53.

Cancerul colului uterin

- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul de col uterin

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5% dintre
toate neoplaziile feminine i umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din decesele prin
neoplazii feminine (locul II dup cancerul mamar) n Romnia [1].
n rile care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babe-Papanicolau (care poate
identifica neoplazia n stadii preinvazive) s-a obinut reducerea cu peste 70% a deceselor prin
CC [2].

ETIOLOGIE
Etiologia CC este multifactorial i a fost studiat timp de decenii.
Infecia viral cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesar, dar nu suficient ca agent
cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69 i 70 au un
nalt potenial oncogen i se asociat cu neoplazia cervical intraepitelial (CIN) de grad
crescut (CIN II, III i carcinomul in situ) [2].
Mai mult de 99% din CC prezint secvenele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia fiind
mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de risc crescut E6 i E7,
care inhib genele supresoare tumoral p53 i Rb1, cu pierderea subsecvent a funciilor
reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3].
Factori de risc
debut precoce al activitii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri risc x2.2)
sarcini multiple, vrst tnr la prima natere
statut socio-economic inferior
igien genital precar
istoric de boli cu transmitere sexual (ex. infecii cu HPV, virus herpetic etc.)
istoric personal de fumat [1,2,3]
leziuni precursoare [4]
majoritatea displaziilor uoare i moderate regreseaz spontan
displazia moderat sau sever este cunoscut sub numele de CIN de grad I, II i III
rata de progresie de la displazia moderat la cea sever este de 1% pe an
riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani i de 25% la 5 ani
CIN de grad III, netratat, va progresa spre carcinom invaziv n >12% din cazuri

HISTOLOGIE
Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezint neoplazia cea mai frecvent a colului
uterin (80%), fiind urmate n ordinea frecvenei de adenocarcinoame (6%) i carcinoamele
adenoscuamoase (< 2 %).
Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].
 DIAGNOSTIC
Carcinoamele in situ i microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice n marea
majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil n aceste cazuri numai cu ajutorul
examenului citologic i al colposcopiei [3,5].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt:
factori de risc prezeni anamnestic
scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente i nedureroase la nivelul
organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital
leziune ulcerat/ exofitic, uor sngernd la atingere, frecvent palpabil la un examen
fizic genital (tueu vaginal, examinare pelvin bimanual i tueu rectal)
examen citologic i colposcopic pozitiv [2]
n fazele avansate, la acestea se pot aduga: durerea pelvin unilateral iradiat n flanc
pierderea de urin i/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia acut
vaginal cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare
Datorit extensiei tumorale la peretele pelvin i obstruciei uretrale poate aprea triada
caracteristic a stadiului IIIB de boal: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor inferioare
i hidronefroz.

STADIALIZARE
Clasificarea clinic i patologic utilizat n prezent este cea TNM adoptat de AJCC/UICC n
1997, care a rmas nemodificat n noua ediie (a 6-a) din 2002.
Definiiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO n 1995.
Urmtoarele examinri sunt permise de FIGO n stadializarea CC: palparea, inspecia, colposcopia, chiuretajul endocervical,
histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V., examinarea radiologic a plmnilor i scheletului. Suspectarea
invaziei vezicii urinare i rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaia sau amputaia cervixului sunt considerate
ca metode de examinare clinic. Alte examinri, cum ar fi laparoscopia, echografia, examenele CT, IRM i PET (ce pare mai
sensibil n identificarea metastazelor), sunt opionale.

TABEL 4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) i FIGO (1995) a CC [6]
Categoria TNM Stadiul FIGO
T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
Tis 0 carcinom in situ (carcinom preinvaziv)
T1 I carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie
luat n consideraie)
T1a IA leziune clinic inaparent
T1a1 IA1 invazia stromei 3 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal
T1a2 IA2 invazia stromei 3-5 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal
T1b IB leziune vizibil clinic limitat la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2
T1b1 IB1 leziune vizibil clinic 4cm n dimensiunile maxime
T1b2 IB2 leziune vizibil clinic > 4cm n dimensiunile maxime
T2 II tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin
sau la 1/3 inferioar a vaginului
T2a IIA fr invazia parametrelor
T2b IIB cu invazia parametrelor
T3 III tumora se extinde la peretele pelvin i/sau afecteaz 1/3 inferioar a
vaginului i/sau determin hidronefroz sau insuficien renal
T3a IIIA tumora afecteaz 1/3 inferioar a vaginului, fr extensie la peretele pelvin
T3b IIIB tumora se extinde la peretele pelvin i/sau determin hidronefroz sau
insuficien renal
T4 IVA tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau a rectului
Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!
M1 IVB metastaze la distan prezente

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr adenopatii regionale metastatice
N1 metastazele regionale ganglionare sunt prezente

M (metastazele la distan)
Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi determinat
Mo absena metastazelor la distan
M1 prezena metastazelor la distan

Clasificarea patologic pTNM

Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice.
No Examinarea histologic a ganglionilor trebuie s includ minim 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IA1 T1a1 No Mo
Stadiul IA2 T1a2 No Mo
Stadiul IB1 T1b1 No Mo
Stadiul IB2 T1b2 No Mo
Stadiul IIA T2a No Mo
Stadiul IIB T2b No Mo
Stadiul IIIA T3a No Mo
Stadiul IIIB T1-3a N1 Mo
T3b Orice N Mo
Stadiul IVA T4 Orice N Mo
Stadiul IVB Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant),
volumul i gradul de difereniere tumoral, forma histologic, diseminarea limfatic i invazia
vascular. Ali factori cu rol prognostic pentru supravieuire sunt statusul general al
pacientelor i starea de nutriie [7,8,9,10].
Complicaia major este ureterohidronefroza, cu evoluie spre insuficien renal. Pacientele
anemice rspund slab la RT, iar cele cu alterri ale funciilor imune nu rspund la tratament.
Supravieuirea general la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de
supravieuire n funcie de stadiul bolii fiind de:
95-100% n stadiul IA
75-90% n stadiul IB i IIA
55% n stadiul IIB
10-50% n stadiul III
< 5% n stadiul IV [5,11]
Este descurajator faptul c n ciuda progreselor n tehnologia i planning-ul RT actuale i n
stadializarea CC, ratele de supravieuire nu s-au ameliorat n ultimii 30 de ani!

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CC este diferit ntre cele dou grupuri distincte de paciente: cele cu stadii
precoce (0 i I) i cele cu stadii avansate (II, III i IV) de boal.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul de elecie n carcinoamele in situ i n cele preinvazive, i este
recomandat n tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere i pentru
conservarea funcionalitii ovariene) [3,5,11].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
RT reprezint unica modalitate terapeutic n stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA, IIIB
sau ca tratament postchirurgical n prezena metastazelor ganglionare.
Posibilele beneficii ale RT n CC sunt:
diminueaz/ sterilizeaz leziunea primar i extensia loco-regional
poate trata toate pacientele, indiferent de vrsta i chiar de starea general a acestora
evit chirurgia mutilant i complicaiile acesteia
permite chirurgia ulterioar dup doze moderate
n funcie de scopul urmrit se disting:
RT radical ,,definitiv
RT adjuvant (postoperatorie) sau neoadjuvant (preoperatorie)
 RT paliativ
Administrarea RT n CC implic dou faze separate:
RT extern
implantarea interstiial/ endocavitar (curieterapie, brahiterapie)

Radioterapia extern
Radioterapia extern (RTE) adjuvant const n iradierea cu energii nalte a unui volum int
de ordinul II, la interval de 4-6 sptmni dup intervenia chirurgical (histerectomie total
cu anexectomie bilateral i biopsie din ganglionii pelvini).
Se recomand cnd ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau marginile
de rezecie sunt pozitive (se poate aduga brahiterapie vaginal, cnd sunt pozitive cele
vaginale). Se obin supravieuiri fr boal la 5 ani de 70-80%.
RT abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n considerare la paciente cu
risc crescut (citologie pozitiv la spltura peritoneal sau micrometastaze n abdomenul
superior).
Volumele int de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
de ordinul I: tumora primar
de ordinul II: pelvis ganglioni pelvini
de ordinul III: ganglioni paraaortici
Iradierea standard se poate face cu energii nalte pe:
2 cmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior i posterior), cu pondere de 0.5
limita inferioar - tangenial la conturul caudal al gurii obturatorii i ramului ischiopubian n situaiile cu interesarea
vaginului.
limita superioar - tangenial la marginea superioar a vertebrelor L4-L5/ L5-S1
limitele laterale - definite pe simulator, pn la 1/3 medie a cavitii cotiloide; nu trebuie s fie la mai puin de 2 cm n exterior
de linia ileo-pectinee
4 cmpuri (anterior, posterior i laterale), cu pondere de 0.25 (box)
Tehnica de iradiere cuprinde (n funcie de volumul int):
pelvisul ntreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 cmpuri izocentrice
parametrele (cu bloc median de plumb)
ganglionii paraaortici pe 2 cmpuri izocentrice [3].
Volumul pelvin va trebui s primeasc DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10 Gy. Se folosete o
fracionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 sptmni [3,12].

Brahiterapia (curieterapia)
Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 sptmni dup
RTE. Se produce o distribuie omogen a energiei nalte ce trateaz vaginul superior, cervixul
i cavitatea uterin. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60 cGy/h), DT n punctul A
va ajunge la 75-80 Gy.
Plasarea dispozitivului de ctre un practician experimentat prezint o importan vital. Doza
maxim este asigurat n vecintatea imediat a implantelor, scznd brusc cu distana.
Tratamentul determin n stadiul IB rezultate comparabile cu cele obinute prin chirurgie
radical.
Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiional, actual
brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce n ce mai utilizat.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabil a brahiterapiei LDR cu aceea HDR n termenii controlului
local, ultima prezentnd i avantajul evitrii expunerii personalului medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.
Dac brahiterapia nu este tehnic posibil sau invazia parametrelor este masiv, se recurge la
RTE pe volume int mai reduse, pn la DT 70 Gy [12].
Brahiterapia asociat cu RTE preoperator
Este un protocol terapeutic ce combin preoperator RT intracavitar (iradierea n tandem
uterin i colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy n punctul A)
cu cea extern (DT 45-50 Gy, fracionare standard, cmpuri multiple), pentru a aduce DT de
80-90 Gy la suprafaa vaginal. Supravieuirea la 5 ani este de 80%, iar controlul loco-
regional de 90%.
Radio-chimioterapia concomitent definitiv
Se utilizeaz brahiterapia intracavitar (fie LDR, utiliznd 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus RTE
pelvin concomitent cu CHT (cisplatin 5-FU) (vezi Chimioterapia).
Asocierea concomitent a RT-CHT conduce la o frecven crescut a efectelor secundare (ex.
complicaiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Chimio-radioterapia concomitent reprezint standardul actual de tratament n CC local avansate (stadiile IIB, III,
IVA) [3,7,11].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia paliativ
Chimioterapia singur nu se administreaz cu viz curativ n CC recidivat / metastatic.
Monoterapia
Ratele de rspuns dup monoterapie n CC sunt 40%, cu durat <6 luni. Citostatice relativ
active sunt derivaii de platin, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de dou decenii un standard terapeutic (rate de rspuns obiectiv de 20%,
supravieuire fr progresie de la 3 la 5 luni i supravieuire general de 6 luni), i rmne actual cel mai eficient citostatic n
monoterapia CC metastatic/ recidivat. Contrar rezultatelor altor citostatice istorice, cisplatin poate obine rspunsuri
complete (RC) la 10% din paciente, i determin remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT. Durata
rspunsului este ns nesatisfctoare (4-6 luni) i supravieuirea median a pacientelor responsive este de circa 7 luni.
Efectele secundare ale cisplatin (nefro- i otoxicitatea) poate fi particular important [13,14].
La pacientele cu funcie renal compromis, carboplatin poate reprezenta o opiune rezonabil.
Paclitaxel 170-250 mg/m la fiecare 3 sptmni a demonstrat rate de rspuns de 17-31% i o supravieuire median de circa
7 luni.
Topotecan i irinotecan au demonstrat o activitate substanial, determinnd interesul pentru asocierile de derivai de
camptotecin i cisplatin [23].

TABEL 5. Rezultatele monoterapiei n CC recidivat/ metastatic

Paciente chimionaive
Cisplatin 50-60 mg/m I.V. ziua 1 sau
20 mg/m/zi I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 33-50% (RC 10%)

Carboplatin 400 mg/m I.V. ziua 1

Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 15% (RC 6%)

Ifosfamid 5000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-3

Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
RR 11% (RC= 4%)

Epirubicin 60-90-120 mg/m I.V. ziua 1

Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 48% (RC 21%)

Vindesin 2 mg/m I.V. zilele 1-2

Se repet sptmnal.
RR 30% (RC 0%)

Paclitaxel 170 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 sau

250 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (2 cicluri).
RR 17-25% (RC 3-4%)

Irinotecan 100 mg/m I.V. ziua 1 sau

150 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal, respectiv la fiecare 2 sptmni.
RR 24% (RC 9%)

Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 20) ziua 1

Se repet sptmnal (12 cicluri).
RR 45% (RC 7%)

Linia II de tratament
Topotecan 1.5 mg/m/zi I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 12.5% (RC 2.5%)

Gemcitabin 800 mg/m I.V. ziua 1

Se repet sptmnal (3 cicluri).
RC 0%; RC+RP 8%

Polichimioterapia
Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele fa de monochimioterapia cu
cisplatin [13].
Cisplatin cu topotecan este prima asociaie documentat (studiu pe 294 paciente) ca determinnd un beneficiu de
supravieuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur (9.4 luni vs. 6.5 luni); n unele cazuri este
ns necesar fie reducerea dozelor, fie asocierea G-CSF datorit leucopeniei [21].
Asociaia cisplatin, ifosfamid, paclitaxel a obinut RR n 67% din cazuri (RC n 33%), dar fr impact asupra supravieuirii
[15].
Asocierea cisplatin cu ifosfamid determin o frecven mai crescut a RC fa de cisplatin singur (12.6% vs. 6.4%), i un
interval mai lung pn la progresia bolii, fr a influena supravieuirea general (studiu GOG).
Adenocarcinoamele sunt mai puin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C poate fi considerat
standard de tratament n aceste cazuri [20].

TABEL 3. Regimuri uzuale de chimioterapie n CC recidivat/ metastatic

Paclitaxel 135mg//m I.V. (24h) inf) ziua 1

Cisplatin 50 sau 75mg I.V. ziua 2
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri n stadiul IVB,tecidivat sau boal persistent)

Cisplatin 50-60 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1

Topotecan 0.75 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Carboplatin AUC 4 I.V. ziua 1

Ifosfamid 1600 mg/m I.V. (perfuzie 8h) ziua 13
MESNA 1000 mg/m; 400 mg/m imediat, apoi la 4 i 8 h dup ifosfamid
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Rspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de:

sediul bolii (pelvin, extrapelvin)
localizarea n sedii prealabil iradiate sau nu
extensia metastazelor
statusul de performan
Chimioterapia adjuvant
Chimioterapia adjuvant este rareori utilizat dup chirurgia radical, doar n prezena
factorilor de risc (ganglioni pelvini/ paraaortici invadai, diseminare extracapsular, invazia
spaiilor capilare, micrometastaze pericervicale), i cu rezultate neconcludente.
Chimioterapia neoadjuvant
Numeroase studii de faz II au evideniat o reducere a volumului tumoral, cu o cretere net a
indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu diferite
asociaii terapeutice.
Patru studii recente de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii prin utilizarea
chimioterapiei primare, fa de pacientele tratate convenional. Aceast modalitate poate fi
luat n consideraie, dar nu ca standard, la pacienii cu stadiile IB2 i IIA.
n termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singur sunt ns insuficiente. Din acest
motiv, ar putea fi mai eficace secvena chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta, conform
datelor din literatura actual, este dificil tolerat.
Chimio-radioterapia concomitent
Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) n CC a fost n curs de studiu n ultimii 20 ani. Din
1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m2 I.V. timp de 6 sptmni, concomitent cu RT, a
devenit standard de tratament n formele local avansate de CC.
Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstreaz un beneficiu de supravieuire
statistic semnificativ; dei active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU,
epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu amelioreaz supravieuirea. Asocierea CHT
(cisplatin) la RT determin o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ 50%,
prin scderea recidivei locale/pelvine i a metastazelor la distan [14].
Cisplatin se poate administra fie sptmnal (40 mg/m, 6 cicluri), fie la 3 sptmni (75
mg/m, 4 cicluri), cu sau fr 5-FU (1000 mg/m/zi perfuzie continu, 4 zile).
Administrarea sptmnal este asociat cu mai multe amnri, dar ndeplinete anumite
criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumoral bun, toleran acceptabil
(chiar cu RT concomitent), cost sczut i beneficiu de supravieuire.
O meta-analiz recent (17 studii publicate ntre 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu cisplatin a demonstrat c aceasta
crete supravieuirea fr boal i supravieuirea general n CC (beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducnd rata
recidivelor locale i la distan [4].
Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 i GOG123) demonstreaz cu o
remarcabil similitudine, pe un total de 1894 paciente, c asocierea concomitent a RT cu cisplatin determin o reducere a
ratelor de recidiv cu 30-50% i amelioreaz supravieuirea la 3 ani de la 10% la 15% fa de RT adjuvant singur. Din acest
motiv, aceast asociaie se recomand a se utiliza cu ncepere din stadiul IB (localizat). Secvena optim de asociere nu este
cunoscut [5,11].
Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT n CC pot fi sintetizate dup cum urmeaz:
HT n CC este fezabil n asociaie cu RT ca tratament de prim linie n stadiile IB i pentru tumorile voluminoase,
reprezentnd o alternativ la chirurgie [16].
n lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de administrat concomitent cu RT
rmne controversat.
n asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar cisplatin sptmnal este
superior 5-FU n perfuzie continu [14,15].
Actual, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col uterin n stadiile local avansate
(IIB, IIIA, IIIB).

STRATEGIE TERAPEUTIC
Leziunile displazice
CIN I: leziunile vor fi urmrite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie) 57%
dintre aceste leziuni regreseaz; n caz contrar, se vor trata ablativ.
CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO 2 , electrocoagulare diatermic,
excizie prin procedur electrochirurgical [LEEP]. cu electrozi de radiofrecven cu curent
alterantiv)
leziunile cu risc sczut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibil colposcopic:
terapii ablative sau urmrire riguroas la fiecare 6 luni.
Biopsia tip core este preferat pentru leziunile care nu pot fi urmrite adecvat colposcopic sau cnd se suspecteaz histologia
de adenocarcinom.
Dac pacienta prezint alte indicaii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom), aceasta se
va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominal [5, 13].
Stadiul 0
Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie s determine vindecarea
la aproape 100% din cazuri. Opiunile terapeutice includ:
conizaia, terapia laser cu CO 2 , excizia electrochirurgical, crioterapia
histerectomia simpl pe cale vaginal sau abdominal
indicat la pacientele n postmenopauz; este n special recomandat cnd procesul neoplazic se extinde n interiorul
marginilor canalului endocervical [13].
brahiterapia intracavitar
recomandat la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy n punctul A
Noiunile de punct A i punct B sunt frecvent utilizate n tratamentul CC.
Punctul A este situat la 2 cm proximal i la 2 cm lateral de orificiul cervical, i corespunde anatomic cu parametrul median
sau cervixul lateral, unde ureterul ncrucieaz artera uterin.
Punctul B este situat la 3 (dup ali autori la 5 cm) lateral de punctul A i corespunde anatomic cu ganglionii limfatici
obturatori sau parametrul lateral.
radioterapia extern brahiterapie
RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmat de brahiterapie (doze de 40-50 Gy n punctul A), pentru a atinge DT
80-90 Gy n punctul A.
n funcie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (pn la DT 60 Gy n punctul B),
urmat de brahiterapie [13].
Stadiul IA1
Riscul de recidiv i de metastaze ganglionare n stadiile microinvazive (IA) este de 1%, iar
cel de deces este de 0.2% [5].
Recomandrile terapeutice actuale sunt:
conizaia
poate rmne unica metod terapeutic atunci cnd profunzimea invaziei este < 3 mm i nu se semnaleaz invazia
vascular/ limfatic, iar marginile sunt histologic negative.
se recomand mai ales la femeile tinere, care doresc s rmn fertile.
histerectomia total simpl
se recomand cnd profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaie cu margini libere) i nu se semnaleaz invazia
vascular i limfatic; afectarea limfatic n acest stadiu este n orice caz suficient de redus pentru a nu fi necesar
recomandarea de rutin a limfadenectomiei.
ovarectomia este opional i se va evita la femeia tnr.
histerectomia radical cu limfadenectomie regional
se recomand la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incert (conizaie cu margini pozitive),
cu risc de apariie a metastazelor ganglionare regionale de aproximativ 10% [3].
brahiterapia intracavitar singur
se poate recomanda cnd profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm i nu se consemneaz invazia spaiului limfatic.
radioterapia extern brahiterapie
Stadiul IA2
Recomandrile terapeutice actuale includ:
histerectomia total abdominal, inclusiv limfadenectomia pelvin [13].
radioterapia extern brahiterapie
Stadiul IB
Riscul de metastaze ganglionare variaz de la 15% la 25% [13].
Recomandrile terapeutice actuale cuprind:
histerectomie radical (tip III) cu limfadenectomie pelvin bilateral i evaluarea
ganglionilor paraaortici (sampling).
RT extern pelvin definitiv asociat cu 2 aplicaii intracavitare de brahiterapie (LDR/
HDR) i/sau CHT cu cisplatin
se prefer la pacientele inoperabile, sau care prezint tumori voluminoase (> 4 cm)
RT extern pelvin preoperatorie asociat cu chimioterapie, ulterior histerectomie total i
limfadenectomie bilateral pelvin
RT extern postoperatorie (DT 50 Gy, 5 sptmni), asociat cu chimioterapia
concomitent (C-DDP 5-FU)
este recomandat la pacientele cu: ganglioni pelvini invadai, margini de rezecie pozitive (invadate microscopic de
tumor), prezena neoplaziei reziduale n parametre
RT extern (asociat sau nu cu brahiterapie) obine rezultate echivalente cu histerectomia
radical i limfadenectomia pelvin bilateral n termenii controlului local i ai supravieuirii
(supravieuire la 5 ani 75-85%).
Stadiul IIA
Opiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile n stadiul IB, i determin rate de
vindecare de 75-80%.
 Stadiul IIB
Opiunile terapeutice standard includ:
brahiterapia intracavitar cu 137Cs (LDR) sau cu 92Ir cu doze crescute (HDR) i RT extern
asociat cu chimioterapie cu cisplatin 5-FU [23].
se prefer cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat simultan cu RT extern
chirurgia - prezint eficacitate egal, n cazul n care condiiile chirurgicale sunt favorabile
la nivelul peretelui pelvin i pacienta nu prezint contraindicaii medicale (supravieuire la
5 ani 70%).
Stadiul III
Opiunea terapeutic n stadiul III este identic cu aceea din stadiul IIB tardiv:
iradiere extern pelvin + chimioterapie concomitent (cisplatin5-fluorouracil) la paciente
cu status de performan bun!) radioterapie intracavitar (brahiterapie) LDR / HDR, cu
137
Cs sau 192Ir.
5 studii randomizate de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii generale n situaiile
n care RT este administrat concomitent cu CHT pe baz de cisplatin, cu reducerea riscului
de deces cu 30-50% prin scderea ratei de recidiv pelvin i de metastazare la distan.

Administrarea de cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal (6 sptmni), n combinaie cu RT, reprezint standardul
actual de tratament a formelor local avansate de CC [24].

Ratele de supravieuire n acest stadiu variaz de la 25% la 50%.

Stadiul IVA
Recomandarea terapeutic actual este identic cu aceea din stadiile IIB i III:
RT intracavitar i RT extern pelvin asociat cu chimioterapie pe baz de cisplatin 5-
FU
Mrimea tumorii primare reprezint un important factor prognostic i trebuie evaluat atent ca
factor de decizie n alegerea tratamentului optim.
Dup stadializarea chirurgical, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus pot fi
vindecate: n RT de linia I se indic includerea ganglionilor para-aortici n cmpul de iradiere.
Stadiul IVB
Nu exist un tratament considerat standard n stadiul IVB de CC care s determine o
paliaie eficace. Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele comparativ cu
monoterapia n tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate.
Toate pacientele n acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testeaz mono- sau
polichimioterapia n protocoale de faz I i II.
Opiunile terapeutice sunt:
radioterapia - poate fi utilizat pentru paliaia fie a bolii localizate pelvin central, fie a
metastazelor la distan.
chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 15-31%),
paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienii tratai prealabil cu chimioterapie); se
prefer asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel cu cisplatin (RR 46%)
sau cisplatin cu gemcitabin (RR 41%) [23].
Boala recidivat
Ratele generale de recidiv (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%.
Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezint recidiv local; cnd sunt invadai
ganglionii regionali, procentele de recidiv cresc cu 45-60%.
Recidivele survin cu mare probabilitate n primii 2-3 ani dup tratamentul iniial, iar
majoritatea pacientelor decedeaz cu boal n evoluie.
Recidivele trebuie tratate, n general, n funcie de sediul lor i de tratamentul iniial
administrat (chirurgie sau radioterapie).
Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate i deci curabile), regionale (situate n
pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la distan.
Recidivele locale centrale n regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie
ultraradical exenteraia pelvin (ar putea oferi rate de supravieuire la 5 ani de 32-62% la
anumite paciente selectate, cnd marginile de rezecie sunt negative). Exenteraia pelvin
este mutilant fizic i psihic, grevat de morbiditate i mortalitate crescut, ceea ce o face
aplicabil numai cu intenie curativ [16].
Nu exist un tratament standard pentru CC recidivate n afara cmpului de iradiere.
Recidivele dup chirurgia iniial pot fi abordate prin radioterapie (n asociaie sau nu cu
chimioterapia cu 5-FU mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacieni.
Chimioterapia poate fi utilizat pentru paliaie i include aceleai citostatice utilizate n
stadiul IVB.

EFECTE SECUNDARE
Electrorezecia: sngerri cronice (1-8%), stenoz cervical (1%), celulit pelvin sau
abcese anexiale (rar)
Conizaia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoz, incompeten cervical (rar)
Histerectomia radical: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii
pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subire (1%), febrilitate, disfuncii tranzitorii vezicale
(30%), formarea de limfocel tranzitor.
Exenteraia pelvin: recuperare postoperatorie lung (> 3 luni), mortalitate crescut (10%),
sepsis, embolii pulmonare, complicaii intestinale, dehiscena plgii.
Iradierea pelvin: proctit radic, enterit cu diaree sau obstrucie, cistit, disfuncii sexuale
prin stenoz vaginal i pierderea secreiilor, pierderea funciei ovariene, fistule, mortalitate
(injurii de intestin subire, sepsis pelvin) n 0.5% din cazuri [13].

URMRIRE
Se apreciaz c circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin n primii doi ani de la
sfritul terapiei.
Mai multe studii sugereaz c supravieuirea va fi prelungit pentru recidiva n stadii iniiale
dac aceasta este surprins precoce i tratat agresiv.
Programele actuale de supraveghere prevd efectuarea a 3-4 controale/an n primii 2 ani, 2
controale/an n urmtorii 3 ani, i 1 control/an, ulterior, timp nedefinit.
Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenierea simptomelor noi survenite
i un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor i organelor cu
probabilitate mai crescut de recidive sau metastaze.
Frotiul citovaginal va fi efectuat o dat pe an.
Radiografia toracic va fi efectuat o dat pe an.
Alte investigaii pot fi solicitate n funcie de acuzele subiective i datele obinute prin
examenul obiectiv.
Dac barierele financiare i morale mpotriva vaccinrii anti-HPV vor fi depite, incidena
cancerelor cervicale va continua s descreasc n urmtoarele decade, devenind posibil chiar
eradicarea acestei neoplazii [24].

Bibliografie
1. Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical Oncology. 2nd ed. Philadelphia:
Churchill Livingstone, 2000:1987-2012.
2. De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. n: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P, eds. Medicina oncologica. 7ma
ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.
3. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2005:1295-1341.
4. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia:
Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.
5. Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. n: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss,
2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:154-160.
7. Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.
8. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:604-605.
9. Breibach GP. Cervical cancer. n: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, Mnchen: Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:183-186
10. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:874-891.
11. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2001:1526-1572.
12. Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255.
13. Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in 2006? Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x224-x229.
14. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in
combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-
8295.
15. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura Egal, 2001:685-714.
16. Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New
York: CMP Oncology, 2004:419-448.
17. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos,
2005:373-379.
18. Miron L, Gheorghi E, Tomooiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996; XLIV:31-38.
19. Miron L. Cancerele ginecologice feminine. n: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura Tehnopress,
2003:206-215.
20. Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x230-x232.
21. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine
cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633.
22. National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
23. Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007; 25(20):2966- 2974.
24. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of the art and future directions. J
Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.

Cancerul de col uterin

Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

C. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1
Department of Radiology,
2
Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
3
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-
6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119

Inciden

Incidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European

este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000.

Diagnostic
 Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i
raportat n conformitate cu clasificarea WHO.

Stadializare

Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i

analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de
TC n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n
ceea ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominal i pelvian
este preferabil tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se
poate face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu
carcinom epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului.
Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este
opional, iar utilitatea PET este n curs de investigare.
Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de
Gyncologie et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic.

Tratament

Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n

funcie de volumul i extensia tumorii.

Stadiul FIGO IA1

Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl

(metoda se alege n funcie de vrsta pacientei) [III, B]. n caz de invazie limfovascular se
recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodal
tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B].

Stadiul FIGO IA2

Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la
pacientele tinere) i histerectomie simpl/radical n restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie
limfadenectomia pelvian [III, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul
standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B].

Stadiul FIGO IB1

Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia

chirurgical, iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i
iradiere) [III, B].
Intervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale,
ooforectomiei bilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene. n caz de tumor cu
prognostic excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul
combinat const de obicei din brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmni de
intervenie chirurgical. La pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu
tratament combinat, tratamentul standard presupune adugarea chimioradioterapiei
concomitente [I, B].
Stadiul FIGO IB2-IVA

Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [I, A]. Aceast modalitate

terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii,
rata de recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate
(gastrointestinal i hematologic) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele
cu boal avansat, stadiul III i IVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul IB2-IIA/B. n
cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin
rmne standard. Iradierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a
tratamentului nu ar trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei
extrafasciale este opional.
Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de
investigare n cadrul unui studiu condus de EORTC (55994).

Stadiul FIGO IVB

Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie
pe baz de sruri de platin [III, B].

Tratamentul bolii recurente (local sau la distan)

Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri

selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie.

Monitorizare

Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri

Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3
luni n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C].

Not

n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de

recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie
Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au
fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului
director al ESMO.

Bibliografie

1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007;
18: 17081715.

2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging
of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 5966.

3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell
carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173.

4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24:
433436.
5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 10521059.

6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell
carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513
516.

7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib
IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540.

8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and
subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370
374.

9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and
radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781786.

10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients
with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 16001608.

11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical
cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212.

12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical
parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056.

13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for
bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol
2003; 89: 343353.

14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer
2003; 39: 24192421.

15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for
advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 2438.

16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J
Gynecol Cancer 2005; 15: 413419.

17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of
practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.