GENETICA

DEZVOLTARII
si
ANOMALIILE
CONGENITALE
GENETICA
GENETICA
DEZVOLTARII
DEZVOLTARII
si
si
ANOMALIILE
ANOMALIILE
CONGENITALE
CONGENITALE
UMF Carol Davila UMF Carol Davila
Facultatea Facultatea de de Medicina Medicina Generala Generala
Catedra Catedra de de Genetica Genetica
Asist Asist. Univ. Dr. FLORINA RAICU . Univ. Dr. FLORINA RAICU
Copyright Florina Raicu 2010
Leonardo Da Vinci:
Anatomia dellEmbrione Umano
aprox. A.D. 1500
zigot
Zona
pellucida
Pronuclei matern
si patern
Globul
polar
2 celule
30 h
8 celule
16 celule
3 zile
compactare
Sectiune
blastocist
blastocel
masa interna celule trofoblast
ASPECTE GENETICE ALE DEZVOLTARII ASPECTE GENETICE ALE DEZVOLTARII
Viata prenatala este divizata in 3 stadii:
1.Pre-embrionica (0-14 zile)
2.Embrionica (saptamanile 2-8)
3.Fetala (saptamanile 8-38)
Zigot Blastula
Gastrula
Mezoderm
(stratul de mijloc)
Ectoderm
(stratul extern)
Endoderm
(stratul intern)
Celule
germinale
Celule
pigmentare
Neuroni
Epiderma si
structuri
asociate
Muschi
cardiac
Muschi
scheletici
Eritrocite Epiteliu
respirator
Epiteliu
digestiv
Glande
endocrine
Spermatozoizi Ovule
Sistem
excretor
Sisem osos
SAPTAMANILE
4-8
ORGANOGENEZA
INCEPE DUPA
FORMAREA CELOR
3 FOITE
EMBRIONARE
Creste neurale
Somite
Tub neural
Notocord
Cap
Capat posterior
Ectoderm
Endoderm
Mezoderm lateral
Ochi
Intestin
ORGANOGENEZA TIMPURIE ORGANOGENEZA TIMPURIE
Primul eveniment este formarea tubului neural
Are loc stabilirea axelor de dezvoltare si initierea
activitatii genelor proprii embrionului
PROGERIA imbatranire
prematura
supravietuiesc pana la 10-15
ani;
cauze deces: cardiopatie;
Dezvoltarea embrionului dureaza
in total 38 de saptamani
Cresterea este ALOMETRICA
Durata maxima a vietii 121 ani
Imbatranirea apare din cauza:
leziunilor oxidative, scurtarii
telomerelor
SPECIFICARE, DETERMINARE SI
DIFERENTIERE CELULARA
SPECIFICARE, DETERMINARE SI
SPECIFICARE, DETERMINARE SI
DIFERENTIERE CELULARA
DIFERENTIERE CELULARA
Generarea diversitatii celulare se numeste
DIFERENTIERE
DIFERENTIERE.
Secventa de evenimente embrionare ce conduce la
formarea fiecarui tip celular specializat cuprinde:
Specificare: autonoma si inductiva
Determinare
Diferentiere
Transdiferentiere
Dediferentiere
FAMILII GENICE SI CAI DE SEMNALIZARE
IMPLICARE IN DEZVOLTARE
FAMILII GENICE SI CAI DE SEMNALIZARE
FAMILII GENICE SI CAI DE SEMNALIZARE
IMPLICARE IN DEZVOLTARE
IMPLICARE IN DEZVOLTARE
Factori transcriptionali
Gene HOX
Gene PAX
Gene SOX
Gene T-BOX
Morfogeni si cai de semnalizare
Familia de factori de crestere TGFB
transforming growth factor; face parte si
familia BMP (bone morphogenic protein)
Familia Wingless (Wnt)
Familia Notch
Familia Hedgehog (HH)
Calea de semnalizare BMP (Bone morphogenic protein)
Calea de semnalizare BMP (Bone morphogenic protein)
Supraexprimarea conduce la fibrodisplazie osificanta
progresiva cauzata de o mutatie in gena ACVR1
(activin receptor) care codifica receptorul BMP tip 1
Familia TGF-B (transforming growth factor)
CALEA DE SEMNALIZARE NOTCH DELTA
CALEA DE SEMNALIZARE NOTCH DELTA CALEA DE SEMNALIZARE NOTCH DELTA
Implicata in comunicare celulara:
in special functionarea neuronilor
si angiogeneza
Inalt conservata
Este dereglata in cancer
Dizostoza spondilo-costala cauzata de
mutatii in gena delta-like 3 parte a
caii de semnalizare Notch delta
Sindromul Alagille - cauzat de
mutatii in gena pentru ligandul
JAGGED 1
Calea de semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)
Calea de semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)
membrana
plasmtica
The Hedgehog signaling pathway denumita dupa numele ligandului
identificat joaca un rol important in: controlul cresterii, diferentierii si
inducerea proliferarii celulare.
Este cea mai activa cale in cursul embriogenezei dar si la adult in
regenerarea tesuturilor.
Holoprozencefalie
Sindrom Smith-Lemli-Opitz
Sindrom Gorlin (carcinom al
celulelor nervoase bazale)
Carcinom al celulelor bazale
Meduloblastom
Sindrom Greig
(cefalosinpolidactilie)
Sindrom Pallister-Hall
Mutatii
Mutatii
SHH
SHH
-
-
Holoprozencefalie
Holoprozencefalie
Despicatura palatina
Despicatura palatina si modificari ale buzei inferioare
Ciclopie
Ciclopie
Mutatii PTCH - Sindrom Gorlin:
a.Macrocefalie si facies
caracteristic
b.Chisturi odontogenice la radacina
dintilor
Sinpolidactilie
Mutatii GLI3
Sindrom Greig cefalosinpolidactilie
Pallister-Hall - sinpolidactilie
Actiunea agentilor teratogeni altereaza calea de
Actiunea agentilor teratogeni altereaza calea de
semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)
semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)
Veratrum californicum contine alcaloidul
ciclopamina deosebit de complex ca
structura chimica
ciclopamina
ciclopamina
The Biology of Cancer (Garland Science 2007)
membrana plasmatica
ciclopamina
sinteza
nucleu
mutatii
loss-of-function
(inactivare)
mutatii
gain-of-function
(activare)
Carcinoam bazal
Meduloblastom
Rabdomiosarcom
Semnalizare
autocrina
in cazul
tumorilor
GENE HOX (HOMEODOMENIU)
GENE HOX (HOMEODOMENIU)
Bithorax
Antennapedia
Sindrom Waardenburg mutatii in gena PAX 3
FAMILIA GENELOR PAX (PAI
FAMILIA GENELOR PAX (PAI
-
-
RED BOX)
RED BOX)
Aniridia PAX6
FAMILIA GENELOR SOX (SRY type HMG box)
FAMILIA GENELOR SOX (SRY type HMG box)
-
-
rol in dezvoltarea sistemului nervos
rol in dezvoltarea sistemului nervos
FEMILIA GENELOR T
FEMILIA GENELOR T
-
-
BOX (TBX): TBX3 si TBX5
BOX (TBX): TBX3 si TBX5
-
-
rol in diferentierea notocordului
rol in diferentierea notocordului
INCIDENTA ANOMALIILOR CONGENITALE
Anomalii majore (rosu) Anomalii minore (galben) Moarte prenatala
CLASIFICAREA
CLASIFICAREA
DEFECTELOR
DEFECTELOR
CONGENITALE
CONGENITALE
ANOMALII UNICE:
Malformarea
Distrugerea
Deformarea
Displazia
ANOMALII MULTIPLE:
Secventa
Sindroamele
Asocierea
Dezvoltare normala
Malformare
Distrugere
Deformarea
Displazia
CONCEPTIE NASTERE
1.
1.
MALFORMAREA
MALFORMAREA
Defecte
Defecte
de tub neural
de tub neural
Downloaded from: StudentConsult (on 22 December 2009 04:42 PM)
2005 Elsevier
Anencefalie
Exencefalie
Encefalocel
Meningomielocel toracolombar
2. DISTRUGEREA
2. DISTRUGEREA
Sindromul
Sindromul
benzilor
benzilor
amniotice
amniotice
Amputarea degetelor cauzata de benzile amniotice
Copil cu deformarea a membrelor cauzata de
benzi amniotice, absenta simetriei indica cauze
non-genetice
Teratogeneza
Embriopatie cauzata de talidomida
Teratogeneza
Sindrom valproat radacina si
varful nasului, buza superioara
Teratogeneza
Alcoolism fetal
microcefalie
epicantus
Filtrum
neted
Nas
scurt
Ochi
mici
Buza
superioara
subtire
Zigomatic
aplatizat
Radacina
nas
joasa
Hipoplazie mandibulara
3. DEFORMAREA
3. DEFORMAREA
Talipes
Talipes
equinovarus
equinovarus
Structura FGFR
Sagetile indica localizarea mutatiilor in
craniosinostoze si acondroplazii
Ig domeniu imunoglobulin-like
TM domeniu transmembranar
TK domeniu tirozin-kinazic
P sindrom Pfeiffer
A sindrom Apert
C sindrom Crouzon
J sindrom Jackson-Weiss
TD - displazie tanatoforica
ACH acondroplazie
HCH - hipocondroplazia
4. DISPLAZIA
4. DISPLAZIA
FGF (fibroblast growth factor) este un
factor cheie in embriogeneza
Actiunea lui este mediata de :
Receptorii pentru FGF 1,2 si 3
Acondroplazie
Sindrom Apert
Displazie tanatoforica radiografic se observa coastele scurte, vertebre aplatizate si femurul curbat
Displazie ectodermala
Displazie cleidocraniana: cauzata de mutatii in gena CBFA1 (Core binding Factor Alpha1)
- aparitia a mai mult de 50 de dinti, statura redusa
- claviculele nu se dezvolta remarcabilia mobilitate si motilitate, hipertelorism, surditate
ANOMALII MULTIPLE
ANOMALII MULTIPLE
SECVENTA
SECVENTA
Secventa
Secventa
Potter
Potter
Compresie intrauterina
Caracteristici:
Pleiotropia
Pleiotropia

mai multe efecte produse de o singura gena mutanta

Heterogenitatea genetica
Heterogenitatea genetica

diferite gene produc alelasi fenotip.

Heterogenitatea fenotipica
Heterogenitatea fenotipica

aceeasi mutatie produce fenotipuri

diverse la indivizi diferiti
SINDROAME
SINDROAME
LOSS OF FUNCTION produsul genic prezinta
o functie redusa sau absenta
GAIN OF FUNCTION produsul are un efect
pozitiv anormal
Cel mai important aspect al mutatiilor este legat de
efectul lor asupra organismului :
MECANISMUL DOMINANTEI
Haploinsuficienta
Mutatia reduce la jumatate cantitatea de produs
normal al copiei de alele iar acesta cantitate nu
este suficienta pentru functionalitatea normala
Efect dominant negativ
Alela mutata produce o proteina ce interfera cu
actiunea celei normale
Gain Of Function (Gof)
Caracterizeaza fenotipul dominant
Mutatia prin castig de functie conduce la
formarea unei noi proteine cu functie
patologica