma severa se asociaza cu hidrops fetal,
hepatosplenomegalie

Mucopolizaharidoze(MPZ)

Test screening

Se poate efectua screening prenatal (teste

moleculare din vili corionici in saptamana 12
de gestatie sau prin amniocenteza in
saptamana 15-18 de gestatie)
Postanatal: teste biochimice (dozarea in urina
a dermatan,heparan, keratan sulfatului)
Teste dried blood spot bazate pe flurimetrie
sau spectrometrie de masa (Genzyme)

Management

Radiografii: dysostosis multiplex (macrocefalie,

suturi inchise prematur, sela turcica in forma
de J, calvarium ingrosat; dentitie (malpozitie);
clavicule scurte, groase, neregulate; cifoza;
coxa valga; diafize mari cu metafize neregulate
CT cranian : pt hidrocefalie
Ecografie cardiaca
Ex Oftalmologic : electroretinografie
ORL: audiograma, potentiale evocate

Tratament

Terapie genica - Laronidaza imbunatateste

capacitatea de a merge si functia pulmonara;
folosit mai ales in MPZ I (Hurler)
ORL : protezare auditiva
Transplantul de maduva osoasa: efecte
benefice asupra hepatosplenomegaliei ,
obstructiei de cai aeriene si asupra bolilor
cardio-pulmonare
Chirurgical: hidrocefalia (shunt
ventriculoperitoneal; transplant de cornee;
inlocuire de valve; traheostomie ; ortopedic

Fibroza chistica

Cea mai frecventa boala genetica cu

transmitere AR
~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia
caucaziana
Frecventa heterozigotilor 1:25
Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta
avantaj selectiv, mutatia conferind protectie
pentru unele boli infectioase

Fibroza chistica

Cea mai frecventa boala genetica cu

transmitere AR
~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia
caucaziana
Frecventa heterozigotilor 1:25
Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta
avantaj selectiv, mutatia conferind protectie
pentru unele boli infectioase

Plaminii si sinusurile
GI, ficat si pancreas
Sistem endocrin
Sistemul reproductiv

 Cresterea concentratiei
de Na+ si Cl- in secretiile
sudorale
Tuse, wheezing,
insuficienta respiratorie
Infectii pulmonare ex.
pneumonie/bronsita
Apetit prezent/greutate
scazuta

 In 1989 gena CFTR a fost clonata

Este o gena de 230kb localizata pe
cromozomul 7q31.3
Gena contine 27 de exoni si codifica o proteina
de 170 kD
Recent gena a fost inclusa in familia genelor
ABC ca si ABCC7

Gena CFTR codifica o protein canal transmembranar de Cl-, cu 5

domenii functionale: 2 domenii transmembranare (MSD), 2 domenii de
legare ATP (NBD) si un domeniu reglator cu mai multe situsuri de
fosforilare

 Au fost descrise peste 1000 de mutatii

Mutatia F508 are o frecventa de circa 70% in
tarile Europei de Nord si circa 32% in Romania
Dintre alte mutatii doar 7 au frecventa ce
depaseste 0,5%
1677delTA este o mutatie frecventa in Balcani
si Asia mica

 Prima mutatie identificata

Deletie de 3 nucleotide reprezentind codonul
pentru Phe din pozitia 508 a proteinei
Are o frecventa crescuta datorita avantajului
selectiv care il confera heterozigotilor prin
reducerea pierderilor de apa in cazul holerei
Indivizii homozigoti pentru mutatie fac CF si nu
se reproduc

 Heterogenitate clinica datorata heterogenitatii

alelice , a genelor modificatoare si factorilor de
mediu
Corelatia intre tipul mutatiei si functia
pancreatica :
Mutatiile nonsens/F508 insuficienta pancreatica
Mutatiile ce produc o proteina partial functioanala
nu altereaza functia pancreatica

 Purtatorii aceleasi mutatii au grad crescut de

variabilitate a alterarii pulmonare
Nu au fost identificate gene modificatoare a
fenotipului pulmonar
Au fost identificate gene modificatoare ce
influenteaza ileusul meconial localizat pe
cromozomul 19q13

 Testul sudorii
Teste screening
Teste genetice

 Masoara concentratia de Cl- si Na+ in secretiile

sudorale
Valoare de referinta pentru Cl- din secretia
sudorala este de 40 mmol/L
Peste 60 mmol/L diagnostic de FC
Doua masuratori pozitive in 2 zile separate pun
diagnosticul de FC
La interpretarea rezultatului este important
istoricul familial, aspectele clinice si varsta
pacientului

 In UK toti noi nascutii sunt supusi screeningului

Se recolteaza sange la 6 zile dupa nastere
Se detecteaza nivelul crescut al tripsinogenului
Tripsinogenul crescut se poate datora blocarii
ductului pancreatic in utero la bolnavii de FC
Programul de screening identifica circa 10%
din cazurile noi de FC

 Exista teste genetice comerciale numai pentru

mutatiile cele mai frecvente
In cazul mutatiilor rare este nevoie de
secventiere directa a genei
Pe piata exista kit-uri ce permit identificare a
pana la 30 de mutatii din gena CFTR
(innogenetics)
Testarea genetica nu poate prezice gradul de
severitate a bolii

 Kinetoterapie drenaj postural

Tratament antibiotic pentru infectii pulmonare
Alte medicamente
Antiinflamatori
Bronhodilatatoare
Mucolitice (human Dnase, acetilcisteina)
Oxigenoterapia

 Dieta bogata caloric (grasimi, proteine)

Enzime pancreatice orale (kreon)
Suplimentarea cu vitamine A, D, E si K

 Aerosolii cu ATP sau UTP au efect terapeutic la

nivelul cailor respiratorii prin cresterea secretiei
canalului de Cl Ca-dependent
ATP si UTP sunt rapid degradati avand efect
terapeutic scurt
Au fost sintetizati liganzi pentru receptorii
purinergici (P2Y2) cu stabilitate superioara ATP
si UTP
Terapie genica (VX-770 pt mutatia G551D)

 Unii compusi din clasa aminoariltiazolici au

actiune de chaperone moleculare
Acesti compusi au fost descrisi ca fiind implicati
in marirea stabilitatii la nivelul membranei a
proteinei mutante F508, efectiv corectand
efectele mutatiei
De asemenea, quinazolinone VRT-325 pot
corecta efectul si a altor mutatii in CFTR
Derivatii acestor compusi sunt acum in stadiul
de studii clinice

Consultul si sfatul genetic

Consultul genetic = act medical specializat si

complex prin care se pune sau se evalueaza
diagnosticul, se precizeaza componenta
genetica si se acorda sfat genetic bolnavului
sau familiei sale
Sfatul genetic = proces de comunicare in
care rudele cu risc sau bolnavul sunt sfatuiti in
ceea ce priveste: natura si consecintele bolii,
riscul de recurenta si caile prin care riscul
poate fi redus sau prevenit

Sfatul genetic

Ajuta pacientul sa inteleaga diagnosticul si

evolutia probabila a bolii
Sa precizeze modul in care factorii genetici
contribuie la producerea bolii, modul ei de
transmitere si riscul de recurenta
Sa inteleaga optiunile si alternativele
reproductive

Principiile generale ale

consultului genetic

Evaluarea pacientului si a familiei

Anamneza personala:
- anamneza gestationala: conceptie, evolutia
sarcinii,nastere
- anamneza neonatala: adaptarea la viata
extrauterina
- anamneza postnatala: evaluarea cresterii si
dezvoltarii psiho-motorie
Anamneza familiala:informatii despre starea
fizica si mentala a indivizilor familiei precum si
functia reproductiva; realizarea arborelui

Arborele genealogic

Incepe in mod obisnuit cu individul care

solicita consultatia genetica si care poate fi
sau nu afectat, el se numeste consultand
Pentru prima persoana care aduce familia in
atentia medicala se foloseste termenul de
proband (sau caz index)
In realizarea arborelui genealogic se folosesc
simboluri si informatii standard

Arborele genealogic

Indicatiile sfatului genetic

Pacientul bolnav: pentru diagnostic, tratament

si calcularea riscului de recurenta (RR)
Pacientul sanatos, dar cu risc genetic crescut(
ruda afectata), doreste sa stie daca va face
boala
Cuplul sanatos:preconceptional (in situatia
unor rude afectate, varsta materna peste 35
ani, exista tulburari de reproducere); prenatal (
antecedente familiale pozitive, expunere la
teratogeni, identificarea unor semne
ecografice de alarma); postnatal ( nasterea
unui copil afectat)

Principiile sfatului genetic

Este importanta acuratetea diagnosticului

clinic si etiologic
Explicatiile oferite trebuiesc adaptate la nivelul
de intelegere al parintilor/ pacientului este
imporant ca parintii/pacientul sa retina toate
elementele necesare unei perceptii exacte a
situatiei
Caracter non-directionala: medicul sfatuieste
cuplul dar nu ia decizii in locul acestuia
Pacientii confruntati cu o problema genetica
necesita psihoterapie

Etapele sfatului genetic

Prezentarea afectiunii, manifestarile si

consecintele ei, evolutia probabila si
prognosticul bolii,posibilitatea de ingrijire si
prevenire a complicatiilor
Natura genetica a bolii, macanismul de
producere, modul de transmitere ereditara
Prezentarea riscului
Alternativele si optiunile reproductive
determinate de riscul de recurenta

Alternativele si optiunile
reproductive

Alternative: contraceptia, reproducere asistata

prin donare de gameti, diagnostic
preimplantator, adoptie
Optiuni: diagnostic prenatal,terminarea sau
continuarea unei sarcini cu fat afectat