SINDROMUL

CUSHING

DEFINIIE
Sindromul Cushing reprezint
totalitatea manifestrilor clinicoparaclinice, viscero-metabolice i
endocrine determinate de excesul
de glucocorticoizi, indiferent de
sursa exo- sau endogen a
acestora.

CLASIFICARE
ETIOPATOGENIC (1)
Etiopatogenic se descriu:
1. Forme independente de ACTH:
- tumori benigne sau maligne de
corticosuprarenal (sindrom Cushing) - 15
- 20% din cazuri;
- displazia micronodular adrenocortical
primar bilateral;
- hiperplazia macronodular bilateral
ACTH independent;
- sindromul Cushing iatrogen prin
administrare de glucocorticoizi.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (2)

2. Forme dependente de ACTH:
- leziune hipofizar prin adenom hipofizar
hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din
cazuri;
- leziune hipotalamic cu hipersecreie de CRH i
consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing);
- leziune paraneoplazic cu secreie ectopic de
ACTH n: tumori bronice, timice, gastrice,
pancreatice - 15% din cazuri i secreie de CRH
ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice;
- iatrogen prin ACTH exogen;
- sindromul pseudoCushing alcoolic;
- hipercortizolismul din depresiunea nervoas
endogen;

n cazul tumorii corticosuprarenale

hipersecretante de glucocorticoizi, prin
supresia CRH i/sau ACTH se produce
hipoplazia pn la atrofia adrenalei
controlaterale.

n formele dependente de ACTH, apare o

hiperplazie corticosuprarenal bilateral
iniial difuz dar care, n condiiile unei
stimulri crescute cronice cu ACTH se poate
transforma n hiperplazie micronodular apoi
macronodular, situaie n care secreia
corticosuprarenalei devine autonom.

TABLOU CLINIC

Manifestrile clinice ale sindromului

Cushing sunt consecina aciunilor
viscero - metabolice ale cortizolului n
exces.
Debutul este insidios i
necaracteristic cu cefalee, astenie
fizic i intelectual, dureri cu caracter
reumatoid, palpitaii, parestezii.
n perioada de stare se instaleaz
semnele i simptomele caracteristice:

TABLOU CLINIC
Adipozitate cu distribuie caracteristic
facio - troncular: facies n lun plin,
panicul adipos interscapular superior
(ceaf de bizon), adipomastie, gropi
supra- i infraclaviculare pline,
abdomen etalat, voluminos;

n contrast cu adipozitatea troncular sunt

membrele care pierznd grsimea apar
subiate, aspectul general al bolnavului
fiind de cartof pe scobitori

TABLOU CLINIC

La nivelul tegumentelor apar:

striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, olduri,
fese, faa intern a braelor i coapselor, sni, axil; la
palpare dau impresia unei pierderi de substan
ulceraii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide,
hiperpigmentate;
echimoze i sufuziuni sangvine produse cu uurin;
- varicoziti ale vaselor superficiale pe pomei, brbie; faa
are aspect pletoric, congestiv;
acnee, seboree.
Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la brbat i a virilismului
pilar la femeie, iar pe scalp este prezent alopecia.
Tulburrile osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse
prin compresie la fracturi - consecina osteoporozei
generalizate;
Tulburri musculare - diminuarea maselor musculare interesnd
membrele, nsoit de scderea forei musculare.

TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia:
- tulburri pulmonare: hemoptizie, tuberculoz
pulmonar;
-tulburri cardiovasculare: HTA, angin pectoral,
insuficien cardiac, accidente vasculare,
sindrom hemoragipar;
- tulburri digestive: asociere cu ulcer gastric sau
duodenal;
- tulburri renale: litiaz renal, infecii urinare;
- tulburri neuro-psihice: n formele sever cu
osteoporoz, cu fracturi i tasri vertebrale, apare
sindrom de compresie medular; modificrile
psihice sunt constante i pot fi grave - de la
labilitate emoional i afectiv la anxietate,
depresie, suicid.
Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin
policitemie i influenarea factorilor de coagulare

TABLOU CLINIC
Tulburrile endocrine care se pot asocia
hipercorticismului sunt:
insuficiena tiroidian (cortizolul n exces inhib
prin feed-back negativ nespecific TSH-ul)
diabet sterolic cu evoluie spre diabet zaharat
prin epuizare pancreatic,
tulburri de dinamic sexual la brbat
tulburri de ciclu menstrual cu
oligospaniomenoree pn la amenoree la
femeie (cortizolul n exces inhib gonadotropii).

TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determin
tulburri de cretere i sexualizare.
La nceput creterea se accentueaz pentru
ca n final aceasta s se ncheie precoce,
ducnd la hipertrofie statural (prin
inhibarea STH i grbirea maturrii
cartilajelor de cretere).
La biat se instaleaz pseudopubertatea
precoce izosexual, iar
La fetie, impregnarea cu steroizi duce la
pseudopubertate precoce heterosexual.

INVESTIGAII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este
necesar parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii:
1. Teste bazale
confirmarea hipersecreiei de glucocorticoizi prin dozarea
cortizolului liber urinar i a cortizolului plasmatic
aprecierea ritmului circadian de secreie al cortizolului
(prin dozarea urinara in 2 probe: 7-19 i 19-7)- care este
inversat sau disprut n sindromul Cushing;
dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS,
androstendion) - evideniaz valori crescute n special n
carcinomul adrenal
dozarea aldosteronului i a deoxicorticosteronului
plasmatic

Dozarea metabolitilor urinari 17 OH si 17 KS nu se mai

practica

INVESTIGAII PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor
pentru diferenierea formelor etiopatogenice ale
hipercorticismului:
a. Testul de screening overnight cu Dexametazon 1 mg
administrat seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a
glucocorticoizilor;
b. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mici (2 mg x 2 zile)
cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor cu specificitate mai
mare
Rspunsul pozitiv la cele dou teste (supresarea glucocorticoizilor
cu peste 50% din valorile iniiale sau a cortizolului plasmatic sub 5
g/dl i urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom
Cushing, diferenindu-l de hipercorticismul reactiv.
c. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mari (8 mg x 2 zile)
cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor.
Rspunsul pozitiv este prezent n boala Cushing n timp ce n:

tumorile primare corticoadrenale

displazia micronodular

sindroamele cu secreie ectopic de ACTH, n general, valorile

nu se supreseaz

INVESTIGAII PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arat valori:
-sczute n tumorile corticoadrenale primare i displazia
micronodular corticoadrenal;
- uor sau moderat crescute n boala Cushing;
- mult crescute n sindromul secreiei ectopice de ACTH.
n cazurile problematice se poate doza ACTH -ul n sinusul
pietros inferior, sinusul jugular, vena jugular
concomitent cu periferia, spontan sau dup
administrarea de CRH permite:
diagnosticul diferenial de certitudine ntre boala Cushing i
sindromul secreiei ectopice de ACTH - un gradient de
concentraie al ACTH-ului dozat n sinusul pietros
inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml n
condiii bazale i 3 pg/ml dup stimulare orienteaz
diagnosticul ctre boala Cushing
este util la pacienii diagnosticai cu boal Cushing care au
euat la intervenia chirurgical.

INVESTIGAII PARACLINICE
testul la CRH presupune
- creteri ale ACTH n boala Cushing i
- rspuns absent n tumorile adrenale i sindromul
secreiei ectopice de ACTH
testul la Metyrapone care apreciaz rezervele de
ACTH la nivel hipofizar
- pozitiv n boala Cushing
- negativ n tumorile corticoadrenale i
intermediar n tumorile cu secreie ectopic de ACTH.
testul de stimulare cu ACTH: puin utilizat
- n boala Cushing i sindromul secreiei ectopice
rspunsul la ACTH este crescut
- n carcinomul adrenal rspunsul este negativ
- n adenomul adrenal mai mult de jumtate din pacieni
rspund la testul de stimulare maximal.

INVESTIGAII PARACLINICE
Investigaii adjuvante:
investigarea homeostatului glicemic: glicemia
bazal i HGP arat intoleran la glucoz i chiar
diabet zaharat
investigarea homeostatului lipidic creterea
lipemiei i colesterolemiei
investigarea homeostatului proteic creterea ureei
i creatininei
investigarea homeostatului hidroelectrolitic
hipernatremiei cu hipopotasemie
investigarea hematologic policitemie,
trombocitoz, limfopenie cu eozinopenie
EKG semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT
alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat,
und U)

INVESTIGAII PARACLINICE
Hormonologic:
PRL poate fi crescut la 25% din
pacienii cu Cushing
TSH - poate fi sczut
FSH/LH pot fi sczui
DEXA scor de osteoporoz + markeri
biochimici ai turn-overului osos

INVESTIGAII PARACLINICE
Tehnicile de imagistic - permit completarea diagnosticului:
Hipofizar
- radiografia de craniu profil nu este util datorit dimensiunilor mici
ale adenomului hipofizar; eventual relev osteoporoz
- tomografia computerizat axial i rezonana magnetic nuclear pentru vizualizarea adenomului n boala Cushing;
RMN dup administrarea de acid Godalinium dietilen-triaminpentaacetic (Gd-DTPA) definete cu acuratee raporturile
adenomului.
Adrenal - mijloacele tradiionale de vizualizare (radiografia
abdominal pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie
intravenoas; arteriografie, flebografie) au fost fost nlocuite cu:
ecografia,
scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren),
tomografie axial computerizat
rezonan magnetic nuclear
angiografia cu dozarea selectiv venoas.
Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin n tumorile cu
secreie ectopic de ACTH.
i Scintigrafia cu dubl legare In 111-octreotid i Traumatic 99albumin-macroagrgate pentru decelarea tumorilor carcinoide.

Tumora suprarenal
stang

DIAGNOSTIC

Diagnostic pozitiv: sugerat de clinic este

confirmat de testele de supresie i
investigaiile imagistice.
Diagnostic diferenial:

Hipercorticism reactiv la sportivi, obezi, sarcin.

Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia
endogen, anorexia nervosa.
Alte entiti: obezitate, hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat, astenia muscular, osteoporoza,
hirsutismul, tulburrile menstruale.

EVOLUIE I COMPLICAII

Evoluia n lipsa tratamentului radical - spre agravare

i deces.
Complicaii:
miopatia cortizolic
osteoporoza cu fracturi
cardiovasculare : accidente vasculare, boal coronar,
insuficien cardiac
ulcer gastro-duodenal
litiaz renal
psihosindrom
diabet sterolic
trombembolice
infecii
amenoree, infertilitate

TRATAMENT
Obiective:
- nlturarea hipercortizolismului cronic;
- ndeprtarea tumorilor care pun n pericol viaa
pacientului;
- corectarea insuficienei corticoadrenale realizate
iatrogen;
- ameliorarea ritmului de cretere la copii;
- combaterea complicaiilor asociate sindromului.
Mijloace:

chirurgicale
radiologice
medicamentoase
combinate.

TRATAMENT
1. Terapia chirurgical
a. Hipofizar: adenomectomia selectiv
hipofizar transfenoidal este terapia de
elecie a bolii Cushing. Complicaiile
postoperatorii pot fi:
- imediate - echimoze periorbitare, cefalee,
congestie nazal, rinoree cu LCR, diabet
insipid;
- pe termen lung: panhipopituitarism, diabet
insipid, tulburri vizuale

TRATAMENT
b. Adrenal:
- Adrenalectomia unilateral este terapia de elecie n
cadrul tumorilor adrenale. n perioada postoperatorie,
datorit faptului c adrenala controlateral este supresat,
ca urmare a inhibrii ACTH -ului de ctre glucocorticoizii
secretai n exces de ctre tumor, se instaleaz un status
de insuficien adrenal acut ce necesit substituie
glucocorticoid pre-, intra- i postoperator.
- Adrenalectomia bilateral reprezint metoda terapeutic
de elecie n displazia micronodular corticoadrenal
bilateral i o metod eficace n terapia bolii Cushing - n
care se practic suprarenalectomia bilateral subtotal
larg n doi timpi cu iradiere hipofizar ntre cei doi timpi
operatori.
Complicaiile adrenalectomiei bilaterale:
- persistena i/sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficiena adrenal cronic necesitnd terapie de
substituie;
-sindromul Nelson -creterea adenomului hipofizar cu
transformarea lui ntr-un macroadenom cu expansiune supraselar,
manifestat clinic prin sindrom de chiasm optic , hiperpigmentare
i insuficien corticosuprarenal cronic.Iradierea hipofizar poate

TRATAMENT
2. Iradiere - radioterapia convenional
de jos voltaj n doze de 14.000 R sau
de nalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) sau
gamma-knife se utilizeaz ca
tratament al bolii Cushing n special
la copii.
Efectele adverse sunt reprezentate
de: tulburri neurologice i deficite
hormonale.

TRATAMENT
3. Terapia medicamentoas include:
a. Inhibitorii steroidogenezei:
- Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolaz) 1 - 2 g/zi;
- Metirapon (inhibitor de 11 hidroxilaz) -2 g/zi;
- Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilaz, 20,22 i 17, 20 desmolaz):
600 - 800 mg/zi;
- Trilostan (inhibitor de 3 hidroxisteroid - dehidrogenaz) 240 mg/zi.
Blocanii de steroidogenez sunt ageni terapeutici cu rol adjuvant n
terapia sindromului Cushing.
b. Adrenolitice: OP-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliz adrenal
toxic; se recomand n doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi n
carcinomul adrenocortical i sindroame cu secreie ectopic de ACTH.
c. Terapia modulatoare n boala Cushing cuprinde:
- antagonitii serotoninei: Ciproheptadina;
- agonitii dopaminei: Bromocriptina;
- agonitii GABA: Valproatul de sodiu;
- rezerpina;
- analogi de somatostatin: Octreotid.
d. Medicaia blocant a receptorului glucocorticoid Mifepristone (400
mg/zi).

TRATAMENT
Tratamentul n sindromul Cushing : excluderea tumorii
adrenale prin suprarenalectomie chirurgical sau chimic
urmat de combaterea insuficienei corticosuprarenale
induse (n condiiile atrofiei adrenalei controlaterale prin
blocaj prelungit al ACTH-ului) i refacerea
morfofuncional a suprarenalei rmase .
Tratamentul n boala Cushing: Suprarenalectomie subtotal
combinat n doi timpi: total de o parte n primul timpi subtotal de partea opus n al doilea timp(la o lun de
la prima intervenie), urmat de radioterapie hipofizar
distructiv i tratament substitutiv cu glucocorticoizi.
Prognostic:
- bun n cazul diagnosticului i tratamentului precoce
- prost n formele cu evoluie ndelungat i apariia de
complicaii.