Scleroza multipla

boala demielinizanta a SNC

 Termenul de demielinizare descrie procesul de
pierdere a mielinei, cu prezervarea relativa a
axonilor. Acest proces este consecinta unor boli ce
produc lezarea invelisurilor mielinei sau a
celulelor ce produc mielina ( respectiv a
oligodendrocitelor) .

 Axonii pot suferi un proces de atrofiere si chiar de

degenerare, consecinta a demielinizarii (process
parallel)
Clasificarea bolilor demielinizante: se realizeaza
in functie de patogeneza lor:

 - demielinizare cauzata de procese inflamatorii,

 - demielinizare cauzata de infectii virale,

 - demielinizare cauzata de erori castigate metabolice,

 - demielinizare cauzata de procese hipoxic – ischemice,

 - demielinizare cauzata de compresii focale.

SM definitie?
 Definitie SM
 Scleroza multipla = boala neurologica cea mai frecventa
a populatiei tinere caucaziene (debut intre 20-40 de ani,
cel mai frecvent);
 este o afectiune cronica a sistemului nervos central,
caracterizata prin episoade de inflamatie si
demielinizare focala (localizari diseminate in timp), cu
mecanism imun (atac impotriva proteinelor mielinice
mediat de celule T),
 avand asociat un proces de degenerescenta, cu functie
anormala oligodendrocitara, cu degenerescenta axonala
(proces paralel).
Patologie SM

 Pana in prezent se crede ca scleroza multipla este cauzata de o

reactie autoimuna impotriva mielinei din sistemul nervos central
(SNC), precum si impotriva oligodendrocitelor ce produc aceasta
mielina
Patologie SM-macroscopic
 Denumirea de SM vine de la multiplele zone de cicatrizare
vizibile la examinarea macroscopică a creierului. Leziunile,
denumite plãci, (multiple, diseminate pe suprafeţe mari, mai ales
perivenular), sunt zone bine demarcate gri sau roz, uşor de
distins faţă de substanţa albă înconjurătoare. Uneori, plăcile apar
şi în substanta cenuşie (encefal şi mãduva spinãrii) dar în
primul rând sunt diseminate în substanţa albã, cu predilecţie
pentru cordoanele laterale şi posterioare din mãduva spinãrii (în
special regiunile cervicale şi toracale), în nervii optici şi ariile
periventriculare cerebrale. Sunt de asemenea afectate tracturile
din mezencefal, punte şi cerebel şi substanţa albã din lobii
frontali. Plăcile variază ca dimensiuni de la 1-2 mm până la
câţiva centimetri.
Patologie -microscopic
 Leziunea acută a SM, rareori găsită la autopsie, este caracterizată
de acumularea perivenulară şi infiltrarea tisulară cu celule
mononucleare, predominant limfocite T şi macrofage..
Infiltratele inflamatorii se asociază cu distrugerea straturilor
multilamelare de mielină care înconjoară axonii. Pe măsură ce
leziunea progresează, un mare număr de macrofage şi de celule
microgliale (fagocite specializate ale SNC, cu originea în
măduva osoasă) înlătură resturile de mielină şi apare proliferarea
astrocitelor (glioza).
Epidemiologie SM
Date generale -epidemiologie

 Varsta de debut:
 <20 ani: 5-10%, 20 si 40 ani: 70-85%, > 40 ani: 15-25% din
pacienti.
 Rudele de gradul unu au un risc de 10-20 ori mai mare;
Distributie SM pe glob
Etiologie SM

 Etiologia sclerozei multiple ramane

necunoscuta, studiile au demonstrat ca boala
are un teren genetic, peste care se adauga
anumiti factori “externi” ce o pot declansa .
 Studiile epidemiologice au identificat ca
factori de risc externi, responsabili in
declansarea bolii: deficitul de vitamina D,
infectia cu virusul Ebstein Barr (mononucleoza
infectioasa) si statutul de fumator .
Etiologie SM
Epidemiology
 Age of onset - 3rd / 4th decade (16 - 50 years)
 Prevalence - ~125/100,000 (latitude dependent)
 Life Span - slightly reduced (~ 10 years)
 Sex - F > M
 Race - Caucasians
(uncommon in Chinese / ? Viking ancestral genes)
 Geography - Northern European Disease
 Familial clustering
Factori genetici in SM
 Dintre factorii de risc ereditari relationati cu
boala sunt mentionati in literatura polimorfismul
alelelor din complexul major de
histocompatibilitate (CMH, HLA), dar si
genele implicate in functia limfocitelor .
 Clinica -simptome
 Simptomele in SM sunt extrem de variate, acest
fapt fiind explicat prin distributia leziunilor in SNC.
 Majoritatea simptomelor sunt explicate printr-o
pierdere a functiei (tranzitorie sau definitiva). In
timpul unui atac (recadere) se produce o tulburare in
conducerea axonala, la locul lezional, acest bloc de
conducere fiind cauzat de demielinizare locala, ce
impiedica transmiterea saltatorie a impulsului nervos.
Clinica SM
Clinica SM

 Simptomele cele mai frecvente sunt:

 vizuale,
 motorii,
 senzitive,
 de coordonare,
 nervilor cranieni,
 sfincteriene,
 cognitive,

Practic orice simptom poate apare in cadrul puseelor sau de-a lungul fazelor progresive de boala.
  Puseul (recidiva, recurenţa sau recăderea) înseamnă semne clinice
noi sau reapariţia celor anterioare, cu durată de minim 24 de ore.

 Puseele tipice de SM se instalează în câteva zile, durează câteva

săptămâni sau luni şi apoi sunt urmate de remisiune.

 Remisiunea este recuperarea completă sau parţială, şi caracterizată

prin lipsa de progresie a semnelor clinice cel puţin timp de o lună.

 Progresiunea corespunde unei evoluţii a bolii caracterizată prin

handicap cu accentuarea semnelor existente şi fără stabilizare timp de 6
luni.
Istorie naturala SM
EDSS- evaluare clinica
Forme clinice de SM
Evolutie clinica
Factori de prognostic

Prognostic bun:
 Femeie,
 varsta mica la debut,
 debut cu NO,
 simptome senzitive,
 recuperare completa dupa primul episod,
 fara dizabilitate in primii 5 ani de evolutie,
 putine leziuni pe RM,
 absenta BO
 DMTs initiat rapid dupa diagnostic
Factori de prognostic

Prognostic rezervat:
 Barbat,
 varsta mai inaintata la debut,
 debut multifocal,
 recuperare incompleta dupa primul puseu,
 rata crescuta de recaderi in primul an de la debut,
 dizabilitate crescuta in primii 5 ani de evolutie,
 incarcatura lezionala mare pe ex RM-leziunile RM: leziunile maduvei spinarii,
anomalii spinale difuze, leziuni corticale si atrofie
 BO prezente, nivelul neurofilamentelor (se coreleaza cu activitatea si progresia bolii
-Nf-L (conversia CIS la CDMS, pusee, Gd+, EDSS, atrofie cerebrala), Nf-H (pusee,
EDSS)
 Nivel vitamina D, status de fumator
 DMTs initiat tardiv
Criterii de diagnostic

 Criteriile de diagnostic Mc Donald revizuite 2010/2017:

 Combinatie de criterii clinice si paraclinice(focus asupra demonstrarii
obiective a diseminarii leziunilor in timp si in spatiu

 Focus asupra demonstrarii obiective a diseminarii

leziunilor in timp si in spatiu
 Pacientii cu forma de prezentare monosimptomatica,
sugestiva de boala (SCI) sau cei cu evolutie tipica,
recurent –remisiva sau cei cu forma progresiva de boala,
fara atacuri clare si remisiuni pot fi evaluati conform
criteriilor si se poate stabili diagnosticul
Clinica –debut SM

 SCI = episod clinic monofazic raportat de pacient

prin simptome si evidente obiective neurologice ce
sunt rezultatul unei demielinizari focale/multifocale
in SNC (“prima recadere”/”atac”/”exacerbare”)
 Simptomatologia se dezvolta in mod acut/subacut,
cu o durata de cel putin 24 ore (cu/fara recuperare),
in absenta febra/infectie.
 Simptomatologia SCI poate fi: monofocala
(patologie intr-o singura locatie)/multifocala
(patologie prezenta in mai multe localizari)
Definitie –clinica SCI

 SCI:
 Prezentare tipica:
 Nevrita optica unilaterala
 Sindrom supratentorial focal
 Sindrom de trunchi cerebral/cerebelos
focal
 Mielita partiala
Definitie
 SCI:
 Prezentare atipica:
 Nevrita optica bilaterala

 Oftalmoplegie completa
 Mielita completa
 Encefalopatie
 Cefalee
 Alterarea starii de constienta
 Meningism
 Fatigabilitate izolata
Diagnostic

 Diagnosticul necesita demonstrare obiectiva a

leziunilor clinice si paraclinice:
 Anomalii la examenul clinic neurologic

 Imagistica RM a SNC
 OCT (grosime fibre retiniene - RNFL)
 Teste neurofiziologice – PEV (latenta undei p100)

Lancet Neurol 2018; 17: 162-73. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of
the McDonald criteria, Alan J Thompson & all.
 Criteriile de diagnostic ale sclerozei multiple McDonald (după Ian McDonald & col.,2017)
Nr. Prezentare clinică Date adiţionale necesare diagnosticului de scleroză multiplă
crt.

1. Minim 2 pusee clinice; semne clinice obiective pentru minim 2 Nici una
leziuni
2.
Minim 2 pusee clinice; semne clinice obiective pentru 1 leziune Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin:
1. RM sau
2. Minim 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv,
sau
3. se aşteaptă alte pusee clinice cu alte localizări

3.
1 puseu; semne clinice obiective pentru minim 2 leziuni Diseminarea în timp, demonstrată prin:
1. RM sau
2. Al doilea puseu
4. 1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 leziune (prezentarea Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin:
monosimptomatică; sd. izolat clinic) 1. RM sau
2. minim 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv
şi
Diseminarea în timp, demonstrată prin:
1. RM sau
2. Al doilea puseu

5.
Progresie neurologică insidioasă sugestivă pentru SM LCR pozitiv
şi
Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin:
1. >= 9 leziuni cerebrale T2 sau
2. >= 2 leziuni în măduva spinării sau
3. 4 leziuni cerebrale şi 1 leziune medulară sau
4. PEV anormale (întârziate, dar cu conservarea formei
undelor) + 4-8 leziuni cerebrale/sub 4 leziuni cerebrale
şi 1 leziune spinală evidenţiate RM
şi
Diseminarea în timp, demonstrată prin:
1. RM sau
2. progresie continuă timp de 1 an 4/6/18
Diagnostic

Evidente de laborator ce sustin diagnosticul:

Examen LCR cu prezenta de benzi oligoclonale

Lancet Neurol 2018; 17: 162-73. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of
the McDonald criteria, Alan J Thompson & all.
Aspecte RM sugestive pentru diagnostic


Diseminare in timp
 Demonstrarea prezentei simultane de leziune
captanta de gadolinium si leziune necaptanta de
gadolinium SAU
 prezenta unei noi leziuni hiperintense T2 sau
captante de gadolinium la o examinare RM de
urmarire (follow-up MRI), facand referinta la un
RM de baza (baseline scan), oricand fata de
primul RM
Lancet Neurol 2018; 17: 162-73. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of
the McDonald criteria, Alan J Thompson & all.
Aspecte RM sugestive pentru diagnostic


Diseminare in spatiu
 Demonstrarea a cel putin una sau mai multe
leziuni in hipersemnal T2 in doua/mai
multe locatii din SNC sugestive pentru SM:

Periventricular

Cortical/juxtacortical

Infratentorial

Spinal
Lancet Neurol 2018; 17: 162-73. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of
the McDonald criteria, Alan J Thompson & all.
4/6/18
4/6/18
Aspecte LCR sugestive pentru diagnostic

 Prezenta de anticorpi intratecali (benzi oligoclonale)

intr-un context clinic sugestiv
 Anomalii atipice ale LCR:
 Pleiocitoza > 50 elem/mmc (PMN, eozinofile...)

 Proteinorahie > 100 mg/dL

 Reprezinta criteriu aditional de diagnostic atunci cand
examenul RM nu indeplineste criteriile de diseminare
in spatiu si timp la pacient cu SCI
Lancet Neurol 2018; 17: 162-73. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of
the McDonald criteria, Alan J Thompson & all.
Terapia precoce in scleroza multipla:

 Sindrom radiologic izolat -RIS-fara indicatie terapeutica in prezent,

 Predictori ai evenimentului clinic (de a dezvolta SCI):

 Varsta, sex, sarcina,

 Leziune spinala/trunchi cerebral
 BO
 Anomalii PEV, OCT
Consensus opinion of US neurologists on practice patterns in RIS, CIS, and
RRMS: Evolution of treatment practices-Tornatore C1, Phillips JT1, Khan O1,
Miller AE1, Hughes M1. Neurol Clin Pract. 2016 Aug;6(4):329-338.
Terapia precoce in scleroza multipla:

 Sindrom clinic izolat

 Risc crescut pentru a trece la SMRR:
 Femei, varsta tanara, debut multifocal,recuperare incompleta dupa primul
puseu, fumatoare, debut clinic spinal sau de trunchi cerebral,

 Nivel scazut al vitaminei D, anomalii la OCT, BO in LCR, IRM: leziuni T2

multe, leziuni Gd+, T1 black holes

Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis.-Tintore M1, Rovira À2, Río J3, Otero-Romero S3,
Arrambide G3, Tur C3, Comabella M3, Nos C3, Arévalo MJ3, Negrotto L3, Galán I3, Vidal-Jordana A3, Castilló J3, Palavra F3, Simon E3,
Mitjana R2, Auger C2, Sastre-Garriga J3, Montalban X3. Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):1863-74. doi: 10.1093/brain/awv105. Epub 2015 Apr 21.

Predictive markers of disease evolution after a CIS in everyday practice.-Arrambide G1, Sastre-Garriga J2. J Neurol Sci. 2014 Aug
15;343(1-2):8-14. doi: 10.1016/j.jns.2014.05.023. Epub 2014 May 20

Magnetic resonance imaging findings predicting subsequent disease course in patients at presentation with clinically isolated
syndromes suggestive of multiple sclerosis. Filippi M1. Neurol Sci. 2001 Nov;22 Suppl 2:S49-51.
Risc de a dezvolta dizabilitate:

• Varsta ↑,
• Absenta terapiilor modificatoare de boala (DMTs),
• Pusee frecvente anual,
• Prezenta anomalii piramidale sau a tulburarii de mers de la debut,
• Numar crescut de leziuni T2

Factors influencing long-term outcomes in relapsing-remitting multiple sclerosis:

PRISMS-15.-Kappos L1, Kuhle J1, Multanen J2, Kremenchutzky M3, Verdun di Cantogno E4,
Cornelisse P5, Lehr L4, Casset-Semanaz F6, Issard D7, Uitdehaag BM8. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2015 Nov;86(11):1202-7. doi: 10.1136/jnnp-2014-310024. Epub 2015 Sep 15.
Motive pentru tratament precoce:

• Majoritatea pacientilor cu SM netratati ajung sa

aiba dizabilitate fizica/ cognitiva importante

• Notiunea de SM benigna – diagnostic retrospectiv,

sub 5% din pacienti

• Cea mai buna strategie pentru bolile imunologice

de organ (PAR, LES)
Scleroza multipla terapii

 Terapia cronica imbraca 2 aspecte:

◦ Imunomodulatoare
◦ Simptomatica

 Terapia acuta (puseu):

◦ Corticoterapie
◦ Igiv
◦ Schimb plasmatic

Terapiile modificatoare de boala:
DMTs= terapiile modificatoare de boala, aprobate pentru SMRR, respectiv debut de SM (SCI)

 Diminua procesul lezional: in sistemul nervos central: recaderile, leziunile observate prin RM
 Alegerea DMTs:
 forma de boala (activitate prezenta/nu),
 Factori ce tin de pacient: alegere, comorbiditati, potential de conceptie

 Parentale: IFNβ (1a, 1b), glatiramer acetat, (linia I)

 Orale: fingolimod, teriflunomida, dimetil fumarat (SUA=toate linia I, Europa: fingolimod
linia II, Teriflunomida, Dimetil fumarat linia I)
 Linia II /III: Natalizumab, Alemtuzumab, Mitoxantrona
 Terapia in scleroza multipla:
initiere
 Terapia de inductie: initiere a unui tratament agresiv (ex. Mitoxantrona,
Natalizumab, Alemtuzumab),

 Terapia de escaladare: trecerea de a linia I la linia II terapeutica

 Raspunsul la DMTs este impredictibil

 Selectie terapeutica: preferinta pacient, profil de prognostic a pacientului,

stadiul bolii si gradul de activitate, tolerabilitate si comorbiditati pacient,
siguranta si tolerabilitatea DMTs,
 Terapia in scleroza multipla:
 Factori modificabili :
 Fumatul: creste riscul de a dezvolta SM, creste riscul de SMSP cu 4.7%
anual,
 Deficienta de vitamina D: poate fi o modalitate de terapie in boala activa,

 Dieta: continutul crescut de sare afectea activitatea macrofagelor si a

celulelor T reglatorii (influnteaza toate bolile autimune)
 Exerciti fizice, scadere in greutate, stres..alcool mai nou (cognitie)

Modifiable environmental factors in multiple sclerosis.-

Fragoso YD1. Arq Neuropsiquiatr. 2014 Nov;72(11):889-94
 Terapia in scleroza multipla:
 Factori modificabili :
 Fumatul: creste riscul de a dezvolta SM, creste riscul de SMSP cu 4.7%
anual,
 Deficienta de vitamina D: poate fi o modalitate de terapie in boala activa,

 Dieta: continutul crescut de sare afectea activitatea macrofagelor si a

celulelor T reglatorii (influnteaza toate bolile autimune)
 Exerciti fizice, scadere in greutate, stres..alcool mai nou (cognitie)

Modifiable environmental factors in multiple sclerosis.-

Fragoso YD1. Arq Neuropsiquiatr. 2014 Nov;72(11):889-94