S3 Bazele biologice ale psihiatriei: genetica si psihiatria

Genetica populatiei foloseste proprietatile matematice ale transmiterii genetice in

familii si populatii.
Studiile populationale: prevalenta si incidenta bolilor mintale derivate din studii
bazate pe comunitati au importante implicatii stiintifice si de sanatate. Variatiile in
acestea pot da indicii asupra cauzelor si pot fi folosite ca aprecieri de baza pentru
rezultate comparative in studii genetice familiale.
Majoritatea bolilor psihice nu au un substrat genetic simplu , ele se incadreaza in
grupa trasaturilor cu determinism ereditar multifactorial .

METODE DE CERCETARE IN GENETICA BOLILOR PSIHICE

1. Cercetarea epidemio-familiala arata daca o boala/trasatura psihica prezinta

agregare familiala si care este dimensiunea ei; compara frecventa unei boli la
rudele probanzilor (cazurile afectate) cu frecventa ei in esantioanele de control
(indivizi din populatia generala extrasi la intamplare, rude ale indivizilor normali
sau ale unor indivizi afectati de alta boala).
Metode de investigatie :
a) metoda istoricului familial = datele sunt obtinute direct de la proband sau
rudele lui (informanzi). Este aplicabila doar pentru tulburarile psihice majore
nu si pentru alte trasaturi (ex QI unde e necesara masurarea directa). Datele
obtinute pot subestima frecventa psihopatologiei familiale.
b) Metoda studiului familial – investigatie directa prin interviu clinic (structurat
sau semistructurat) sau alta metoda de investigare a tuturor membrilor familiei
disponibili; este o metoda de preferat.
Unele boli se manifesta la varste diferite, de aceea se folosesc metode de corectie.
Corectia se face prin determinarea riscului morbid (RM)sau de recurenta =
Nr de rude afectate vreodata in cursul vietii ;
Nr total de rude
Rezulta o subestimare a frecventei bolii daca nu e corectata pentru varsta. Corectia
varstei tine cont de faptul ca unii indivizi considerati acum neafectati vor dezvolta
boala mai tarziu, in timp.
Metode de corectie utilizate: Weinberg, Kaplan-Marer, Stömrere, Slater, etc.
O forma particulara de investigatie pornind de la datele familiale este distributia
cazurilor ancestrale = se cauta descendentii afectati atat unilineal (pe o singura
linie – materna sau paterna ) cat si bilineal. Raportul unilineal/bilineal: < 2/1
pledeaza pentru poligenie, >2/1 pledeaza pentru interventia unei gene majore.

2. Studiul gemenilor
Gemenii monozigoti au zestre genetica comuna 100%, deci orice deosebire
rezulta din actiunea mediului pre sau postnatal. In consecinta, orice <100%
concordanta exclude factori genetici ca determinanti.
Gemenii dizigoti au in comun doar 50% din gene

1
Determinarea tipurilor de gemeni se face prin:
- determinarea sistemelor antigenice sanguine;
- determinarea HLA;
- determinarea tipurilor enzimatice;
- proba suprema – transplant de piele de la unul la celalalt- pentru monozigoti.
Critici ale studiului gemenilor:
- ereditatea extracromozomiala (dovedita la unele b. neurologice);
- conditiile intrauterine inegale (de ex. irigarea sanguina) determina potentialitati
postnatale inegale;
- tendinta la asemanare datorita ambientului comun;
- cresterea predispozitiei pentru unele tulburari psihice - confuzia de identitate de
exemplu;

3. Studiul adoptatilor
Aduce informatii despre riscul aparitiei unei trasaturi patologice la copiii crescuti de
parinti biologici in comparatie cu cei adoptati; diferentiaza mai clar efectul mediului
familial de efectul genetic.
Exista 3 studii:
a) daca adoptatul si parintele biologic au aceeasi trasatura
patologica – ea are determinism genetic;
b) daca adoptatul si adoptorul au aceeasi trasatura patologica –
ea este determinata de mediu ;
c) daca adoptatul, adoptorul si parintele biologic au aceeasi
trasatura - efect aditiv genetic si de mediu (ca in cazul
criminalitatii).

4. Studiul de risc(?)
- au ca obiectiv descoperirea precursorilor bolilor psihice ale varstei adulte
- presupune investigatia descendentilor din parinti cu o anumita boala in comparatie
cu descendentii parintilor neafectati.

5. Studiul de linkage
Linkage = 2 gene se afla in starnsa proximitate pe acelasi cromozom si sunt cu
dificultate despartite prin crossing-over; in cursul fragmentarii filamentului
cromatinian rezulta ca cele doua fenotipuri corolare se vor transmite impreuna;
Fenotip = ansamblul trasaturilor unui individ la nivelul aparentei sale dar si al
structurilor morfofunctionale interne; rezulta din interactiunea genotipului cu mediul
sau e determinat aproape integral de structura genotipului
Genotip = constitutia genica a unui individ in ansamblu sau doar pentru o anumita
trasatura.
Metode de linkage :
- tehnica genelor candidat;
- tehnica investigarii intregului genom.

2
Studiile de linkage utilizeaza familii cu afectare multipla si presupun cunoasterea
prealabila a modelului de transmitere genetica.

6. Determinari enzimatice
- se fac in cazul unor boli definite din punct de vedere endofenotipic
- efectuarea la probanzi si parintii lor: a) determinari enzimatice; b) ale diferitelor
componente metabolice; c) probe de corectie incrucisata prin culturi de celule;
b) culturi celulare studiate cu substante marcate radioactiv etc.

7. Determinarea cariotipului = formula cromozomiala

- folosirea tehnicilor de bandare care pot preciza segmentele implicate in remanieri
morfologice sau ce parti ale cromozomilor sunt in plus sau minus;
- tehnicile recente au rezolutie foarte ridicata si permit evidentierea unor modificari
minime.

8. Metode de asociere:
- compararea celor afectati neinruditi cu cei neafectati si neinruditi din populatia
generala;
- o gena e considerata asociata cu o boala daca apare la cei afectati mai frecvent
decat la cei neafectati;
- are avantajul ca nu necesita cunoasterea prealabila a modului de transmitere a
bolii;
- eficiente in detectarea oligogenelor (cu contributie mica).

GENETICA UNOR AFECTIUNI PSIHICE

Genetica bolii bipolare

Studii - familiale: raport egal intre sexe / usor si nesemnificativ crescut pt sexul F;
- pe gemeni: concordanta este 79% la gemenii MZ si 19% la gemenii DZ,
variabile in functie de studii;
- de adoptiune: depresia unipolara de 8 ori mai frecventa la rudele biologice ale
probanzilor bipolari adoptati decat la rudele de adoptiune.
Tulburari psihice cu frecventa crescuta la copiii bipolarilor:
- depresia unipolara minora/majora;
- sdr. hiperkinetic;
- tulburari anxioase;
- tulburari de comportament.
Modele de transmitere genetica a bolii bipolare:
1) modelul x dependent: incriminat datorita aparentului exces de femei afectate,
predependentei rudelor afectate pe linie materna, absentei transmiterii tata-fiu
in studiile mai vechi.

3
Tulburarea bipolara, cu transmitere x dependenta , are debut precoce – in jur de 25
de ani. Tulburarea bipolara cu alte moduri de transmitere are debut mai tardiv, la
aprox 35 ani.
25% din barbatii bipolari si 40% din femeile bipolare au transmitere x dependenta.

2) transmiterea autosomala
- sustinuta de studii de linkage si de asociere;
- asocierea tulb. bipolare cu diferiti autosomi: perechile 4, 5, 12, 18, 21.

3) modele de praguri cu predispozitie continua:

- predispozitia pentru boala e variabila cu dispozitie gaussiana intr-o populatie iar
boala se manifesta numai la cei care la un anumit moment al vietii depasesc acest
prag;
- modelele moderne includ in determinismul bolii atat factori genetici (gena majora,
efecte poligenice) cat si efecte de mediu - modelele devin multifactorial-
poligenice.
Unele studii (Angst 1995, Gershen 1987) au notat ca prevalenta de-a lungul vietii a
tulb. bipolare si schizoafective este mai crescuta in generatiile mai tinere iar varsta de
debut descreste, explicatia fiind ca adresabilitatea populatiei catre serviciile de
psihiatrie creste iar pedopsihiatria a facut progrese.
Fenomenul de imprinting = expresia diferentiata a materialului genetic la proband
fie la nivel cromozomial fie la nivel alelic in functie de partea parenter de origine. In
imprinting, locusul genetic este procesat diferit in meioza la barbati si femei, astfel
incat rezulta diferite trasaturi de la trasmiterea materna sau paterna. A fost incriminat
in transmiterea tulburarii bipolare, a schizofreniei.
- Clinic, probandul are particularitati ale tulburarii referitoare la varsta de debut,
tabloul clinic, severitate, risc de recurenta la rude.
- Ar putea fi cauzat de gradul diferit de metilare al ADN in celulele sexuale
masculine ori feminine.

Fenomenul de anticipatie genetica = scaderea varstei de debut si agravarea formei

de boala in transmiterea de la o generatie la alta.
- Studii recente – exces de transmitere materna a tulb. bipolare in familiile cu
afectare multipla.
- La nivel molecular – crs 18 implicat in transmiterea tulb bipolare si prezinta
elemente de imprinting patern.

Genetica depresiei unipolare

Depresia unipolara are o componenta genetica importanta atat forma majora cat si cea
minora prezinta o puternica agregare familiala, fiind mai frecventa la rudele
depresivilor decat la ale celor normali.
Depresia minora de 2 ori mai frecventa la rudele depresivilor –> componenta genetica
a depresiei minore, insa ce se transmite in familie nu e predispozitia fata de o anumita
forma de depresie ci predispozitia pentru depresie, in general.

4
Raportul intre sexe este in favoarea femeilor 2:1, insa depresia majora este la fel de
frecventa la rudele de gr I ale probanzilor.
Factorii de mediu par sa fie responsabili pentru prevalenta crescuta a depresiei la
femei.
Depresia minora e la fel de frecventa la barbati si femei.
Riscul morbid - mai crescut pentru tulb depresiva la rudele depresivilor „endogeni” in
comparatie cu riscul pentru aceesi boala la rudele depresivilor reactori (nevrotici) =>
interactiune intre factori genetici si cei de mediu. Varsta de debut a depresiei
unipolare e dependenta de incarcatura familiala: risc crescut pentru descendentii
parintilor cu debut precoce (sub 30 ani).
Datorita predominarii femeilor cu depresie s-au cautata argumente pentru transmiterea
x-dependenta dar s-a dovedit ca aceasta nu corespunde decat unei parti din cazurile de
boala, mai ales cand probandul e bipolar.
Anumite evenimente stresante se asociaza cu debutul depresiei. Genele nu exercita un
efect diferentiat asupra simptomelor depresive in comparatie cu simptomele anxioase;
in schimb, factorii de mediu par sa influenteze mai degraba simptomele anxioase
decat cele depresive.
Severitatea psihopatologiei descendentilor din parinti depresivi unipolari este mai
crescuta cand depresia parintelui este asociata cu simptome anxioase pregnanate.

Genetica schizofreniei

- Aprox 60% din schizofreni nu au avut rude afectate de sch

- Studii recente au aratat o frecventa crescuta a tulburarilor de personalitate
schizotipala la rudele de grd I
- Morbiditatea de-a lungul vietii pentru schizofrenie = 1% in populatia generala,
oriunde;
- Riscul de morbiditate a rudelor unui pacient cu schizofrenie scade odata cu
cresterea gradului. Astfel:
Fratii – risc 8%
Parinti – risc 6%
Copiii – risc 13%
Verii primari – risc 2%
Frate geaman MZ – risc 48%
- Factorii etiologici incriminati: - factori de mediu non-genetici;
-factori psihodinamici generati de parinti
„schizofrenogeni” ;
-moduri de comunicare;
-traumatisme perinatale;
-virusuri.
a) studii pe gemeni – rata de concordanta 65%, 67% (1984); 48% MZ si 4% DZ
(1991); 58% MZ crescuti separat (1982)
b) studii de adoptiune: afectare crescuta la descendentii parintilor cu schizofrenie in
comparatie cu cei ai parintilor non-schizofreni.

5
Majoritatea copiilor schizofreni au tatal afectat si au fost nascuti inaintea debutului
bolii parentale => factorii de mediu intrauterin nu pot fi hotaratori pentru etiologia
schizofreniei.
Studiile pe copiii adoptati de parinti psihotici au aratat ca adoptatii cu parinti biologici
schizofreni au avut o rata mai mare de boala, in timp ce adoptatii cu parinti biologici
normali nu au prezentata aceste tulb (Rosenthal; Wender 1974).
S-au propus (Castle 1992) 3 tipologii de schizofrenie bazate pe varsta de debut si
sexul pacientului:
- tipul A – neurodevelopmental, predomina la barbati, debutul este inainte de 30
de ani, exista istoric de schizofrenie si de complicatii obstetricale;
- tipul B – paranoid; raport intre sexe aproape egal;
- tipul C – schizoafectiv: predomina la femei, riscul familial pentru schizofrenie
este scazut dar rudele au risc morbid de tulburari afective.
Particularitati ale copiilor proveniti din sch: ?
- Procese cognitive: dificultati de constientizare, de formare a conceptelor, de
planificare a activitatilor, fluenta verbala scazuta, bizarerii de limbaj ;
- Trasaturi afective: reactivitate emotionala scazuta, retractie sociala;
- Neurofiziologic: tulb ale miscarilor globilor oculari, de urmarire lenta a
potentialelor evocate
- Neurologic: semne neurologice usoare.
Copiii parintilor schizofreni au „un deficit neurointegrativ”, tulburari usoare de
gandire formala, discrepanta intre nivelul de dezvoltare al diferitelor functii cognitive,
nivelul de inteligenta scazand pe masura inaintarii in varsta, dezvoltarea emotionala si
sociala caracterizata de raceala, rezonanta redusa, indiferenta, instabilitate emotionala,
impulsivitate, lipsa de initiativa.

Modele de transmitere genetica a schizofreniei

- Modele poligenice – cu praguri de predispozitie: boala se datoreaza mai multor
gene cu efecte mici situate in loci diferiti;
Aceste modele explica faptul ca riscul de recurenta la rudele de gr I al
schizofreniei creste odata cu severitatea bolii probandului in ipoteza ca severitatea
crescuta e data de o incarcatura genetica mai mare.
Studii de linkage si de asociere – au aratat existenta catorva regiuni cromosomiale
care determina vulnerabilitatea ptr sch:
- bratul scurt (p) crs 6 ;
- bratul scurt crs 8;
- bratul lung (q) crs 22;
- a fost exclusa implicarea crs 5 si 11
Alte studii -> se presupune ca regiunea pseudo-autosomala a crs sexual ar putea
contine gena sch; aceasta ipoteza se bazeaza pe faptul ca atunci cand tatal e afectat,
atunci copiii de acelasi sex sunt mai afectati daca sunt pe crs Y = > baietii sunt mai
afectati; daca mama e cu sch, copiii de ambele sexe sunt in aceeasi masura afectati.

6
Genetica tulburarilor anxioase
Elucidarea mecanismelor genetice este diferita datorita contributiei individului in
etiologia acestor tulburari.
Epidemiologic :
- tulb de anxietate generalizata: 2,5 – 3,1% din populatia generala adulta;
- atacurile de panica: 1-2%;
- tulb obsesiv-compulsiva: 2-3%.
Concluzii derivate din studii:
a) studiile pe gemeni
- diverse studii au aratat ca exista o rata de concordanta de 50% /80% ptr MZ, si de 2-
3% /45% ptr DZ pentru starile anxioase;
- atacurile de panica sunt de 2 ori mai frecvente la MZ fata de DZ probanzilor cu
atacuri de panica;
- anxietatea generalizata – de 4 ori mai frecventa la MZ ca DZ probanzilor cu
aceasta afectiune;
- fobia simpla si sociala – prevalenta egala la MZ cu DZ => componenta genetica nu e
importanta; la fel si in TOC – nu a relevat o componenta genetica;
- tulb posttraumatica de stress – are o componenta genetica.

b) studii familiale
1. anxietatea generalizata, atacurile de panica si fobiile: rudele probanzilor au o
frecventa crescuta a acestor boli, au si episoade depresive secundare; 60% din
probanzi au o tulb de personalitate de tip dependent;
2. tulb obsesiv-compulsiva (TOC): rudele de gr I au o morbiditate psihiatrica
semnificativa si de 2 ori mai mare decat rudele celor normali; 2/3 din probanzi au o
personalitate premorbida de tip obsesiv-compulsiv;
3. atacurile de panica si anxietatea generalizata sunt mai frecvente la rudele de gr I de
unde ipoteza transmiteri familiale a acestora.
- comorbiditatea anxietatii cu tulb afective a aparut numai la rudele celor care au
ambele tulburari;
- toxicomanii la rudele probanzilor cu toxicomani+anxietate;
- cresterea frecventei fobiei simple la rudele tuturor grupelor de probanzi, sprijinind
ideea ca exista un risc crescut pentru fobii la rudele diverselor categorii de bolnavi
psihici, nu numai celor fobici si anxiosi.

Analiza de segregare = studiaza posibilitatea ca distributia bolii intr-o familie studiata

sa corespunda expresiei unei gene majore sau , dimpotriva unui sistem poligenic;
acest lucru se realizeaza analizand patternul ereditatii unei boli intr-o colectie de
familii si comparandu-l cu patternul cunoscut. ( Liana Fodoreanu – Elem.de dg si
trat.)
Studiile au demonstrat ca:
 Diateza alcoolismului se transmite independent de cea a anxietatii;
 Diateza anxietatii se transmite impreuna cu cea a depresiei;

7
  Efectele mediului comun asupra cotransmisiei nu au fost semnificative;
 Predispozitia pentru anxietate si depresie a fost atribuita si factorilor de mediu.

Atacurile de panica au cea mai importanta componenta genetica exprimata prin

agregare familiala si transmitere parinte-copil.
- Sunt transmiteri autosomal dominante (AD), independent de tulburarea anxioasa
generalizata.
- Predispozitia pentru atacuri de panica e influentata de „nevrotism” ca trasatura de
personalitate.
- Atacurile de panica la o personalitate fara trasaturi nevrotice nu raspund la
psihoterapie.
- Determinismul genetic al atacurilor de panica este aditiv poligenic prin implicarea
mai multor cromosomi: - 1p si 20q au transmisie dominanta
- 7p, 17p, 18q, 20q, X – cu transmisie recesiva
Un rol important in etiologia atacurilor de panica il are gena receptorului serotoninei
5HT2A.
In cazul tulburarilor anxioase in general, ponderea componentei genetice variaza nu
numai in functie de tipuri de tulburari ci si in functie de sex, fiind mai crescuta la
femei.

Genetica alcoolismului

Alcoolismul – frecventa la rasa alba 12% la barbati si 2% la femei;

- Studiile pe gemeni – concordanta de 56 – 71% ptr MZ si 20-32% ptr DZ.
- Studiile familiale – rata la tatii probanzilor 27% iar mame 5%.
- Predispozitia pentru alcoolism se suprapune partial cu predispozitia pentru alte
boli psihice, astfel alcoolismul e de 5 ori mai frecvent la barbati ca la femei => de
unde se pune problema unei anumite specificitati a factorilor genetici.
Rolul factorilor de mediu in alcoolism:
- Studii scandinave de adoptiune arata ca descendentii alcoolicilor au o rata crescuta
de alcoolism, indiferent daca sunt crescuti de parintii biologici sau de parinti
adoptivi non –alcoolici.
Exista 2 tipuri de alcoolism:
Tipul I in care se asociaza factori de mediu si genetici;
- Debut la varsta adulta, nu e insotit de comportament delincvent, afecteaza atat
femeile cat si barbatii.
Tipul II – determinism genetic important;
- Debut in adolescenta, insotit de comportament delincvent, transmitere tata-fiu
predominenta.

Cauzalitatea alcoolismului
- Sexul probandului – efect asupra mediului de transmitere: la barbati frecvent
transmitere recesiva, la femei frecvent transmitere multifatoriala;

8
- 2 studii (Gilligan 1997, Aston si Hill 1990) de analiza de segregare au demonstrat
ca exista efect de gena majora in transmiterea alcoolismului;
- Descendentii probanzilor alcoolici au frecvent modificari de comportament,
impulsivitate, anxietate, depresie, cosmaruri, performante scolare reduse; barbatii
au frecvent ADHD, comportament antisocial, crize de afect, iar femeile au
frecvent tulburari anxioase si depresive;
- Alcoolismul matern – poate duce la sdr. alcoolic fetal, caracterizat prin anomalii
de dezvoltare intrauterina, retard mintal, disfunctii neurologice, tulb. de
comportament, malformatii faciale si genitale.

Genetica autismului
- Studiile familiale si pe gemeni au demonstrat o puternica componenta genetica a
autismului;
- In populatia generala – frecventa de 3-5/ 10000 de copii;
- Risc de recurenta in familiile in care exista autisti: 3% in Europa, 6-8% in
America;
- Rata de recurenta 60% MZ si 0% DZ.
Fenotipul afectat la rude include:
 Dificultati de comunicare: intarziere in dezvoltarea vorbrii, a cititului (de la 8
ani), tulb de articulare (peste 5 ani);
 Dificultati sociale: deficit de afectiune, afectarea jocului social, dificultati in a
lega prietenii, lipsa prietenilor, comportament social inadecvat;
 Comportamente stereotipe.
Studii diverse au aratat ca:
- Rate crescute de – afectare a functiilor cognitive la rudele de gr I;
-deficite de comunicare verbala, interactiune sociala,
comportament;
-depresie, fobie sociala la rudele de gr I;

- Exista vulnerabilitate crescuta pentru boala psihica in familiile autistilor (datorat

stresului de a avea un copil autist);
- Modelul de transmitere – pare sa fie non-mendelian, marcat de heterogenitate
genica;
- Studii de linkage au aratat existenta unor regiuni de localizare a genelor pentru
autism: 7q, crs 2, 3, 6,15, 18, 19, X;
- Wassink 1999 – studiu care a aratat ca in 15% din cazurile de autism sunt
implicate si anomalii cromosomiale (deletii, inversiuni, zone fragile).

Genetica tulburarilor de personalitate

- Concordanta de 55% la MZ si 29% la DZ
- Psihopatia apare de 5 ori mai frecvent la rudele biologice decat la cele adoptive si
sociopatia are preponderenta la barbati.
- Cloninger a lansat ipoteza poligeniei psihopatiei.

9
Delincventa si criminalitatea
- Ar fi caracteristica personalitatilor antisociale;
- Unele studii au aratat asocierea actelor antisociale cu alcoolismul de tip II iar
riscul unui comportament similar s-ar explica prin transmiterea genetica la barbati
a acestui fenotip alcoolic;
- Ereditatea pentru delincventa e mai mare cu cat faptele sunt mai grave;;
- Delincventa juvenila: concordanta aprox egala la MZ si DZ;
- Exista o posibila legatura intre ADHD si personalitatea antisociala adulta.

Dementele adultului si varstei inaintate

- O serie de demente pot avea caracter familial: dementa multiinfarct, angiopatia
congofila ?, glioza subcorticala progresiva, dementa de tip kraepelian etc
- Dementa Alzheimer – ipoteza autosomala sau poligenica;
- Dementa Huntington – de regula familiala, cu transmitere autosomal-dominanta,
gena responsabila e pe cromosomul 4, poate debuta la orice varsta dar in medie
intre 40 si 50 de ani.
- B. Pick – tendinta la agregare familiala, risc mai crescut pentru frati decat pentru
descendenti, ceea ce ar sustine ipoteza etiologica virala cu virus lent ce s-a
incorporat in genom. ( din Predescu).

Sfatul genetic in bolile psihice

 Trebuie sa tina cont de modurile frecvent descrise de transmitere a bolii, de
mediul de transmitere care caracterizeaza familia respectiva, de principiul
heterogenitatii bolilor psihice majore.
 Necesita o buna cunoastere a psihopatologiei si psihologiei dezvoltarii
descendentilor, cunostinte de statistica, bioetica, psihologia comunicarii.
 Investigarea probanzilor si a familiilor se face utilizand instrumente moderne
clinico-psihologice de diagnostic.
 O problema importanta a sfatului genetic este teratogenicitatea psihotropelor
administrate timp indelungat; pana in prezent, nu exista dovezi certe ale efectelor
teratogene ale neurolepticelor si antidepresivelor; valproatul, litiul,
carbamazepina au efecte teratogene demonstrate insa .
 Sfatul genetic e o activitate care implica o echipa pluridisciplinara.

10