boala cronica caracterizata prin zone

multiple de inflamatie si demielinizare şi

scleroză glială dar si un proces
degenerativ la nivelul SNC

Una din cauzele principale de disabilitate la

adulţii tineri

Evolutie variabila din punct de vedere clinic.

 Epidemiologie
 Distributie geografica

 Varsta medie de debut: 24 -

30 ani
 Debut mai precoce cu 5 ani
pentru sexul feminin

 Recurent remisiva: 25-29 ani

 Primar progresiva: 40-44 ani

 F>B (2-3:1)
 Prevalenta: 1( zona temperata )→80/ 100000 loc.
(Europa de Nord )

 Prevalenta in Romania = 35 – 40/ 100.000 locuitori

( Stamatoiu I. si colab., 1992 )

 Incidenta maxima intre 20 – 30 ani,

 Rareori este intalnita sub 10 sau peste 60 ani.

 Cel mai tanar pacient 3 ani

 Cel mai varsnic >70 ani
Bauer & Hanefeld
 Susceptibilitate genetica:
 Riscul mai mare la rasa alba;
 HLA: DR15, DQ6
 Imunologie: reducerea activitatii supresoare CD8, cresterea
secretiei de anticorpi.
 Viral: encefalita virala in copilarie: Epstein-Bar, Herpes simplex
uman 6
 Cea mai larg acceptata ipoteza privind
etiopatogenia SM este ca aceasta este o boala
autoimuna declansata la indivizi susceptibili
genetic de un agent/cumul de factori de mediu
necunoscuti
 Demielinizarea apare in
zonele in care este
afectata teaca de mielina
 Aceasta se datoreaza
unei reactii autoimune.
 Aspecte patogenice caracteristice

 Inflamatia
 Afectarea barierei hemato-encefalice

 Inflamatia

 Demielinizarea

 Pierderea oligodendrocitelor

 Glioza reactiva
 Degenerarea si pierderea axonala
 INFLAMATIA – DEGENERARE

Semne acute:
puseu Semne cronice: progresie,
cresterea disabilitatii
 Sindroame clinice in scleroza multipla

 Evaluarea gradului de
 Orice structura a SNC disabilitate prin EDSS
 Motorii (Expanded Disability
 Senzitive Status Scale):
 Cerebeloase  Scara de la 0 la 10
 0 fara simptome
 Trunchi cerebral
 10 deces prin SM
 Vizuale  6 pierderea autonomiei de
 Tulburari sfincteriene mers
 Cognitive  Scala este folosita
 Oboseala universal pentru
monitorizarea evolutiei
bolii si eficientei terapiei
 Puseul (recadere, exacerbare)

 O agravare brusca a simptomelor sau aparitia de semne

neurologice noi:
 Durata cel putin 24 ore
 La distanta de cel putin o luna fata de alt puseu
 Durata variabila de la cateva zile pina la cateva saptamani.
 Agravarea este urmata in general de remisiune spontana completa sau
partiala
 Insotita de aparitia de zone de demielinizare .
 Nu se poate stabili de fiecare data corelatie clinica-IRM
 Tratamentul cu metilprednisolon scurteaza evolutia si
imbunatateste prognosticul puseului
 Pseudoexacerbare

 Prezenta acelorasi simptome ca in cazul puseului dar:

 Prezenta unor factori declansatori

 Febra, infectii, vreme deosebit de calda, etc.

 Semnele dispar dupa indepartarea factorilor trigger.

 Nu este considerata recadere fluctuatia fiziologica a

nivelului de disabilitate (de exemplu agravarea unui
deficit care apare intotdeauna in anumite conditii – cum
ar fi expunerea la caldura)
 Scleroza multipla - debut

 “Sindrom clinic izolat” (CIS) – primul episod de

afectare neurologica cu durata mai mare de 24 ore,
cauzat de inflamatie/demielinizare in una sau mai
multe localizari in cadrul SNC
 Episod monofocal – un singur tip de manifestare
neurologica, cauzat de o leziune unica
 Episod multifocal – mai mult de un simptom, cauzate de
existenta sincrona a mai multor leziuni
 In momentul manifestarii clinice exista de cele mai
multe ori un bagaj lezional identificat prin examinare
IRM
 Simptomatologie initiala in SM

 Nevrita optica
 Mielita
 Trunchi cerebral
 Emisfere/alte manifestari…
Scleroza multipla:
drumul de la
simptom la
diagnostic

Miller 2008
 Diagnosticul sclerozei multiple – criteriile Mc
Donald

 Trebuie demonstrate
 Diseminarea in timp (episoade repetate de agresiune imuna
separate in timp)
 Diseminarea in spatiu (afectare in localizari multiple ale SNC)

 Argumente clinice
 Tablou clinic neurologic
 Pusee

 Argumente paraclinice
 IRM
 Potentiale evocate
 Prezenta benzilor oligoclonale
 Criteriile McDonald
Clinic
≥2 pusee + ≥2 leziuni clinice
≥2 pusee + 1 leziune clinica
1 puseu + ≥2 leziuni clinice
1 puseu + 1 leziune clinica (sindrom
clinic izolat)
Progresie lenta a simptomelor
neurologice sugestive pentru SM
Date aditionale necesare
pentru diagnostic
Nu
IRM +/- benzi oligoclonale in LCR
IRM sau se asteapta al doilea puseu
IRM +/- benzi oligoclonale
SI diseminarea in timp (al doilea puseu
sau modificari IRM noi)
Progresie peste 1 an SI IRM + PEV
sau benzi oligoclonale
Tipuri evolutive de scleroza multipla

 Recurent remisiva (Relapsing/Remitting -

RRMS)
 Sindrom clinic izolat (CIS)
 Secundar Progresiva (SPMS)
 Progresiva cu recaderi (PRMS)
 Primar progresiva (PPMS)

http://www.nationalmssociety.org/What%20is%20MS.asp
SM recurent remisiva (cu pusee si remisiuni)(MSRR)

 Aproximativ 85% din cazuri.

 Mai frecvent la femei.
 Caracterizat prin recaderi
(exacerbari) urmate de perioade
de remisiune.
 Intervalul dintre recaderi este
imprevizibil si variabil (de la
cateva luni la zeci de ani)
 Severitatea sau localizarea
puseului sunt imprevizibile
 In timp recuperarea dupa
recaderi nu mai este completa,
existand o acumulare a
disabilitatii “in trepte”
SM secundar progresiva(SPMS)

 Aproximativ 50 % din
pacientii cu RRMS vor
dezvolta aceasta forma
dupa mai multi ani de
evolutie.
 Intre recaderi exista o
agravare progresiva a
simptomelor.
 Mai pot exista recaderi,
intre care sunt perioade
de progresie sau
stabilizare
SM progresiva cu recaderi (PRMS)

 Exista recaderi urmate

de remisiuni, dar in
timpul perioadelor de
remisiune exista o
agravare generala a
simptomelor.
 Se descrie la
aproximativ 5% din
cazuri.
 SM primar progresiva (PPMS)
 Nu exista perioade de remisiune
 Agravare graduala a simptomelor in
timp
 Debutul in general spre sfarsitul
decadei a III-a si inceputul decadei a
IV-a (mai tarziu decat forma RR)
 Distributie egala femei:barbati
 Frecvent debut medular cu evolutie
cerebrala ulterioara
 Aproximativ 10% din cazuri.
 Nu raspunde la tratamentul pentru
forma RR
 Nevrita optica

 Afectare retrobulbara
 Durere la nivelul globului ocular,
accentuata de miscarile acestuia
 Tipic unilaterala - afectarea bilaterala
simultana sugereaza o alta etiologie
 Scaderea variabila a acuitatii vizuale
(scotom) mai ales a vederii centrale
 Uneori afectarea sensibilitatii cromatice
 In general evolutie favorabila, cu
remisiune mai mult sau mai putin
completa
 Modificarile electrofiziologice (potential
evocat vizual modificat) persista dupa
normalizarea aparenta
 Mielita transversa (MT)

 Risc crescut: MT incompleta, simptomatologie

asimetrica, leziuni ale fibrelor subtiri, fara edem

 Risc scazut: MT completa, simptomatologie

simetrica, distributie multisegmentara, prezenta
edemului

Thrower. Neurology, 2007

 Evolutie

 Majoritatea CIS evolueaza spre SM RR

 SM RR poate evolua favorabil spontan, cu incetarea
activitatii bolii
 Un numar mare de pacienti prezinta in timp transformarea
SM RR in SM SP (trecerea de la mecanismul inflamator la
mecanismul degenerativ)
Scala EDSS – momente importante in evolutia pacientilor cu SM
 Imageria prin rezonanta magnetica
(I.R.M.)

 Analiza lichidului cefalorahidian (L.C.R.)

 Potentialele evocate (P.E.)

 LEZIUNILE CRONICE

 Leziunile demielinizante
cronice = placi
 Bine delimitate
 Predomina glioza fibrilara
 Pierdere axonala
 Oligodendrocite putine
 Diferite grade de
inflamatie; mai bine
exprimata perivascular
 IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

 Aspecte generale:
 multiple leziuni rotund ovalare, cu dimensiuni
subcentrimetrice,
 caracteristic dispuse perpendicular calososeptal si
periventricular; pot fi prezente leziuni subcorticale, la nivelul
nervului optic, etc
 Hipointense in T1, hiperintense in T2 si Flair

 Localizare
 peste 85% periventricular/perivenos
 50-90% interfaţa calososeptală
 10% infratentorial
 15-33% medular
 Aportul IRM la diagnostic

 Diseminarea in spatiu
 leziuni supra/infratentoriale, medulare, la nivelul nervilor optici
 Diseminarea in timp
 Evaluare seriata (cu prezenta de leziuni noi la examinari succesive)
 Administrarea de substanta de contrast
 Doar leziunile recente (cu afectarea BHE) capteaza substanta de
contrast
 Prezenta simultana a unor leziuni inactive si a unei leziuni active (cu
captarea contrastului paramagnetic)
 SC apare hiperintensa in toate secventele – se evalueaza in T1, unde o
leziune hipointensa devine hiperintensa dupa administrarea SC
IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Aspect patognomonic
IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Localizare medulară
IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Localizări infratentoriale
IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Atrofie cerebrală
 IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Secvenţa T1 + contrast: creşterea intensităţii inelar sau nodular

IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Progresia leziunilor
IRM – SCLEROZA MULTIPLĂ

Afectare medulară difuză/nodulară

 ANALIZA LCR

 Criteriu de diagnostic
accesor, poate atesta
diseminarea in spatiu

 Prezenta sintezei
intratecale de
imunoglobuline
 Indici cantitativi
 Benzi oligoclonale la
imunoelectroforeza
 Diagnostic electrofiziologic

 PEV Demielinizarea determina scaderea vitezei

de conducere la nivelul cailor centrale.
 PEA
Potentialele evocate au avantajul ca ofera
informatii asupra functiei si nu aspecte
 PES
anatomice/morfologice.
 PEM Stimularea unui receptor, cu inregistrarea
raspunsului central (potential evocat) (auditiv,
vizual, somatosenzorial), sau stimularea
corticala cu inregistrarea contractiei musculare
(PE motor)
Cel mai folosite, validate in practica sunt
PEV.
 Nivelul NFL (neurofilamente usoare) in LCR/ser –
probabil corelat cu activitatea bolii/raspunsul la
tratament
 Aspectul/grosimea straturilor retiniene la OCT
(tomografie optica in coerenta)
Sindromul radiologic
izolat (RIS)

 Incidental MRI
anomalies suggestive
of multiple sclerosis:
The radiologically
isolated syndrome
 D. T. Okuda, E. M.
Mowry, A. Beheshtian, et
al.
 Neurology 2009;72;800-
805 Published Online
before print December
10, 2008
 TRATAMENTE CARE MODIFICA
EVOLUTIA BOLII

 TRATAMENTUL PUSEULUI

 TRATAMENTUL SIMPTOMATIC SI
RECUPERATOR
 Tratamentul de fond

“TERAPII CERE MODIFICA EVOLUTIA BOLII”

 Tratament – elemente generale

 Tratamentul are efect de incetinire sau oprire a

evolutiei bolii.
 Pot apare ameliorari – prin facilitarea mecanismelor
compensatorii naturale
 Terapiile au impact doar asupra componentei
inflamatorii
 Tratamentul are utilitate maxima in forma recurent remisiva
 Tratamentul se poate incepe in stadiul de CIS (sindrom clinic
izolat) daca acesta este diagnosticat la timp
 Beta interferonii sunt eficienti si in forma secundar progresiva
sau in formele progresive cu pusee
 Tratament – elemente generale

 Elemente de evaluare a eficientei terapiei:

 Clinic: numar de pusee, progresia disabilitatii (scorul
EDSS)
 Paraclinic: in primul rand IRM
 Marker biologic? – prezenta neurofilamentelor usoare in
LCR
 Examen oftalmologic (OCT)

 Ideal: lipsa semnelor de activitate a bolii

 Stratificarea terapiilor in functie de eficienta si efecte
adverse:
 Linia I (eficienta mai mica, bine tolerate)
 betainterferoni, glatirameracetat, teriflunomide, dimetil fumarat
 treapta a doua (eficienta mai buna; efecte adverse sau efect
imunosupresor)
 Fingolimod
 Treapta a treia (eficienta cea mai mare, riscuri mai mari)
 Natalizumab, Ocrelizumab, Cladribina
 Treapta a patra (eficienta variabila, riscuri mai mari)
 Alemtuzumab, imunosupresoare
 “Concepte terapeutice”
 Imunomodulare permanenta
(betainterferoni, glatiramer acetat,
teriflunomide, fingolimod, derivati de - Natalizumab
acid fumaric) - Ocrelizumab
 Imunosupresie permanenta (Alti anticorpi
anti CD19)
 Resetarea sistemului imun
 Alemtuzumab
 Cladribina
 Transplante autolog de celule stem
 Mitoxantrona
 Interferon β

 Administrare: injectabil
 Profil eficienta/risc foarte bun

 Interferon beta 1 A
 Avonex – administrare intramuscular o data/saptamana

 Rebif – administrare subcutanat de 3 ori/saptamana

 Interferon beta 1 B
 Betaferon, Extavia – administrare subcutanat o data la doua
zile
 Interferon β

Indicatii Efect

 formă recurent remisivă a  scade frecvenţa puseelor

SM
 scade severitatea bolii
 formă secundar progresivă
(apreciată ca „încărcare"
a SM (la pacienţi cu
recidive clinice); în forma de leziuni în secvenţa T2 a
fără recidive, eficacitatea examenului IRM)
interferonului-beta este  încetineşte rata de
incertă progresie a invalidităţii
 sindroame clinice izolate cu
mare risc de a se dezvolta
în SM
 Efecte adverse

 Sindrom pseudogripal
 Reacţii cutanate
 Depresie
 Orice pacient care face depresie trebuie tratat imediat; se poate
recurge si la scăderea dozei de interferon sau chiar întreruperea
temporară a terapiei.
 Modificarea probelor hepatice – in general nu se ajunge
la o hepatita toxica evidenta, ci doar cresteri usoare ale
ALT, AST
 Discrazii sangvine (leuco, limfopenie; trombocitopenie)
 Tulburari endocrine (hipo/hipertiroidie)
 Glatiramer acetat (Copaxone):

 studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică

pentru SMRR cu scor EDSS de 0-5,0
 40 mg/ml x3/sapt sau 20 mg/ml zilnic
 Efectele terapeutice sunt:
 scăderea frecvenţei puseelor (măsurate clinic sau prin
IRM)
 scăderea severităţii bolii (apreciată ca „încărcare" de
leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM)
 încetinirea ratei de progresie a invalidităţii
 Eficienta interferonilor beta si a glatiramer
acetatului este asemanatoare
 In general toleranta/profil eficienta/siguranta bun
(mai ales pentru GA)
 Tratament de linia I
 In prezent se considera ca schimbarea Ifn cu GA este
justificata doar in cazul efectelor
adverse/comorbiditatilor, si nu pentru
imbunatatirea eficientei, cand se recomanda trecerea
la o clasa superioara de eficienta (Natalizumab,
Fingolimod, Fumarat, Alemtuzumab)
 Natalizumab (Tysabri)

 Anticorp monoclonal impotriva unei proteine membranare implicata in

traversarea BHE de catre celulele imune
 Eficienta semnificativ mai mare comparativ cu celelalte
terapii imunomodulatoare (cu exceptia Alemtuzumab)
 Indicat in formele rezistente la interferoni sau in formele cu evolutie
severa de la debut
 Efecte adverse
 Reactii alergice
 Leucoencefalopatie progresiva multifocala – encefalita cu virusul JC
– virus oportunist prezent la peste 50% din populatie; evolutie in general
grava; risc intre 0,8/100 si 1/10000 in functie de prezenta altor factori
 Administrare intravenoasa, 1/luna
 Leucoencefalopatia multifocala progresiva

 Datorata infectiei cu un virus comensal –JC

 Infectie prezenta larg in populatia generala (60-
80%)
 Reactivare in conditii de disfunctie imunitara
 Exista un numar mic de cazuri de PMLdocumentate la pacienti
aparent imunocompetenti
Leucoencefalopatia multifocala progresiva - clinic

LMP Puseu

 Timp: Sub-acut  Timp: Acut

 Localizare: Sub-cortical,  Localizare: NO, măduva
cerebel spinării şi alte localizări
 Afectare cognitiva,  Afectare in functie de
tulburari de mers sediul leziunii
progresive
 Diagnostic
(imagistic)
• Leziuni confluente ale
substantei albe, bilaterale,
asimetrice, supratentoriale
(Whiteman 1993)
• Leziuni hiperintense în T2
și FLAIR, hipointense în T1
• 40% din leziuni capteaza
contrast in PML la pacientii
tratati cu natalizumab
(Clifford et al, 2010; Yousry
et al, 2012)
• Diagnosticul imagistic
poate fi mai dificil la • Caracteristici sugestive LMP:
pacientii cu SM, în special • Mărimea leziunii >3 cm
datorită existentei
• Localizare subcorticală
leziunilor anterioare
• Prezenta leziunilor în ggl bazali
• Absența atrofiei (Yousry et al, 2012)
Imagine: http://www.pmlconsortium.com
 Typical supratentorial right frontal cPML in an HIV-positive patient.

A.K. Bag et al. AJNR Am J Neuroradiol 2010;31:1564-1576

Mnagementul pacientului in functie de valoarea indicelui Ac
anti JCV

Natalizumab should be used according to the SmPC

 Imunomodulatoare orale

 Fingolimod
 Imunosupresor usor; aritmii - de linia a doua

 Eficienta superioara terapiei clasice,

 Teriflunomid
 Eficienta similara interferonilor/GA, efecte adverse in general
usoare (linia I)
 Dimetil fumarat
 Doua cp/zi, tolerabilitate diferita

 Eficienta usor superioara interferonilor/GA (linia I)

 Ocrelizumab
 Administrare I.V. la 6 luni

 Eficienta superioara (in general recomandat pentru formele cu

debut sever sau evolutie nefavorabila
 Relativ bine tolerat

 Eficienta moderata in unele forme de scleroza

multipla primar progresiva cu semne de activitate
(prezenta inflamatiei)
 Alti anticorpi monoclonali anti CD20 – rituximab,
ofatumumab – inca nu sunt utilizati in practica
curenta
 Resetarea sistemului imun

 Alemtuzumab
 Administrare IV in doua cure la distanta de 1 an
 Eficienta aparent mult superioara celorlalte terapii,
comparabila sau superioara Natalizumabului
 Numeroase efecte adverse (afectare hematologica, tiroidiana,
renala autoimuna)
 Cladribina
 Oral, se administreaa o doza totala in functie de greutate, 2
cure anuale cu total de aprox 20 zile
 Eficienta buna
 Relativ bine tolerat
 Indicatie in forma secundar progresiva
Imunosupresoare:
 Mitoxantrona (Novantrone, Onkotrone)
 Indicatie in formele RR, SP; risc de cardiomiopatie, aplazie medulara

Alte forme de tratament imunosupresor care pot fi folosite în

tratamentul sclerozei multiple în situaţii particulare nu sunt
încadrate şi înregistrate de către autorităţile naţionale şi
internaţionale, în concordanţă cu rezultatele studiilor clinice
desfăşurate până în prezent, ca agenţi care modifică evoluţia bolii.
(azatioprina, metrotexatul, ciclofosfamida, cladribina,
ciclosporina)
Tratamentul puseului
 Tratamentul puseului

 Corticoterapie in doza mare

 Metilprednisolon 500-1000 mg/zi in p.i.v., timp de 3-5 zile. Cele
mai multe protocoale întrerup apoi, brusc, corticoterapia.
 Dexametazona: 8-12 mg i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmată de
administrare orală
 Eficacitatea lor se manifestă doar pe termen scurt.

 Daca puseul este sever si nu se remite dupa doza maxima

acceptabila ce corticosteroizi: schimb plasmatic,
imunoglobuline I.V.
 Tratamentul de fond NU se intrerupe in timpul
tratamentului puseului
Tratamentul simptomatic si
recuperator
 Tratamentul simptomatic şi recuperator

 Tratamentul simptomatic şi recuperator are ca scop general

ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu SM, cu menţinerea integrării
lor sociale cât mai mult timp posibil.
 Adaptat în funcţie de stadiul clinic al bolii şi de gradul de invalidare

 Obiectivele acestor măsuri sunt: prevenirea complicaţiilor bolii,

diminuarea handicapului şi limitarea dependenţei pacientului prin
optimizarea utilizării resurselor fizice şi psihologice restante
Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei
multiple sunt:

 Tulburarile de mers
 Fampridina – blocant al canalelor de K; imbunatateste conducerea in
fibrele demielinizate; efect dovedit de ameliorare a mersului; folosit si
pentru alte aspecte ale SM – de exemplu oboseala
 tulburările sfincteriene şi de tranzit intestinal
 oboseală cronică
 spasticitatea şi contracţiile spastice
 durerea
 disfuncţiile cognitive
 depresia
 tremorul şi tulburările de echilibru
 disfuncţiile sexuale
 simptomele paroxistice şi tulburările motorii
 Bolile din spectrul neuromielitei optice

 Ac anti Aqp4; Ac anti MOG

 Fenotipic similar sclerozei
multiple, cu preferinta pentru
nevrita optica si mielite
(“neuromielita optica”)
 Evolutie cu pusee (tratament similar al
puseului)
 In general tendinta la acumulare mai
rapida a disabilitatii
 Mielita extinsa, putine leziuni cerebrale
 Spectru de boli: raspuns diferit la
terapie, prognostic diferit in
functie de seropozitivitate
 NMO

 Tratament:
 Romania: azathioprina (fara dovezi de calitate superioara)

 Ac anti Aqp4 prezenti:

 Anti CD20 (Rituximab)
 Alti anticorpi monoclonali – aprobati de FDA/EMA 2019-2020 –
satralizumab (anti Il6R), eculizumab (inhibitor al cascadei
complementului), inebilizumab (anti CD19)
 Ac anti Aqp4 absenti – corticoterapie

 Tratamentul puseului: similar cu puseul din SM