LEUCEMIILE ACUTE

BOALA MALIGNA: definitie

Anomalie fenotipica
Monoclonalitate

HEMATOPOIEZA NORMALA

Procesul de formare a elementelor celulare din sange

CFU = Unitati Formatoare de Colonii( CS angajate )

Celula stem multipotenta: - autoreplicare - migrare in sange periferic - diferentiere ( angajare )

Linia mieloida

Linia limfoida

HEMATOPOIEZA NORMALA

lipocit sinus

lipocit Vena centrala Celule endoteliale

megakariocit

HEMATOPOIEZA NORMALA
Care este suportul genetic al procesului de diferentiere ?

CFU = Unitati Formatoare de Colonii( CS angajate )

rearanjament genic => diferentiere

Linia mieloida

Linia limfoida

Studiul celulelor hematopoietice:

Examen citologic si histologic

Imunofenotipare Biologie moleculara

Patologia maligna hematologica: clasificare

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: -LAM

Acute: -LAL

Cronice - PV - TE -_LGC - MMM

Cronice - LLC - HCL - LNH - BH - BW - MM

Leucemii Acute : Definitie

Leucemiile acute ( LA) sunt un grup heterogen de boli maligne ale celulelor stem hematopoietice nediferentiate sau partial diferentiate. Incidenta 3-5 cazuri / 100 000 loc/ an - pred. sex masculin
Varsta

mediana: 62-65 ani pentru LAM 30-40 ani pentru LAL

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Radiatiile Ionizante:

Expunere accidentala Expunere profesionala Expunere terapeutica

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Substante chimice si medicamente:

Benzen Arsenic Fenilbutazona Cloramfenicol Agenti alchilanti Inhibitori de topoisomeraza II

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Hipoplazia medulara

Anemia aplastica dobandita Anemia Fanconi Hemoglobinuria paroxistica nocturna

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Factori genetici:

Sindromul Down Sindromul Fanconi Sindromul Bloom Sindromul Klinefelter Telangiectazia ereditara ataxica

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Agenti virali

HTLV1( retrovirus )=> Limfomul / Leucemie cu celule T al adultului

Patogeneza leucemiilor acute:

Transformare maligna clonala Proliferarea unei populatii celulare imature si fara functie fiziologica

Hematopoieza leucemica:
- monoclonala - blocare in maturatie / diferentiere - necontrolabila

Mecanismul transformarii leucemice:

1. ONCOGENE CELULARE Factori de crestere extracelulari

sis

Tirozin-kinaze membranare
Transductori de semnal intracelular: a.) leaga GTP b.)Serina / Treonina kinaza c.) nuclear factori de transcriptie -receptori pt vit. / hormoni - tirozin- kinaza

fms, kit, erb-B

H-ras, K-ras, N-ras raf, mos jun, fos, myc, myb, ets, erb-A, RARA- abl

2. GENE SUPRESOARE DE TUMORA p53, Rb 3. INHIBITORI DE APOPTOZA

bcl-2

Rezultatul expansiunii populatiei leucemice:

Infiltrare leucemica medulara=> insuficienta medulara Infiltratie leucemica in tesuturi si organe

LEUCEMII ACUTE: tablou clinic

Sindrom anemic Sindrom infectios Sindrom hemoragipar: - cutanat - mucos - visceral Alte manifestari: - hipertrofie de organe - hipertrofie gingivala - neurologice - tumori mediastinale

Hipertrofie gingivala LAM 5

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

Criterii FAB: 1. Examen citologic ( SP / MO ) 2. Examen citochimic standard 3. Citochimia ultrastructurala 4. Examenul markerilor de suprafata si intracitoplasmatici = citometrie in flux 5. Citogenetica si biologie moleculara

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
1.

Examen citologic : - recunoasterea celulelor blastice - numararea blastilor in MO . > 20 % = leucemie acuta < 20 % = sindrom mielodisplazic

Leucemie acuta M1

Leucemie acuta limfoblastica

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
2. Examen citochimic : - PAS - Negru Sudan - Mieloperoxidaze - Esteraza - TDT

Blasti PAS +

Blasti MPOX +

Blasti Esterazo +

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
3. Citochimia ultrastructurala:

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
4. Examenul markerilor de suprafata si intracitoplasmatici ( imunofenotipare ) foloseste Ac. Monoclonali

Anticorpi Monoclonali

Citometria in flux

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
4. Examenul markerilor de suprafata si intracitoplasmatici ( imunofenotipare ) foloseste Ac. Monoclonali - LAL B - CD 10; CD 19; CD 20; CD 22 - LAL T - CD 1; CD 2; CD 3: CD 4; CD5; CD 7 ; CD 8 - LAM - CD13; CD33

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara - citogenetica clasica

Examen citogenetic

Examen citogenetic

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara - citogenetica clasica in LA t 8:14 (q24:q32) = LAL 3 t 15:17 (q22:q21) = LAM3 t 8:21 (q22:q22) =LAM 2

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara - reactia de hibridizare fluorescenta in situ ( FISH )

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara - PCR ( reactia in lant cu polimeraza ) - RT- PCR - secventializarea ADN

Examene de biologie moleculara = structura genei

LEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara - PCR ( reactia in lant cu polimeraza ) - RT- PCR - secventializarea ADN Avantaje: - identifica celulele nediferentiate - demonstreaza caracterul clonal al proliferii - studiul bolii minime reziduale

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL )

Leucemii acute mieloide (LAM )

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL ) Citologic: L1 L2 L3 Imunofenotipic: LAL comuna ( CALLA +) LAL B ( Burkitt like) LAL T LAL null Genetic :

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii

acute mieloida ( LAM ): - LA mieloida cu diferentire minima(LAM-M0 ) - LA mieloida fara maturatie (LAM-M1 ) - LA mieloida cu maturatie (LAM-M2 ) - LA promielocitara (LAM-M3 / LAP ) - LA mielo- monocitara (LAM-M4 ) - LA monocitara (LAM-M5 ) - Eritroleucemia (LAM-M6 ) - LA megacariocitara (LAM-M7 )

Leucemia acuta promielocitara - particularitati: - citologice corpi AUER - biologice => CID - citogenetic => t 15:17 (q22:q21) => onc PML / RAR alfa

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Principii: Criterii de remisiune completa: - < 5% blasti in MO - sange periferic normal - absenta altor determinari de boala Remisiune moleculara

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Tratamentul LA are 2 faze: 1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva pentru obtinerea RC. LAL: VCR, Cortizon, FRB, L-ASP, CFA, MTX, ARA-C LAM: FRB, ARA-C 2. Faza de postinductie are 2 etape: - intretinere - intensificare ( consolidare )

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Terapie speciala: Terapie ajutatoare: - terapia suportiva - substitutie ME - MG - MT (afereza Tb) - terapia infectiilor - factori de crestere - reechilibrare H-E si metabolica - psihoterapia - izolare

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH): - in functie de sursa de CSH : => allotransplant => autotransplant
- in functie de modalitatea de recoltare a CSH: => CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa => CSH (CD 34 + ) din sangele periferic prin citafereza => CSH ( CD 34 + ) din cordonul ombilical

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Transplantul de celule stem hematopietice rezultate: Supravietuire libera de boala (Leukemia free survival) la 3 ani.
Transplant CSH LAL prima RC a doua RC LAM prima RC a doua RC 30-60 % 30-50 % 40-60 % 30 % Chimioterapie 20-70 % 10 % 10-50 % 10 %