14 S M Antihisaminice Copy+TP-89078

11/20/23
Substanţe medicamentoase
antihistaminice.
Clasificare. Caracteristica generală şi
metode de analiză. Corelarea dintre
structura chimică şi acţiunea biologică.
Catedra de chimie farmaceutică şi toxicologică

2023
Histamina. Generalități.
ü Hstamina este o amină biogenă, constituent normal al țesuturilor vegetale și
animale. În organism se formează prin decarboxilarea enzimatică a
histidinei: NH2 NH2
O
CH2 - CH - C CO2 CH2 - CH2
OH
N N
H H
histidină histamină
ü Histamina este considerată unul dintre cei mai importanți mediatori ai inflamației
și alergiei, dar funcționează și ca neurotransmițător. Cea mai mare cantitate de
histamină se află în stare legată, biologic inactivă, preformată și depozitată în
granulele citoplasmatice ale mastocitelor în țesuturi și ale bazofilelor în sânge.
Eliberarea histaminei din granulele mastocitare poate fi indusă de o varietate de
stimuli (fizici, chimici, biologici) prin creșterea calciului intracelular.
ü Acești stimuli permit histaminei libere să-și exercite acțiune de hormon local sau
autacoid asupra țesuturilor înconjurătoare. Țesuturile bogate în mastocite
(pielea, mucoasa bronșică, mucoasa gastro-intestinală), conțin cantități relativ
mari de histamină.
n Histamina este una din aminele biogene care participă în reglarea

circulației musculare, organelor digestive, în mecanismul de percepție a
senzațiilor algice. Histamina dilată capilarele pereferice, mărește
permiabilitatea peretelui vascular, contribuie la dezvoltarea edemelor,
hemoconcentrației, scade tensiunea arterială, provoacă spasmul
musculaturii netede, amplifică eliminarea epinefrinei, crește secreția
glandelor gastrice.
n Structural, histamina este constituită dintr-un nucleu imidazolic și o
catenă laterală aminoalchilică. Grupele metilenice ale catenei laterale
aminoetilice sunt notate α și respectiv β. Această catenă laterală se
leagă prin intermediul grupei metilenice beta de atomul de carbon 4 al
nucleului imidazolic. Atomul de azot din poziția 1 se notează cu teta,
atomul de azot din poziția 3 se notează cu pi, iar atomul de azot din
catena laterală cu alfa. NH 2
5 4
1
N N3
H
2
1
11/20/23
ü Histamina poate exista sub forma unui amestec de diferite specii ionice și
tautomere: NH2 NH2
N N N N
H H
tautomer Nτ tautomer Nπ
+ + + +
H + H H + H
+ +
NH3 NH3
N N N N
H monocation H
+ + + +
H + H H + H
+ +
NH3 NH3
+ +
N N N N
H H H H
dicatoin
La pH fiziologic (7,4), histamina există aproape exclusiv (96,6%) sub forma de

specii conjugate monocationice.
ü În urma studiilor teoretice asupra structurii histaminei a rezultat că

aceasta se gasește în două forme stabile, în care distanța dintre
azotul catenei laterale și cel din ciclul imidazolic este de 0,455 nm
(I), respectiv de 0,360 nm (II ):
H
N N
N N NH2
NH2 H
I II
Acest fapt a condus la concluzia că și receptorii pe care

actionează sunt diferiti și produc efecte diferite.
Efectele histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:

H 1, H 2 și H 3.
ü Receptorii H 1 sunt situați în majoritatea organelor și țesuturilor
(endoteliul vascular, creier, retină, ficat, mușchi netezi), iar principalele
efecte ale stimulării acestora sunt: vasodilatația la nivelul microcirculației,
creșterea permeabilității capilare cu edeme, bronhoconstricția, creșterea
secreției lacrimare și salivare, hipotensiunea arterială etc.
ü Receptorii H 2 sunt localizați preponderent la nivelul mucoasei gastrice,
stimularea acestora determinând stimularea secreției gastrice.
ü Receptorii H 3 sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H 3,
larg distribuiți în SNC, modulează sinteza de histamină și eliberarea sa în
SNC. Receptorii H 3 sunt distribuiți și în tractul gastrointestinal, arborele
pulmonar și sistemul cardiovascular.
Există 2 căi de metabolizare a histaminei:
ü O primă transformare are loc în citoplasma celulară, la periferie, unde
sub acțiunea histaminazei (diaminoxidază), are loc o dezaminare
oxidativă cu formarea de imidazol acetat.
2
11/20/23
A 2 cale are loc la nivel cerebral, unde histamina suferă acțiunea a altor
2 enzime: histaminmetiltransferază și monoaminoxidaza B (MAO B);
rezultă un compus intermediar 3-metilhistamina, pentru ca produsul
final să fie 3-metil imidazol acetat.
N
N NH2
H
Diamin oxidaza Histamin amin transferaza
N OH N
N O N NH2
H H3C
Cam 2-3 % din histamina endogenă este excretată neschimbată în

urină, restul metabolizată la N-metilhistamina şi metabolitul 3-metilimidazol
acetat, produs final.
Ø Introdusă în organism în cantități mari, pe cale injectabilă, sau

eliberată din forma sa inactivă sub acțiunea unor stimuli, histamina
determină hipotensiune arterială, tahicardie, cefalee, hipersecreșie
gastrică, bronhoconstricție, erupții urticariene etc. La injectare
intradermică dezvoltă rapid o reacție vasculară („tripla reacție
Lewis”), cu aspect asemănător papulei urticariene (apariția unei pete
congestive difuze și apoi o zonă de edem).
Ø Actualmente, histamina se utilizează în scop diagnostic pentru

testarea reactivității musculaturii bronșice la astmatici. În practică se
folosește diclorhidratul sau fosfatul.
ANTIHISTAMINICE H 1
Caracteristica generală a grupului
ü Acțiunea histaminei este expusă prin intermediul a patru tipuri de
receptori ai histaminei (receptori H 1, H 2, H 3 și H 4, toți aceștia fiind
receptori cuplați la proteina G (GPCR)) și este legată de
neurotransmisie, contracția mușchilor netezi, permeabilitate
vasculară, secreție de acid gastric, funcții bazofile etc. Histamina
interacționează cu receptori din diferite țesuturi (tabelul X).
Tabelul X. Interacțiunea histamnei cu receptori
Receptorul Acțiune
Bronhoconstricție, vasodilatație, creșterea pemeabilității
H1
capilare, prurit
Secreție acidă gastrică, deprimant cardiac, contracție
H2
esofagiană, inhibarea eliminării de histamină din bazofile
Inhibarea neurotransmisiei sinaptice, Down-reglarea
H3
sintezei de histamină
3
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
n H 1 receptorii, la care se leagă în principal antihistaminicele pentru
tratamentul alergic, sunt distribuiți în diferite celule, cum ar fi celulele
sistemului nervos central, celulele musculare netede (vasele de sânge
și sistemul respirator), celulele endoteliale, condrocitele, hepatocitele,
dendrocitele, monocitele, neutrofilele și limfocitele.
n Astfel, antihistaminicele H 1 nu au structură asemănătoare cu
histamina; sunt agoniști inverși care se leagă de siturile receptorilor,
care sunt diferite de cele ale histaminei.
n O clasificare utilizată adesea pentru a diferenția antihistaminicele H 1
este clasificarea care le diferențiază în generațiile 1 și 2. Această
clasificare se bazează pe cronologia descoperirilor antihistaminicelor
H 1. Se spune adesea că prima generație de antihistaminice H 1 sunt
sedative.
10
ANTIHISTAMINICE H 1
n Antihistaminice H 1 clasice (sedative) – au fost inițial introduse în
terapeutică; ele sunt înca prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi
uneori benefic (de exemplu, in pruritul nocturn) și sunt ieftine. Acestea
sunt compuși de sinteză care blochează competitiv receptorii
histaminergici de tip H 1, împiedicând efectele caracteristice ale
histaminei. Acești compuși nu influențează formarea sau eliberarea de
histamină. În schimb, blochează răspunsul mediat de receptori la nivelul
țesuturilor țintă.
n Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina – drajeuri; Prometazina –
(Romergan, drajeuri, sirop, fiole); Feniramina – comprimate; Clemastina
(Tavegyl – comprimate, fiole); Ciproheptadina (Peritol – comprimate,
sirop).
11
ANTIHISTAMINICE H 1
n Având o moleculă lipofilă, acest tip de antihistaminice H 1 trec ușor bariera
hemato-encefalică, producând somnolență. În plus, ele interacționează și
cu alți receptori și produc diverse efecte adverse nedorite.
n Antihistaminicele H 1 de generația a-II-a, nesedative: Cetirizina (Zyrtec),
Loratadina (Claritine).
n Prin contrast, agenții de generația a doua au specificitate pentru receptorii
H 1, și deoarece conțin grupări polare aceștia nu traversează bariera
hematoencifalică și cauzează un grad mai scăzut de inhibiție SNC
comparativ cu medicamentele de prima generație.
n Generația a II-a, având o lipofilie scăzută, penetrează greu prin bariera
hemato-encefalică (lipofobe) și au o afinitate redusă pentru receptorii H 1
din sistemul nervos central, ceea ce inseamnă că nu au efect sedativ și
au, astfel, o toleranță îmbunătățită comparativ cu antihistaminicele
clasice, putând fi administrate și ziua.
n Disocierea de receptorii H 1 a antihistaminicelor de generația a II-a este
mai lentă comparativ cu prima generație de antihistaminice H 1, prin
urmare au un efect clinic prelungit și, astfel, se vor administra la 12-24
ore, astfel au o mai bună complianță. Anti-H 1 clasice tind să fie înlocuite
de anti-H 1 moderne, fără efect sedativ.
12
4
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Clasificarea medicamentelor antihistaminice H 1, după structura
chimică
Ø Derivaţi ai etanolaminei (eteri aminoalchilici sau aminoalchileteri):
clorhidrat de difenhidramină, clemastină.
Ø Derivaţi ai etilendiaminei: cloropiramină (suprastin).
Ø Derivaţi ai propilaminei: clorfenamină.
Ø Derivaţi ai piperazinei: cetirizină.
Ø Derivaţi ai fenotiazinei: prometazină.

Ø Derivaţi ai piperidinei: loratadină, ketotifen.
Ø Alte structuri: azelastina.
Antihistaminicile H 1 sunt indicate ca terapie simptomatică a alergiilor acute

sau cronice, manifestate prin procese exsudative: rinite, conjunctivite,
urticarie, prurit, angioedem, dermatoze alergice şi pruriginoase,
dermografism, boala serului, edem Quincke, febra fânului, alergii
postmedicamentoase sau alergii la unele alimente. Altele pot fi utilizate în
combaterea vomei de diferite etiologii și a răului de mișcare.
13
ANTIHISTAMINICE H 1
Relaţii structură – activitate
Termenul „antihistaminic” s-a referit istoric la medicamente care
antagonizează acțiunile histaminei asupra receptorilor H 1. Peste 45 de
antihistaminice H 1 sunt disponibile în întreaga lume, cuprinzând cea mai mare
clasă de medicamente utilizate în tratamentul bolilor alergice. Obiectivul
principal al cercetării preparatelor antihistaminice din ultimii 20 de ani s-a
concentrat asupra dezvoltării noilor medicamente cu selectivitate mai mare
pentru H 1 receptori și lipsite de acțiuni nedorite asupra sistemului nervos
central. Studiile de structură-activitate din această serie sunt bazate în mare
parte pe principiile izosterismului și modificarea grupelor funcționale, ceea ce
a condus la introducerea unei varietăți de H 1 antagoniști. Acești H 1 antagoniști,
antihistaminice clasice sau de generație, au structura chimică asemănătoare,
dar în dependență de grupe funcționale manifestă diverse activități
farmacologice, precum și diferite reacții adverse. Recent s-au dezvoltat un
număr de antihistaminice de a doua generație sau „fără sedare”; agenții din a
doua generație au o asemănare structurală cu agenții din prima generație, dar
au fost modificate pentru a fi mai specifice în acțiune și limitate în profilurile lor
de distribuție:
14
ANTIHISTAMINICE H 1
Reprezentanții princpali a derivaților antihistaminici H 1
O
O N(CH3)2
O N(CH3)2 O N(CH3)2
Benzodioxanes Ethanolamines
(Antihistamine) (Antihistamine) Diphenhydramine
(Antihistamine)
S N N(CH2CH3)2 N N(CH3)2
N N(CH3)2
CH3 CH2
Diethazine Ethylendiamines Tripelennamine
(AntiParkinson) (Antihistamine) (Antihistamine)
Cl
S N N(CH3)2 S N N(CH3)2
CH3
Promethazine Chlorpromazine
(Antihistamine) (Antipsychotic)
15
5
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H1
ü Medicamentele anti-H 1 sunt antihistaminicele clasice, cu structura
generală care conţine grupare etilamină (b), prezentă şi în molecula
histaminei (a)
NH2
N CH2 - CH2 R3 R1
X CH2 CH2 N
N R4 R2
H
a b
Structura histaminei (a); structura generală a antihistaminicelor H1 (b)
ü Această grupare se găseşte şi în alte amine naturale (acetilcolina,

adrenalina şi noradrenalina, serotonina) şi în structura multor antagonişti
(anticolinergice, ganglioplegice, adrenolitice, anestezice locale,
antispastice). De aceea multe antihistaminice, pe lângă acţiunea
principală de antagonizare a efectelor histaminei, au şi unele din
acţiunile acestor antagonişti, iar substanţele din grupele respective sunt
şi antihistaminice.
16
ANTIHISTAMINICE H1
n Gruparea etilamină este prezentă în formă liniară, la cele mai multe
antihistaminice, dar la unele se găseşte într-o structură ciclică. În
formula generală X poate fi azot, oxigen sau carbon, rezultând
respectiv:
n derivaţi de etilenamină;
n derivaţi de etanolamină (eteri aminoalchilici);

n derivaţi de propilamină;
n derivaţi de fenotiazină.
n De atomul reprezentat prin X se leagă „nucleul” antihistaminicicelor,
R 3 şi R 4, având cel puţin două grupări aril sau arialchil şi greutatea
moleculară mai mare decât 150. Introducerea unui substituient în
para, la unul din inelele nucleului creşte acţiunea. R 1 şi R 2 sunt de
obicei metil, care conferă activitatea optimă dar pot fi şi radical
pirolidinic.
17
ANTIHISTAMINICE H1
NH2
N CH2 - CH2 R3 R1
X CH2 CH2 N
N R4 R2
H
a b
n În figura (b) de mai sus:

n R 3 este arii (fenil, fenil substituit, 2-piridil). R 4 este a doua grupare
arii sau arilmetil;
n X este un atom de legătură al lui: O, C sau N;
n (CH 2)n reprezintă un lanț de carbon și azot;
n R 1 și R 2 reprezintă o funcție amină de bază.
18
6
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Grupe diarilice:
• Grupe arii sunt esențiale pentru o afinitate semnificativă a receptorilor H 1.
Cele două părți aril trebuie să poată adopta o conformație nonplanară pentru
interacțiunea cu receptorul H 1.
• Introducerea unui atom de halogen (Cl, Br) în poziția para a grupării
aromatice crește activitatea antihistaminică de ex. clorfeniramina este mai
activă decât feniramina.
• Pentru o activitate sporită, o porțiune aromatică ar trebui să fie 2-piridil, în
timp ce cealaltă grupare aromatică ar putea fi benzil, de ex. pirilamina.
• Cele două inele aromatice pot fi legate pentru a forma un inel triciclic
(fenotiazine, dibenzocicloheptadiene).
Lanț de carbon:
• Lanțul de carbon servește în primul rând ca grup distanțier. Pentru o
activitate maximă, lanțul de carbon dintre atomul X și grupa amină de bază
trebuie să fie etilenă.
19
ANTIHISTAMINICE H 1
• Ramificarea lanțului de carbon are ca rezultat o activitate
antihistaminică redusă, totuși, în cazul în care prometazina are lanț
izopropilic, este mai activă decât omologul său neramificat.
• Lanțul de carbon poate fi nesaturat, ducând la formarea izomerului E
și Z. De exemplu, E-pirrobutamina este mai puternică decât izomerul
său Z.
Grupa amină de bază:
• Grupa amină este importantă pentru dezvoltarea formei de dozare
solide prin formarea sării.
• Grupa amină trebuie să fie terțiară pentru a prezenta o activitate
maximă.
• Grupe amine de azot sunt de obicei radicali alchilici mici (în general
metil).
• Grupa amină poate fi, de asemenea, parte a inelului heterociclic, de
ex. piperazină în ciclizină.
20
ANTIHISTAMINICE H 1
Natura atomului X:
n Atomul de conectare X poate fi O sau N sau C.
n Natura atomului X oferă baza clasificării, de exemplu. când X =
oxigen (derivați de aminoalchil eter), X = azot (derivați de
etilendiamine), X = carbon (derivați de propilamină).
Dintre numeroșii derivați de piperidină utilizați în practica medicală, un
loc important ocupă substanțele medicamentoase antialergice.
Moleculele lor includ inele de piperidină și cicloheptan fuzionate cu
benzen sau heterocicli (piridină, tiofen):
S
N N
H
piperidina cicloheptan tiofen piridina
21
7
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Etanolamine (eteri aminoalchilici)
ü Antihistaminicele din grupul dat sunt caracterizate prin prezența unei
legături CHO și un lanț de doi sau trei atomi de carbon ca fragment
de legătură între diaril și grupări amino terțiare
R1
Ar1 CH O CH2 CH2 N
R2
Ar2
Structura chimică generală a etanolaminelor
Clemastina diferă de acest model structural de bază, prin aceea că porțiunea

de azot de bază și cel puțin o parte a lanțului de carbon face parte dintr-un
sistem de inel heterociclic și că există trei atomi de carbon între oxigen și
atomi de azot.
22
ANTIHISTAMINICE H 1
Difenhidramina a fost prototipul clasei de etanolamine. Pe lângă acțiunea
antihistaminică, difenhidramina prezintă proprietăți anticolinergice,
antiemetice, antitusive și sedative.
CH3
CH2-O-CH2-CH2-N . HCl
CH3
C6H5
Difenhidramina nu este un H 1-antagonist foarte activ. Conversia la

amoniu cuaternar nu modifică foarte mult acțiunea antihistaminică, dar
crește acțiunea anticolinergică.
23
ANTIHISTAMINICE H 1
Alți derivați utili terapeutic ai difenhidraminei au fost obținuți la substituție
de metil (metildifenhidramină), metoxi (medrilamină), clor
(clorodifenhidramină) sau brom (bromodifenhidramină) a unuia dintre
inelele fenilice. Astfel, se raportează că derivații au profiluri terapeutice
superioare față de difenhidramina ca rezultatul reducerii efectelor
secundare. De exemplu, bromodifenhidramina (figura X) este mai solubilă
în lipide și este de două ori mai eficientă decât difenhidramina.
CH3
Br CH2-O-CH2-CH2-N . HCl
CH3
C6H5
Bromodifenhidramina
24
8
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Înlocuirea unuia dintre inelele fenilice ale difenhidraminei cu o grupare 2-
piridil ca în doxilamina, au ca rezultat o intensificare a activității
antihistaminice de 40 de ori mai mare decât difenhidramina. Sucinat de
doxilamină are o acțiune bună hipnotică în comparație cu secobarbital. Ca
urmare a unui carbon benzilic substituit asimetric, mulți dintre eterii
aminoalchilici sunt optic activ. Majoritatea studiilor indică faptul că
enantiomerii individuali diferă semnificativ în activitate antihistaminică, cu
activitate rezidând predominant în enantiomerul S .
CH3
CH3 CH2-COOH
CH2-O-CH2-CH2-N .
CH3 CH2-COOH
N
C6H5
Sucinat de doxilamina
25

Difenilpiralina este legată structural de difenhidramina cu lanțul lateral aminoalchil
încorporată într-un inel piperidinic. Este un antihistaminic puternic, iar doza uzuală este
de 2 mg trei sau de patru ori pe zi. Fumaratul de clemastină (figura X b) este legat
structural de clorodifenhidramina cu lanțul lateral aminoalchil, încorporat într-un inel
pirolidinic și are un inel benzilic suplimentar grupării metilice. Acest compus are două
centre chirale, fiecare dintre acestea fiind absolut (R) configurație în produsul
dextrorotator. O comparație al activităților antipodelor indică faptul că centrul asimetric
apropiat de azotul lanțului lateral are o importanță mai mică pentru activitate
antihistaminică. Acest membru al seriei de etanolamine se caracterizează printr-o
durată lungă al acțiunii, cu o activitate care se atinge în maxim cinci până la șapte ore
și persistă timp de 10-12 ore. Somnolența este un efect secundar comun eterilor de
aminoalchil terțiar, probabil ca urmare a capacității acestor compuși de a penetra
bariera hematoencefalică. Cl
CH3 HOOC H
CH3
CH - O N CH3
N .
OCH2CH2 H COOH
. HCl
Diphenylpyraline HCl Clemastine FUmarate
26
ANTIHISTAMINICE H 1
• Structura aminoalchil eter diaril terțiar care caracterizează acești

compuși servește și ca un farmacofor pentru receptorii muscarinici. Ca
urmare, preparatele din acest grup posedă activitate anticolinergică
semnificativă, care poate spori acțiunea de blocare a receptorilor
H 1 asupra secrețiilor exocrine.
• Frecvența efectelor secundare gastrointestinale în această serie de
antihistaminice este relativ scăzută comparativ cu antihistaminicele
etilendiaminei.
• În ciuda utilizării lor extinse, datele farmacocinetice despre această
serie de compuși sunt relativ limitate. Majoritatea membrilor acestei
serii par a fi metabolizați prin diferite căi, inclusiv N-oxidare și N-
dezalchilare oxidativă succesivă urmată de conjugarea aminoacizilor
cu metaboliții acizi rezultanți.
27
9
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Etilendiaminele
au fost printre primele antihistaminice utile și se caracterizează prin
prezența unui atom de legătură de azot (X) și a unui lanț de doi atomi
de carbon ca fragment de legătură între diarilul cheie și fragmentele
amino terțiare. R
AR1 N CH2 CH2 N
,
R
AR2
,
R=R CH3
Structura chimică generală la etilendiamine
Toți compușii din această serie sunt diariletilendiamine simple, cu
excepția antazolinei în care amina terminală și o porțiune din lanțul de
carbon sunt incluse ca parte a unui sistem de inel imidazolină. Pentru că
diferă semnificativ în profilul său farmacologic, antazolina nu este
întotdeauna clasificată ca derivat de etilendiamină.
28
ANTIHISTAMINICE H 1
Fenbenzamina a fost primul produs clinic util din această clasă și a servit
ca prototip pentru dezvoltarea unor derivați mai eficienți.
N
N
Fenbenzamina
Înlocuirea fragmentului fenil al fenbenzaminei cu un sistem 2-piridil a dus

la obținerea tripelenaminei, un blocant al receptorilor histaminei mai eficient.
Înlocuirea unui para metoxi (pirilamină sau mepiramină), clor (cloropiramină)
sau brom (bromtripelenamină) are ca rezultat o îmbunătățire suplimentară a
activității.
29
ANTIHISTAMINICE H 1
Înlocuirea fragmentului fenil al fenbenzaminei cu un sistem 2-piridil a
dus la obținerea tripelenaminei, un blocant al receptorilor histaminei
mai eficient. Înlocuirea unui para metoxi (pirilamină sau mepiramină),
clor (cloropiramină) sau brom (bromtripelenamină) are ca rezultat o
îmbunătățire suplimentară a activității.
CH2NCH2CH2N(CH3)2 S CH2NCH2CH2N(CH3)2 CH2NCH2CH2N(CH3)2
CH3O
N . CHCOOH N . HCl N
CHCOOH
Pyrilamine Maleate Methapyrilene HCl Tripelennamine HCl or Citrate
CH2NCH2CH2N(CH3)2 H
CH2N N
. H3PO4
CH3O
N N . HCl N
Thonzylamine HCl Antazoline Phosphate
Structura chimică ai principalilor derivați din etilendiamine
30
10
11/20/23

În toți acești compuși, grupa amină alifatică sau terminală este semnificativ
mai bazică decât atomul de azot legat de fragmentul diaril, electronii nelegați
pe azotul diarilic sunt delocalizați de inelul aromatic și reducerea rezultată a
densității electronilor asupra azotului scade bazicitatea. Astfel gruparea amino
alifatică din etilendiamine este suficient de bazică pentru formarea sărurilor
utile din punct de vedere farmaceutic.
ü Etilendiaminele prezintă, de asemenea, o frecvență relativ ridicată al
acțiunii asupra sistemului nervos central cauzând sedare și efecte
secundare gastro-intestinale. Acțiunile anticolinergice și antiemetice dintre
acești compuși sunt relativ scăzute în comparație cu majoritatea altor
antihistaminice clasice.
ü Antihistaminicele de tip piperazină și fenotiazină conțin și restul
etilendiamină, dar acești agenți sunt discutați separat, deoarece prezintă
proprietăți farmacologice semnificativ diferite.
ü Sunt disponibile relativ puține informații cu privire la farmacocinetica
acestei serii de compuși. Este cunoscut, că Tripelenamina se
metabolizează la om prin N-glucuronidare, N-oxidare și oxidarea piridilului
urmată de glucuronidarea fenolului. Se anticipează că alți membri din
această serie sunt metabolizați în mod similar.
31
ANTIHISTAMINICE H 1
Caracteristica generală a grupului. Relaţii structură – activitate
Propilamine
Cei mai importanți compuși din această clasă sunt feniraminele, care
corespund următoarei structurii chimice generale
Feniraminele diferă prin natura substituentului (X) din poziția para a
radicalului fenil.
Structura chimică generală a feniraminelor
32
ANTIHISTAMINICE H 1
ü Feniraminele halogenate sunt semnificativ mai puternice (de 20-50

de ori) și au o durată mai mare de acțiune decât feniramina părinte.
Toate feniraminele sunt molecule chirale și sunt comercializate ca
racemați sau dextro-enantiomerii activi individuali, după cum se
indică mai jos. Derivații substituiți cu halogen au fost obținuți prin
cristalizarea sărurilor formate cu acidul d-tartric și activitatea
antihistaminică se bazează aproape exclusiv pe stereoizomerii S.
ü Antihistaminicele din grupul propilaminei sunt printre cei mai activi
H 1 antagoniști. Agenții din această clasă, de asemenea, sunt mai
puțin sedativi decât ceilalți antihistaminici clasici (totuși o proporție
semnificativă de pacienți experimentează acest efect) și au acțiune
antiemetică mică. La fel, acestea prezintă un grad semnificativ de
activitate anticolinergică, deși mai puțin decât aminoalchilamine și
fenotiazine.
33
11
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
Piperazine (Ciclizine)
Piperazinele sau ciclizinele pot fi, de asemenea, considerate a fi
derivați de etilendiamină sau ciclici etilendiamine (ciclizine), cu toate
acestea în această serie fragmentul de legătură este o grupare CHN și
lanțul de carbon, funcționalitatea aminei terminale, precum și atomul de
azot al grupului de conectare fac parte dintr-un inel piperazinic așa cum
se arată mai jos
X
CH N N R
N
X - halogen
Structura chimică generală la derivații de piperazine
Ambii atomi de azot din acești compuși sunt heterociclici și astfel afișează
elemente de bază comparabile. Diferențele structurale primare din cadrul
acestei serii implică natura substituentului inelar aromatic para (H sau Cl) și,
mai important, natura substituentului terminal de azot piperazinic.
34
ANTIHISTAMINICE H 1
Ciclizina și clorciclizina sunt N-metilpiperazine simple. Ciclizina în formă de clorhidrat
este utilizată în principal în profilaxia și tratamentul bolii de mișcare. În formă de lactat
se utilizează pentru injecție intramusculară datorită solubilității limitate a clorhidratului
în apă.
CH-N N CH3 Cl CH-N N CH3
. HCl . HCl
Cyclizine HCl or Lactate Chlorcyclizine HCl
CH3
OH
Cl CH-N N CH2 Cl CH-N N

O
. HCl . HCl
Meclizine HCl Hydroxyzine HCl
CH3
Cl CH-N N CH2 CH3
CH3
. HCl
Biclizine HCl
Structura chimică a principalilor derivați de piperazine
35
ANTIHISTAMINICE H 1
ü Clorhidrat de clorciclizină are un substituent suplimentar inelar Cl,

care reduce activitatea.
ü Clorciclizina este indicată în ameliorarea simptomatică a urticariei,
febrei fânului și a altor afecțiuni alergice.
ü Meclizina și buclizina (ambele în formă de clorhidrați) sunt
piperazine substituite cu N-benzil. Deși este un antihistaminic
moderat puternic, meclizina este utilizată în primul rând ca
antinausant în prevenirea și tratamentul bolilor de mișcare și în
tratamentul greaței și vărsăturilor asociate afectat de vertij și boli de
radiații.
ü Clorhidratul de buclizină, fiind liposolubil, posedă proprietăți
depresive, antiemetice și antihistaminice ale sistemului nervos
central. CH3
OH
Cl CH-N N CH2 Cl CH-N N

O
. HCl . HCl
Meclizine HCl Hydroxyzine HCl
CH3
Cl CH-N N CH2 CH3
CH3
. HCl
Biclizine HCl
36
12
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 1
ü Piperazinele sunt antihistaminice moderat puternice, cu o incidență mai

mică a somnolenței. Activitatea antihistaminicelor de tip piperazină se
caracterizează printr-un debut lent și o durată lungă de acțiune. Acești
agenți prezintă activitate antimuscarinică periferică și centrală și acest
lucru poate fi sponsorizabil pentru antiemetic (zona declanșatoare a
chemoreceptorului medular) și antivertigo (diminuează stimulare
vestibulară) efecte. Astfel, ca grup, acești agenți sunt probabil mai utili ca
antiemetice și antinautice și în tratamentul bolii de mișcare.
ü Unii membri ai acestei serii au prezentat un potențial puternic teratogen,
inducând un număr a malformațiilor la șobolani. Norchlorciclizina, un
metabolit al acestor piperazine, a fost propusă să fie responsabil pentru
efectele teratogene ale medicamentelor părinte.
ü Studiile metabolice din această serie de compuși s-au concentrat în primul
rând pe ciclizină și clorciclizină, iar acești compuși suferă o
biotransformare similară. Căile primare implică N-oxidare și N-demetilare
și ambii metaboliți sunt lipsiți de activitate antihistaminică.
37
ANTIHISTAMINICE H 1
Derivații fenotiazinici care prezintă acțiuni antihistaminice utile

terapeutic conțin doi sau trei atomi de carbon, lanț alchil ramificat între
sistemul inelar și atomul de azot terminal (figura). Acesta diferă
semnificativ de seria antipsihotică fenotiazinică în care lanțul propilic
prezent este neramificat.
S
N R
CH2 CH CH2 N
,,
,
R
R
Structura chimică generală a derivaților de fenotiazine
Fenotiazinele cu o punte de trei carboni între atomii de azot sunt mai

puternice in vitro. De asemenea, spre deosebire de antipsihoticele
fenotiazinice, inelul heterociclic al antihistaminicelor este nesubstituit.
38
ANTIHISTAMINICE H 1
ü Promethazina, membrul părinte al acestei serii, este moderat de puternic
conform standardelor actuale cu acțiune prelungită și efecte secundare
pronunțate sedative. Pe lângă acțiunea antihistaminică, este un puternic
agent antiemetic, anticolingeric și sedativ și potențează semnificativ
acțiunea medicamentelor analgezice și sedative.
ü Ceilalți membri ai acestei serii au un aspect similar și profil farmacologic,
prin urmare, pot provoca somnolență și astfel poate afecta capacitatea de
performanță, sarcini care necesită vigilență. În general, lungirea lanțului
lateral și înlocuirea grupărilor lipofile în poziția 2 al inelului aromatic rezultă
compuși cu activitate antihistaminică scăzută și proprietăți
psihoterapeutice crescute.
ü Deși sunt disponibile puține date farmacocinetice pentru antihistaminicele
fenotiazinice, analiza structurală apropiată prometazinei a fost studiat în
detaliu.
ü Acest compus a suferit mono și di-N-dezalchilare, oxidare a sulfului,
oxidare aromatică la poziția 3 pentru a produce fenol și N-oxidare. Un
număr dintre acești metaboliți, în special fenol, poate produce glucuronide
conjugate. Este de așteptat ca antihistaminicele fenotiazinice ar afișa
profiluri metabolice similare.
39
13
11/20/23
DERIVAŢI AI ETANOLAMINEI
FUMARAT DE Denumire chimică.

CLEMASTINĂ Fumarat de (R)-2-[2-[(R)-4-cloro-
Clemastine fumarate α-metil-benzhidriloxi]-etil]-1-metil-
pirolidină.
Clemastini fumaras
Descriere.
CH3
N
. HO2C
CO2H
Pulbere cristalină albă sau
O
H CH3 aproape albă.
Cl
Solubilitate.
C25H30ClNO5 Foarte greu solubil în apă, foarte
Mr 460,0 puțin solubil în etanol (70%),
practic insolubil în heptan.
40
Obținere
Se obține prin condensarea alcoolului metil-4-clorofenilbenzenic cu 2-

(2-cloretil)-1-metil-pirolidina, în prezența amidurii de sodiu. Rezultă
baza, care apoi se transformă în sare.
41
Identificare
Conform Ph. Eur. 10.0 fumarat de clemastină se identifică:
ü puterea rotatorie specifică (în interval +15 0 până +18 0) (raportat la
substanța uscată) în soluție metanolică 1%;
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu fumaratul de clemastină-
standard;
ü la efectuarea cromatografiei pe strat subțire spotul substanței analizate
trebuie să corespundă după mărime și poziție cu spotul standardului.
Substanța de referință – fumaratul de clemastină;
Puritate.
se determină:
ü aspectul soluției;
ü pH;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü metale grele;
ü pierdere prin uscare;
ü reziduu prin calcinare.
42
14
11/20/23
Dozare.
Potrivit Ph. Eur. 10.0 determinarea cantitativă a fumaratului de clemastină
se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu anhidru, solvent – acid
acetic anhidru. Se titrează cu acid percloric 0,1M, punctul de echivalență
fiind determinat potențiometric.
Conservare.
Într-un recipient închis etanș, protejat de lumină.
Acțiune farmacologică.
Are acțiune antihistaminică cu efect prelungit (10-12 ore), sedativă
moderată, antipruriginoasă intensă, antivomitivă și anticolinergică
moderată. Se utilizează pentru tratarea: rinitei alergică şi vasomotorie,
polenozelei, pruritului, urticariei, dermatozei alergice, dermatitei de contact,
neurodermitei, edemului angioneurotic (Quinke),
reacţiilor anafilactice, profilaxia răului de mişcare,
medicaţia preanestezică.
Forme farmaceutice.
Comprimate, soluție injectabulă.
43
DERIVAŢI AI ETILENDIAMINEI
CLORHIDRAT DE Denumire chimică.

CLOROPIRAMINĂ Clorhidrat de N-(4-clorobenzil)-N-(2-
Chloropiramini piridil)-N’,N’-dimetil-etilendiamină.
hydrochloridum
Suprastin Descriere.
Pulbere microcristalină albă.
Cl
N CH3
N N .
CH3
HCl
Solubilitate.
Solubil în apă.
C20H23ClN2O4
Mr 326,28
44
n Identificare. Clorhidrat de cloropiramină se identifică:

n spectrul în ultraviolet al soluției apoase în regiunea 201-350 nm
prezintă trei maxime: la 222 nm, la 244 nm și la 305 nm;
n fiind amină terțiară, substanța dă reacții pozitivă cu reactivi generali
de precipitare pentru alcaloizi (acid picric, acid silicicowolframic,
reactivul dragendorff, reactivul Mayer, etc.);
n preparatul dă reacție pozitivă pentru cloruri, cu nitratul de argint;
n la efectuarea cromatografiei pe strat subțire spotul substanței

analizate trebuie să corespundă după mărime și poziție cu spotul
standardului. Substanța de referință – clorhidrat de cloropiramină.
n Puritate.
45
15
11/20/23
Identificare.
Clorhidrat de cloropiramină se identifică:
ü spectrul în ultraviolet al soluției apoase în regiunea 201-350 nm prezintă
trei maxime: la 222 nm, la 244 nm și la 305 nm;
ü substanța dă reacții pozitivă cu reactivi generali de precipitare pentru
alcaloizi (acid picric, acid silicicowolframic, reactivul dragendorff,
reactivul Mayer, etc.), deoarece este amină terțiară;
ü preparatul dă reacție pozitivă pentru cloruri, cu nitratul de argint;
ü la efectuarea cromatografiei pe strat subțire spotul substanței analizate
trebuie să corespundă după mărime și poziție cu spotul standardului.
Substanța de referință – clorhidrat de cloropiramină.
Puritate.
Dozare.
ü Potrivit Ph. Eur. 10.0 determinarea cantitativă a clorhidratului de
cloropiramină se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu anhidru,
solvent – amestec de acid acetic anhidru și anhidrida acetică (5:10). Se
titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de echivalență fiind determinat
potențiometric.
Conservare. Într-un recipient închis etanș, protejat de lumină.
46
ü Blochează receptorii H 1-histaminergici, prevenind sau reducând

reacțiile alergice.
ü Manifestă efect sedativ, hipnotic și antipruriginos exprimat.are
acțiune anticolinergică periferică și spasmolitică moderată. Indicații:
manifestări alergice (coriza alergică, conjunctivita alergică,
dermatoze alergice).
ü Astm bronşic, edem Quincke, boala serului, migrenă de origine
alergică, şoc anafilactic (preventiv şi curativ). Înţepături de insecte,
prurit anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Rău de mare şi
altitudine.
Forme farmaceutice.
Comprimate, soluție injectabulă.
47
DERIVAŢI AI PROPILAMINEI
Denumire chimică.
MALEAT DE (3RS)-3-(4-Clorofenil)-N,N-
CLORFENAMINĂ dimetil-3-(piridin-2-il)propan-
Chlorphenamini maleas 1-amin hidrogen (Z)-
butendioat.
Chlorphenamine maleate
sau
N
(RS)-3-(4-clorofenil)-3-(2-
CO2H piridil)-N,N-dimetil-
H
and enantiomer .
CH3 propilamină.
N CO2H
CH3
Conține cel puțin 98,0% și
Cl cel mult 101,0% (raportat la
substanța uscată).
C20H23ClN2O4 Descriere. Pulbere
Mr 390,9 cristalină albă sau aproape
albă.
Solubilitate. Ușor solubil
în apă, solubil în alcool
(96%).
48
16
11/20/23
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 maleatul de clorfenamină se identifică:
ü după punctul de topire (130 oC - 135 oC);
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu maleat de
clorfenamină-standard.
ü se determină putere rotatorie (–0,10 0 până la +0,10 0; soluție apoasă
1% ).
ü Reacțiile neoficinale, ce pot fi utilizate pentru identificarea
clorhidratului de clorfenamină, sunt reacțiile cu ajutorul cărora poate
fi confirmată prezența acidului maleic:
Ø reacția cu H 2SO 4 diluat; soluția preparatului (maleat de
prometazină) se acidulează cu acid sulfuric. Apoi se petrece
extracția cu eter, stratul eteric se separă și se evaporă la sec.
Reziduu obținut se topește la 128 oC-132 oC;
49
Identificare.
Ø reacția cu apă de brom, rezorcinol și acid sulfuric:
ü substanță se dizolvă într-un amestec format din apă și hidroxid de
sodiu 10%. Soluția obținută se extrage cu eter. Stratul apos se
tratează cu apă de brom, se încălzește pe baia de apă, se răcește și
se tratează cu sol. de rezorcinol în acid sulfuric. Apare o colorație de
nuanțe diferite de la maro-roșcat până la albastru-violaceu:
H
COOH HOOC Br H2SO4
Br2 CHO
COOH
COOH Br COOH
H
HO OH HO OH
+ CHO
+
COOH -H2O -H2O
OH OH OH OH
COOH
oxidant/
HO OH HO O
H2SO4
OH O OH O
C C
O O
50
Identificare.
ü acidul maleic formează cu carbonat de bariu 2% precipitat alb,
solubil în acid clorhidric diluat:
O O
OH O
+ BaCO3 Ba + H2O + CO2
OH O
O O
Puritate. În maleatul de clorfenamină se determină:

ü aspectul soluției;
ü putere rotatorie (vezi Identificare);
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü metale grele;
51
17
11/20/23
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea maleatului de
clorfenamină se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu anhidru
(acid acetic anhidru), se titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de
echivalența se determină potențiometric:
+
N N H
H CH3COOH conc. H . 2 ClO4
CH3 + 2 HClO4 + CH3
N N
H
CH3 CH3
Cl Cl
Metoda nefarmacopeică de dozare a maleatului de clorfenamină este

metoda acido-bazică în mediu apos-organic (apă-acetonă – 30:70), se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalența se determină
potențiometric
52
Conservare.
Ferit de lumină.
Antihistaminic cu proprietăți anticolinergice și sedative, fiind utilizat în

tratamentul alergiilor. Printre acestea se numără rinita alergică perene
și sezonieră, rinita vasomotorie, conjuctivita alergică provocată de
substanțe inhalate sau alimente, pruritul, urticaria, edemul
angioneurotic (Quinke), reacțiile anafilactice, profilaxia răului de
mișcare, medicația preanestezică.
Forme farmaceutice.
Comprimate.
53
DERIVAŢI AI PIPERAZINEI
DICLORHIDRAT DE Denumire chimică.

CETIRIZINĂ Diclorhidrat de (RS)-2-[2-[4-
[(4-
Cetirizini dihydroclorhidum clorofenil)fenilmetil]piperazin-
Cetirizine dihydroclorhide 1-il]etoxi]acid acetic.
Conține cel puțin 99,0% și cel
O
Cl N - CH2 - CH2 - O - CH2 - C
OH
mult 100,5% (raportat la
N substanța uscată).
. 2 HCl
și enantiomerul
Descriere.
Pulbere albă sau aproape
C21H27Cl3N2O3 albă.
Mr 461,8 Solubilitate.
Ușor solubil în apă, practic
insolubil în acetonă și clorură
de metilen.
54
18
11/20/23
Identificare.
Ph. Eur. 10.0 diclorhidrat de cetirizină identifică:
ü spectrul în ultraviolet al soluției 0,04% în acid clorhidric 10,3 g/l în
intervalul 210-350 nm prezintă un maxim de absorbție la 231 nm
(absorbanța specifică 359-381);
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu diclorhidrat de
cetirizină-standard;
ü utilizarea cromatografiei pe strat subțire.Pentru identificarea
preparatului, substanța de referință este diclorhidratul de cetirizină;
spotul substanței de analizat (diclorhidrat de cetirizină) trebuie să
corespundă după mărime și R f cu spotul standardului;
ü preparatul dă reacția pozitivă pentru cloruri, cu nitratul de argint.
Puritate.
În diclorhidratul de cetirizină se determină: aspectul soluției; pH – 1,2-
1,8 (soluția apoasă 5%); substanțe înrudite – prin metoda HPLC;
pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
55
Dozare.
ü În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea diclorhidratului
de cetirizină se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu apos-
organic (apă și acetonă – 30:70), se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1
M, punctul de echivalența se determină potențiometric:
O O
Cl O C Cl O C
N OH N ONa
N N
. 2 HCl + 3 NaOH + 2 NaCl + 3 H2O
ü Se mai recomandă metoda acido-bazică în mediu anhidru (acid

acetic anhidru), se titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de
echivalența se determină potențiometric.
Conservare.
ü Ferit de lumină.
56
ü Antagonist selectiv al receptorilor H 1-histaminergici fără efecte
anticolinergice sau antiserotononergice semnificative. Inhibă faza
incipientă, „histaminodependentă” și cea „târzie” sau celulară a
reacției alergice, reducând migrația eozinofilelor și inhibând
eliminarea mediatorilor reacției alergice întârziate. Micșorează
hiperreactivitatea bronhiilor, nu depășește bariera
hematoencefalică, nu se metabolizează în ficat. În dozele
terapeutice nu provoacă sedație sau somnolență.
ü Este indicat pentru ameliorarea simptomelor nazale sau extranazale
(asociate cu conjunctivită) din rinita alergică sezonieră şi
nesezonieră. Simptomele nazale sunt reprezentate de rinoree, prurit
nazal şi strănut, în urticaria idiopatică cronică.
Forme farmaceutice.
ü Comprimate filmate; picături buvabile;
ü soluție buvabilă.
57
19
11/20/23
DERIVAŢI AI FENOTIAZINEI

PROMETAZINĂ Clorhidrat de (2RS)-N,N-dimetil-1-
Promethazini hydrochloridum (10H-fenotiazin-10-il)propan-1-
amină.
Promethazine hydrochloride
mult 101,0% (raportat la substanța
CH3
uscată).
N
N CH3
H CH3 and enantiomer . HCl
Descriere.
S
Pulbere cristalină, albă sau slab
gălbuie.
Solubilitate.
C17H21ClN2S Foarte ușor solubil în apă, ușor
Mr 320,9 solubil în etanol și în clorură de
metilen.
P.t. circa 220 оC, cu
descompunere.
58
Obținere.
ü Prometazina se obține la condensarea fenotiazinei cu 2-

dimetilamino-1-cloropropan în prezenta unei baze puternice –
amidură de sodiu (NaNH 2), deoarece amine heterociclice posedă
proprietăți bazice slabe:
S S
+ Cl - CH2 - CH - N
CH3 1. NaNH2
. HCl
CH3 2. HCl
N CH3 N
CH3
H CH2 - CH - N
CH3
CH3
59
Identificare.
Ph. Eur. 10.0 recomandă de identificat clorhidratul de prometazină:
ü prin determinarea spectrului în infraroșu, ce trebuie să corespundă celui
obținut cu clorhidrat de prometazină-standard;
ü la utilizarea cromatografiei pe strat subțire pentru identificarea preparatului,
substanța de referință este clorhidrat de prometazină-standard; spotul
substanței de analizat (clorhidratul de prometazină) trebuie să corespundă
după mărime și R f cu spotul standardului;
ü se efectuează reacția de culoare cu acid nitric; se formează precipitat, care
se dizolvă repede, formând soluție roșie, care trece în oranj, apoi în
galben. După încălzire la fierbere soluția devine oranj și se formează un
precipitat roșu-oranj;
ü preparatul dă reacție pozitivă pentru cloruri (la oxidare cu dicromatul de
potasiu, în prezența clorurilor, hârtia impregnată cu difenilcarbazidă se
colorează în rosu-purpuriu):
4Cl- + Cr2 O7 2- + 6H+ ® 2CrO2 Cl2 + 3H2 O
O O 3+ N NH
H H CrO2+Cl2 H Cr
N N O
Ph N N N N
Ph N N Ph N N Ph Cr
H H H Ph Ph
(H2O)4
60
20
11/20/23
Identificare.
ü În afară de reacțiile susnumite, pentru identificarea clorhidratului de
prometazină se utilizează și alte metode recomandate de unele
surse alternative.
ü Spectrul în ultraviolet al soluției 0,0005% în acid clorhidric 0,1 M
prezintă două maxime: la 249 nm și la 300 nm.
ü Ca și ceilalți derivați de fenotiazină, clorhidratul de prometazină se
oxidează sub acțiunea agenților oxidanți (vezi tab. X). Cel mai
specific reactiv pentru sistemul fenotiazinic este apa de brom; la
încălzire se formează perbromderivați ai cationului de fenotiazoniu –
produse colorate:
+
S S
+ 2 Br2 . (Br. Br2) - + H2O
N N
H
ü Deoarece apa de brom este un reagent foarte toxic, se recomandă

înlocuirea acestuia cu bromat de potasiu 1%, în prezența acidului
clorhidric.
61
Identificare.
ü În dependență de natura chimică a oxidantului se formează produse de

oxidare, având culori diverse. Mai ușor se oxidează atomul de sulf până
la S 4+ și S 6+ :
.. +.
S S S
.. - e- ; .. - e- ; ..
.. .+ .+
N R2 N R2 N R2
R1 R1 R1
H H +
O O
O O
S S S
H2O .. [O] .. [O] ..
.+ .+ + 2 H+ .+
N R2 N R2 N R2
R1 R1 R1
62
Identificare.
Reacții de culoare utilizate la identificarea clorhidratului de prometazină
Denumirea H2SO4 HNO3 Apă de brom KBrO3 în Reactivul
preparatului
conc.. conc. HCl dil. Mandelin
roșu- roșie, în vișiniu, cu un roz, apoi roșu-
vișiniu exces pp. precipitat în zmeuriu, cărămiziu
Clorhidrat de roșu, apoi suspans apoi pp.
prometazină
sol. roșu-vișiniu
galbenă
ü Datorită prezenței azotului terțiar în moleculă, substanța reacționează cu reactivi

generali pentru alcaloizi, atât cu reactivi de precipitare cât și reactivi de culoare.
ü n calitate de reagenți pot fi folosiți și coloranți, așa, cu albastru de metilen-soluție
în prezența acidului sulfuric conc., clorhidrat de prometazină se colorează în
purpurie cu nuanță maro.
ü Prezența atomului de sulf în molecula prometazinei poate fi determinată după
mineralizare cu amestec de calcinare (carbonat de sodiu și nitrat de potasiu). Se
obține ionul sulfat care se detectează cu clorură de bariu.
63
21
11/20/23
Puritate.
În clorhidratul de prometazină se determină:
ü pH – 4,0-5,0 (soluția apoasă 10%);
ü substanțe înrudite – prin metoda HPLC (în special – fenotiazină și

izoprometazină);
ü metale grele;
Impurității specifice:
H CH3 CH3
N
NH N CH3
S and enantiomer
S
Fenothiazină (2RS)-N,N-dimetil-2-(10H-fenotiazin-10-il)propan-
1-amino (isoprometazină)
64
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea clorhidratului de
prometazină se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu apos-organic
(etanol), se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalența se
determină potențiometric:
S S
. HCl + NaOH + NaCl + H2O
N N
CH3 CH3
CH2 - CH - N CH2 - CH - N
CH3 CH3 CH3 CH3
Metoda nefarmacopeică utilizată pentru determinarea cantitativă a

fenotiazinelor este metoda acido-bazică în mediu anhidru în solvenți
protogeni; clorhidratul de prometazină se dizolvă în acetonă, se titrează cu
acid percloric 0,1 M, indicator – metiloranj-soluție în acetonă; astfel de
titrare este posibil de efectuat în prezența acetetului de mercur (II) pentru a
inhiba disocierea clorhidratului:
S S
(CH3COO)2Hg
2 + 2 HClO4 2 + HgCl2
CH3COOH
N N
+ CH3 CH3
CH2 - CH - N . Cl CH2 - CH - N
+
. ClO4
CH3 H CH3 CH3 H CH3
65
Dozare.
ü Se recomandă la fel metoda acido-bazică în mediu anhidru în solvenți
protogeni, fără adăugarea acetatului de mercur (II), în calitate de solvent
se utilizează amestec de acid formic și anhidrida acetică (1:20), indicator –
cristal violet.
ü Sunt cunoscute și alte metode de determinare cantitativă: HPLC,
fotocolorimetria bazată pe formarea produselor colorate de oxidare,
spectrofotometria diferențială, titrarea complexonometrică indirectă etc.
Conservare.
ü Lista B. Se păstrează ferit de lumină, se ține cont de higroscopicitate
sporită și capacitatea ușoară spre oxidare. În flacoane de sticlă maro,
închise etanș, la loc uscat.
ü La expunerea îndelungată la aer, clorhidratul de prometazină se oxidează
încet și se colorează în albastru. Substanța se descompune la umeditate
sporită, chiar la întuneric, în special la temperaturi ridicate. La păstrarea
clorhidratului de prometazină în soluții injectabile are loc descompunerea
cu depunerea precipitatului și formarea substanțelor volatile cu miros
caracteristic. Precipitatul prezintă clorură de fenotiazină. Mirosul apare în
urma schimbărilor în partea alifatică a moleculei ce se descompune până
la formaldehidă, acetaldehidă și dimetilamină.
66
22
11/20/23
ü Preparat cu proprietăți antihistaminice, sedativ-hipnotice marcate,
antitusive, analgezice, anticolinergice moderate, antiemetice.
Înlătură multe, dacă nu toate, efectele histaminei prin antagonism
competitiv cu aceasta.
ü Prometazina se recomandă pentru tratamentul simptomelor
alergice, cum ar fi mâncărime, nas înfundat, strănut, piele iritată,
lăcrimare, urticarie și erupții cutanate. Se utilizează, de asemenea,
în tratamente pentru greață, vărsături, durere după o intervenție
chirurgicală sau pentru prevenirea răului de mișcare. În cele din
urmă, poate fi folosit ca sedativ pentru a ajuta un somn liniștit.
Forme farmaceutice.
ü Drajeuri, soluție injectabilă în fiole.
67
DERIVAŢI AI PIPERIDINEI
Denumire chimică.
CLORHIDRAT DE
Clorhidrat de 4-(5H-
CIPROHEPTADINĂ dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-1-
Cyproheptadini hydrochloridum metilpiperidină cu o moleculă și
Cyproheptadine hydrochloride jumatate de apă.
Conține cel puțin 98,5% și cel mult
+
101,0% C 21H 21N∙HCl raportat la
substanța uscată.
Cl . 1,5 H O
2
Descriere.
N
H CH3 Pulbere cristalină albă sau slab
gălbuie.
C21H21N∙HCl∙1,5Н2О
Mr 350,9
Solubilitate.
Greu solubil în apă, ușor solubil în
metanol, puțin solubil în etanol
(96%).
68
Obținere.
ü Se obține prin reacția 5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-onei
(dibenzosuberenona) cu clorură de 1-metil-4-piperidilmagneziu,
urmată de deshidratarea alcoolului terțiar format:
1. ClMg N CH3
HO H2O
2. H2O
O
N N
CH3 CH3
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0, clorhidrat de ciproheptadină se identifică:
ü se determină spectrul în infraroșu, ce trebuie să corespundă celui obținut
cu clorhidrat de ciproheptadină-standard prin dispersie în bromură de
potasiu
ü preparatul dă reacție pozitivă pentru cloruri – la acidularea soluției
săturare a preparatului cu acid nitric și adăugarea nitratului de argint, se
formează un precipitat alb, cazeos.
69
23
11/20/23
Identificare.
Reacții neoficinale:
ü spectrul în ultraviolet al soluției 0,0016% în alcool prezintă un maxim
la 286 nm;
ü soluția metanolică al substanței se aplică pe hârtia de filtru, se
usucă și se examinează în lumina ultravioletă la 254 nm, se observă
o fluorescență albastră, strălucitoare.
Puritate.
Conform Ph. Eur. 10.0, în clorhidratul de ciproheptadină se determină:
ü aciditate (cel mult 0,05%);
ü substanțe înrudite – HPLC;
ü pierdere prin uscare (7,0 – 9,0%);
70
Dozare.
ü Conform Ph. Eur. 10.0, clorhidratul de ciproheptadină se determină prin
metoda acido-bazică în mediu apos-organic (apă-alcool); se titrează cu
hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalență se determină
potențiometric.
ü Este posibilă metoda acido-bazică în solvenți protogeni (acid acetic), în
prezența acetatului de mercur, se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l,
indicator – cristal violet.
Conservare.
Lista B, în recipiente bine închise, protejat de lumină.
ü Este un antihistaminic, antiserotoninic, sedativ, stimulant al apetitului; are
și acțiune anticolinergică. Este indicat în rinite alergice, urticarie, eczeme,
manifestări pruriginoase, înțepături de insecte. Pentru stimularea apetitului
se utilizează în anorexie idiopatică sau nervoasă, boli cronice. Se
folosește și în migrenă, mai ales profilactic.
Forme farmaceutice.
ü Comprimate, sirop pentru copii.
71
Denumire chimică.
LORATADINA Etil 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-
Loratadinum benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-
11-iliden)piperidine-1-carboxilat.
Loratadine
O mult 101,5% (raportat la substanța
Cl
uscată).
N O CH3
Descriere.
N
Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
C22H23ClN2O2
Mr 382,9 Solubilitate.
Practic insolubilă în apă, ușor
solubilă în acetonă și metanol.
Prezintă polimorfism.
72
24
11/20/23
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 loratadina se identifică:
ü după spectrul în infraroșu, ce trebuie să corespundă cu loratadină-
standard.
ü În afară de metoda susnumită, pentru identificarea loratadinei se
recomandă utilizarea CSS, în comparație cu standard (metoda
neoficinală).
Puritate.
În loratadina se determină: aspectul soluției; impuritatea H (CG); sulfați;
pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare; substanțe înrudite (HPLC):
O
N O CH3
H. ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate
73
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea loratadinei se efectuează
ü prin metoda acido-bazică în mediu anhidru (acid acetic glacial), se
titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de echivalența se determină
potențiometric.
Conservare.
ü Ferit de lumină, la temperatura camerei, protejându-se de umiditate, în
recipiente închise etanș.,
ü Este un antihistaminic cu acțiune pereferică de lungă durată. Atât
loratadina, cât și principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina,
blochează H 1-receptorii histaminergici periferici. Nici loratadina, nici
decarboetoxiloratadina nu depășesc bariera hematoencefalică și sunt, în
dozele terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale.
74
ü Are acțiune antialergică, antiexudativă și antipruriginoasă. Scade
permiabilitatea capilarelor, înlătură spasmul musculaturii netede,
previne edemele țesuturilor. După administrarea orală își începe
acțiunea peste 15-20 mni., atinge vârful peste 30-40 min., și își
prelungește efectul 24 ore.
ü Este indicată pentru tratamentul simptomatic al rinitei alergice şi al
urticariei cronice idiopatice, dermatozele alergice pruriginoase
(alergo-dermatitele de contact, eczemele cronice), edemul Quinke,
reacțiile alergice la înțepăturile de insecte.
Forme farmaceutice.
ü Comprimate; sirop;
ü suspensie buvabilă; sirop; gel.
75
25
11/20/23
DESLORATADINA Denumire chimică.

Desloratadinum 8-Cloro-11-(piperidin-4-iliden)-
Desloratadine 6,11-dihidro-5H-
benzo[5,6]ciclohepta[1,2-
Cl b]piridină.
NH
substanța anhidră).
Descriere.
N
Pulbere albă sau aproape albă.
Solubilitate.
C19H19ClN2 Foarte puțin solubilă sau practic
insolubilă în apă, ușor solubilă în
Mr 310,8 etanol (96%), greu solubilă sau
foarte greu solubilă în heptan.
76
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 desloratadina se identifică după determinarea
spectrului în infraroșu, ce trebuie să corespundă cu desloratadina-standard.
Puritate. În desloratadina se determină: substanțe înrudite (metoda
HPLC); apă (cel mult 0,5% determinat în 0,25 g); reziduu prin calcinare.
Dozare. În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea desloratadinei
se efectuează prin metoda HPLC. Conținutul substanței se calculează în
comparare cu desloratadină-standard.
Conservare. În recipiente închise etanș, ferit de lumină și umezeală.
Acțiune farmacologică. Este un medicament antialergic; amelioreaza

simptomele asociate rinitei alergice (inflamație a mucoasei de la nivelul
nasului provocată de alergie, de exemplu febra fânului sau alergia la praf).
Aceste simptome includ strănutul, secreția abundentă din nas sau senzația
de mâncărime la nivelul nasului, senzația de mâncărime la nivelul cerului
gurii, precum și senzația de mâncărime, înroșire sau lacrimarea ochilor. Nu
provoacă somnolența.
Forme farmaceutice. Soluție orală.
77
HIDROGEN FUMARAT DE Denumire chimică.

4-(1-Metil-4-piperidin-4-iliden)- 4,9-
KETOTIFEN
dihidro-10Н-benzo[4,5]
Ketotifeni hidrogenofumaros
ciclohepta[1,2-b]tiofen-10-on
Ketotifen hydrogen fumarate hidrogen (E)-butenedioat.
CH3 Conține cel puțin 98,5% și cel
N
S mult 101,% (raportat la substanța
CO2H uscată).
O
. HO2C
Descriere.
Pulbere cristalină, fină, albă sau
cu nuanțe galben-maro.
C23H23NO5S Solubilitate.
Mr 425,5 Puțin solubil în apă, foarte puțin
solubil în metanol, practic insolubil
în heptan.
78
26
11/20/23
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 fumaratul de ketotifen se identifică:
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu fumaratul de
ketotifen-standard.
Metode neoficinale:
ü la utilizarea cromatografiei pe strat subțire pentru identificarea
preparatului, în calitate de substanță de referință se ia acidul
fumaric-soluție metanolică; spotul substanței de analizat (fumaratul
de ketotifen) trebuie să corespundă după mărime și Rf cu spotul
standardului.
ü spectrul în ultraviolet al substanței în acid clorhidric 0,1 M prezintă
un maxim la 300 nm și corespunde cu spectrul fumaratului de
ketotifen-standard.
Puritate. În fumaratul de ketotifen se determină: aspectul soluției;

substanțe înrudite – prin metoda HPLC; pierdere prin uscare; reziduu
prin calcinare.
n
79
Dozare.
ü În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea fumaratului de
ketotifen se efectuează prin metoda acido-bazică în mediu anhidru
(acid acetic glacial și anhidrida acetică), se titrează cu acid percloric
0,1 M, punctul de echivalența se determină potențiometric.
ü Pentru determinarea fumaratului de ketotifen în comprimate se
utilizează metoda spectrofotometrică în UV la 300 nm, soluția de
referință – acid clorhidric 0,1 M.
Conservare.
ü Lista B. În container închis ermetic (etanș), ferit de lumină și
umizeală, temperatura +15 oC - +20 oC.
80
Este un preparat cu proprietăți antihistaminice, antialergice și
antianafilactice exprimate, în special în profilaxia pe cale orală a astmului
bronșic alergic, a formelor mixte, precum și a bolilor alergice ale căilor
respiratorii superioare și ale pielii. Mecanismul acțiunii este complex și
constă din: a) blocarea eliberării histaminei și altor mediatori ai alergiei și
anafilaxiei din mastocite și bazofile datorită inhibării fosfodiesterazei din
ele și stabilizării membranelor acestol celule; b) blocajul receptorilor H1-
histaminergici; c) inhibarea acumulării de eozinofile indusă de factorul de
agregare plachetară; d) antagonismul cu ionii de calciu, necesari pentru
procesul de contracție a fibrelor musculare.
Indicatii terapeutice: tratamentul profilactic al astmului bronșic alergic sau
cu componenta alergică, al bronșitelor alergice, simptomelor de dispnee
respiratorie asociate febrei de fân; tratamentul rinitelor alergice și reacțiilor
alergice cutanate.
Forme farmaceutice.
Comprimate; sirop.
81
27
11/20/23
ANTIHISTAMINICE H 2
ü Din această categorie fac parte acele medicamente care blochează
electiv receptorii histaminici H 2, din mucoasa gastrică, împiedicând
efectul excitosecretor gastric al histaminei.
ü Preparatele interacționează cu H 2-receptorii celulelor parietale cu
diminuarea activității adenilatciclazei și, respectiv, a nivelului AMPc și
Ca 2+ intracelular cu micșorarea secreției acidului clorhidric. Parțial
inhibă secreția acidă indusă prin mecanism vagal și gastrinic.
ü Indicația majoră a acestor medicamente este ulcerul duodenal
evidențiat endoscopic sau radiologic. Alte indicații sunt: ulcerul gastric,
după confirmarea caracterului bening al bolii, sindromul Zollinger-Ellison
și esofagita de reflux, când se administrează doza dublă.
ü Antihistaminicele H 2 se administrează și profilactic, pentru prevenirea
recăderilor, o doză unică zilnică, egală cu ½ doza de tratament. De
asemenea, sunt asociate în tratamente de scurtă durată cu
antiinflamatoarele nesteroidene sau cu glucocorticoizi, pentru
combaterea efectului advers ulcerigen al acestora.
82

Antagonistul prototip tip H 2 a fost cimetidina (figura), dezvoltată de Smith,
Kline & French (acum GlaxoSmithKline) de la mijlocul până la sfârșitul
anilor 1960 și comercializată pentru prima dată în 1976 și care a
revoluționat tratamentul bolii ulcerului peptic.
H3C H H
N N
S CH3
HN N N
C
N
Cimetidina
În căutarea unor structuri chimice alternative ca antagoniști ai receptorilor

H 2, s-au examinat diferite grupuri polare care leagă hidrogenul ca alternative
la gruparea cianoguanidină din cimetidină, inclusiv gruparea izocitozină (2-
amino-pirimidin-4-onă).
83

S-a constatat:
ü Are un inel aromatic cu n electroni lângă lanțul lateral. Inelul
imidazolic nu este necesar (în ceilalți antagonisti H 2 nu este
prezent), dar dacă este prezent ar trebui să predomine tautomerul t.
Tautomerul t este promovat de donatorii de electroni în poziția 5 și
de extragerea electronilor în poziția 4;
ü Grupul terminal de azot trebuie să fie polar, dar nu de bază, pentru o
potență maximă;
ü Separarea inelului de azot cu 4 atomi conferă o potență maximă;
ü Cimetidina este un medicament extrem de reușit în tratamentul
ulcerelor
84
28
11/20/23
CIMETIDINĂ Denumire chimică.

Cimetidinum 2-Ciano-1-metil-3-[-2-[[(5-metil-1H-
Cimetidine imidazol-4-
il)metil]sulfanil]etil]guanidină.
CN
Conține cel puțin 98,5% și cel mult
N N 101,5% (raportat la substanța
HN
S CH3 uscată).
N N
H3C H H Descriere.
Pulbere albă sau aproape albă.
C10H16N6S Solubilitate.
Mr 252,3 Foarte puțin solubilă în apă, solubilă
în etanol (96%), practic insolubilă în
clorură de metilen. Se dizolvă în
acizi minerali diluați.
85
Obținere.
Ester etilic al acidului 2-clor-acetilacetic interacționează cu formamidă și
rezultă 4-carbetoxi-5-metilimidazol. Acesta se reduce cu sodiu metalic în
amoniac lichifiat și rezultă 4-hidroxi-5-metilimidazol. Clorhidrat alcoolului
obținut interacționează cu clorhidratul 2-mercaptoetilaminei și se formează
diclorhidrat 4-(2-aminometil)-tiometil-5-metil-imidazol. Acesta interacționează
cu N-cianimido-S,S-dimetilditiocarbonat cu obținerea derivatului tioureiei,
care se transformă în cimetidină după tratarea cu metilamină:
O O COOC2H5 CH2 - OH HS
2 H2NCHO N Na / NH3 N NH2
H3C O - C2H5 CH3 CH3
N N
Cl H H
H3C S
N CN H
NH2 N S
N S H3C S N S CH3 CH3NH2
CH3 CH3 N
N N
H H CN
CN
N N
HN
S CH3
N N
H3C H H
86
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 cimetidină se identifică:
ü după punctul de topire 139 oC – 144 oC;
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu cimetidină-standard;
ü la utilizarea cromatografiei pe strat subțire pentru identificarea
preparatului, ca substanța de referință se utilizează cimetidină-
standard; spotul substanței de analizat (cimetidină) trebuie să
corespundă după mărime și R f cu spotul standardului.
Puritate.
În cimetidină se determină: aspectul soluției; substanțe înrudite (HPLC);
metale grele; pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea cimetidinei se
efectuează prin metoda acido-bazică în mediu anhidru (acid acetic
glacial), se titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de echivalența se
determină potențiometric.
Conservare.
Ferit de lumină.
87
29
11/20/23
ü Blocant al H 2-histaminoreceptorilor de generația I. Inhibă secreția
bazală și stimulantă de alimente, gastrină sau acetilcolină a acidului
clorhidric. Paralel cu reducerea sintezei acidului clorhidric reduce și
activitatea pepsinei. Este un supresor al enzimelor microzomiale
hepatice.
ü Este indicat în tratamentul afecțiunilor care necesită în special o
reducere a secrețiilor de acid gastric, ulcerații ale mucoasei
gastroduodenale, ulcer duodenal, ulcer gastric benign, ulcer recidivant,
ulcer peptic post-chirurgical, ulcere medicamentoase, stomac iritabil
prin hiperaciditate, esofagite, hemoragii rezultate din ulcerații sau
eroziuni esofagiene, gastrice sau duodenale, prevenirea hemoragiilor
digestive înalte la bolnavii cu mare risc, sindromul Zollinger-Ellison.
Forme farmaceutice. Comprimate;

comprimate filmate; capsule; comprimate retard;
soluție injectabilă.
Cimetidina se utilizează și ca clorhidrat de cimetidină.
88

CIMETIDINĂ Clorhidrat de 2-ciano-1-metil-3-[-
2-[[(5-metil-1H-imidazol-4-
Cimetidine hydrochloride il)metil]sulfanil]etil]guanidină.
Cimetidini hydrochloridum Conține cel puțin 98,5% și cel
CN
N N . HCl
HN
S CH3 Descriere.
N N
H H Pulbere cristalină albă sau
H3C
aproape albă.
C10H17ClN6S Solubilitate.
Mr 288.8 Ușor solubil în apă, puțin solubil
în etanol anhidru.
89
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 clorhidrat de cimetidină se identifică:
ü spectrul în ultraviolet al soluției 0,0014% în acid sulfuric 0,2 M prezintă un
maxim la 218 nm;
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu clorhidrat de cimetidină-
standard;
ü cromatografie pe strat subțire. Pentru identificarea preparatului, ca
substanța de referință se utilizează clorhidrat de cimetidină-standard;
spotul substanței de analizat (clorhidrat de cimetidină) trebuie să
corespundă după mărime și R f cu spotul standardului.
ü preparatul dă reacție pozitivă la cloruri cu nitratul de argint.
Puritate. În clorhidrat de cimetidină se determină: aspectul soluției; pH

4,0-5,0 (0,1% soluție apoasă); substanțe înrudite (HPLC); metale grele;
pierdere prin uscare; rezidiu prin calcinare.
Dozare. În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea clorhidratului
de cimetidină se efectuează prin metoda acidometrică în mediu apos-
organic (etanol), se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de
echivalența se determină potențiometric.
Conservare. Ferit de lumină.
90
30
11/20/23
Denumire chimică.
CLORHIDRAT DE
Clorhidrat de N-[2-[[[5-
RANITIDINĂ [(dimetilamino)metil]furan-2-
Ranitidini hydrochloridum il]metil]sulfanil]etil]- N'-metil-2-
Ranitidine hydrochloride nitroeten-1,1-diamină.
H3C
N
NO2
H3C O . HCl Descriere.
S CH3 Pulbere cristalină albă sau
N N galben-pal, higroscopică.
H H
Solubilitate.
C13H23ClN4O3S Ușor solubil în apă, puțin solubil
Mr 350,9 sau foarte putin solubil în etanol
anhidru, foarte greu solubil în
clorură de metilen.
91
Obținere.
Se obține din furfuril, dimetilamină și paraform conform schemei:

H3C
NH CH3
H3C (P2S5)2
CH2OH (CH2O) n N
O H3C O CH2OH
NO2
Cl CH3 NO2
CH3 N N CH3
H H
N N S CH3
H3C O CH2S H3C N N
O
H H
ranitidina
92
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 clorhidrat de ranitidină se identifică:
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu clorhidrat de ranitidină-
standard;
ü substanța dă reacție pozitivă pentru cloruri cu nitratul de argint.
În afară de metode și reacțiile susnumite, pentru identificarea clorhidratului
de ranitidină se recomandă:
ü spectrul în ultraviolet al soluției metanolice prezintă un maxim la 324 nm;
soluție apoasă 0,00001% prezintă două maxime la 229 nm și la 315 nm;
ü datorită prezenței azotului terțiar în moleculă, substanța reacționează cu
reactivi generali pentru alcaloizi, atât cu reactivi de precipitare cât și
reactivi de culoare.
Puritate.
În clorhidratul de ranitidină se determină: aspectul soluției; pH (4,5 până la
6,0; soluție apoasă 1%); substanțe înrudite – prin metoda HPLC; metale
grele; pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
93
31
11/20/23
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea clorhidratului de
ranitidină se efectuează
ü prin metoda acido-bazică în mediu apos, se titrează cu hidroxid de
sodiu 0,1 M, punctul de echivalența se determină potențiometric.
ü Clorhidratul de ranitidină poate fi determinat și prin metoda de
neutralizare în mediu anhidru (acid acetic glacial), se titrează cu acid
percloric, punctul de echivalența se determină potențiometric.
ü Pentru determinarea clorhidratului de ranitidină în comprimate se
utilizează spectrofotometria în UV, soluția metanolică, la 324 nm.
ü La fel, este elaborată metoda HPLC.
Conservare.
Llista B. În container închis ermetic (etanș), la loc răcoros, ferit de lumină
și umezeală. În timpul lucrului cu această substanță este necesar de
respectat unele măsuri de protecție, precum: purtarea mănușilor, a
respiratorului și a ochelailor de protecție pentru a evita contactul direct cu
pielea, ochii și mucoasa nazală.
94
ü Blochează H 2-receptorii histaminergici ai celulelor parietale
stomacale, inhibă secreția bazală și stimulatăa acidului clorhidric și
pepsinei.
ü Indicaţii terapeutice: ulcer gastro-duodenal activ, profilaxia
recăderilor ulcerului duodenal, esofagită de reflux, sindrom
Zollinger-Ellison.
Forme farmaceutice.
Comprimate filmate; comprimate efervescente; capsule; soluție
injectabilă.
95
Denumire chimică. 3-[[[2-

FAMOTIDINA [(Diaminometilen)amino]tiazol-4-
Famotidinum il]metil]sulfanil]-N′-
Famotidine sulfamoilpropanimidamidă.
H2N substanța uscată).
N Descriere.
H2N N Pulbere cristalină sau cristale,
S S N NH2 albă sau alb-gălbuie.
S
NH2 O O Solubilitate.
Foarte greu solubilă în apă, ușor
solubilă în acid acetic glacial,
C8H15N7O2S3 foarte greu solubilă în alcool
Mr 337,5 anhidru, practic insolubilă în
etilacetat. Se dizolvă în acizi
minerali diluați.
96
32
11/20/23
Identificare.
Conform Ph. Eur. 10.0 famotidina se identifică:
ü spectrul în infraroșu trebuie să corespundă cu famotidină-standard.
ü se recomandă determinarea spectrului în ultraviolet al soluției în tampon

fosfat, ce prezintă un maxim la 265 nm și un minim la 243 nm.
ü datorită prezenței azotului terțiar în moleculă, substanța reacționează cu
reactivi generali pentru alcaloizi, atât cu reactivi de precipitare cât și
reactivi de culoare.
ü produsul se identifică cu ajutorul metodei CSS, după R f, în comparative
cu standard.
Puritate.
În clorhidratul de ranitidină se determină: aspectul soluției; substanțe
înrudite (HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
97
Dozare.
În conformitate cu cerințele Ph. Eur. 10.0 dozarea famotidinei se
efectuează
ü prin metoda acido-bazică în mediu anhidru (acid acetic glacial), se
titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de echivalența se determină
potențiometric.
ü pentru determinarea conținutului de famotidină în comprimate se
utilizează spectrofotometria în UV, în soluția tampon fosfat (pH 4,5),
la 265 nm.
Conservare.
Ferit de lumină. Lista B, în recipiente închise etanș, ferit de lumină și
umeditate, la temparatura camerii.
98
ü Blochează H 2-receptorii histaminergici. Inhibă secreția gastrică bazală și
stimulată a acidului clorhidric până la 80-90%, reduce activitatea pepsinei.
Nu modifică nivelul plasmatic al gastrinei. Manifestă efect citoprotector
prin stimularea sintezei prostaglandinelor în mucoasa stomacului și a
mucusului gastric, crește irigația sanguină a stomacului. Inhibă
degranularea mastocitelor și nivelul histaminei în zona periulceroasă,
stimulează procesele de cicatrizare a ulcerului, mărind numărul celulelor
epiteliale sintetizate de ADN.
ü Este utilizat în: tratamentul ulcerului gastro-duodenal activ, esofagitei de
reflux și altor stări hipersecretorii (de exemplu, sindrom Zollinger-Ellison);
profilaxia recidivării ulcerului duodenal.
Forme farmaceutice.
Comprimate filmate, soluție injectabilă.
99
33
11/20/23
100
34

14 S M Antihisaminice Copy+TP-89078

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

14 S M Antihisaminice Copy+TP-89078

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

11/20/23

Catedra de chimie farmaceutică şi toxicologică

n Histamina este una din aminele biogene care participă în reglarea

La pH fiziologic (7,4), histamina există aproape exclusiv (96,6%) sub forma de

ü În urma studiilor teoretice asupra structurii histaminei a rezultat că

Acest fapt a condus la concluzia că și receptorii pe care

Efectele histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:

Diamin oxidaza Histamin amin transferaza

Cam 2-3 % din histamina endogenă este excretată neschimbată în

acetat, produs final.

Ø Introdusă în organism în cantități mari, pe cale injectabilă, sau

Ø Actualmente, histamina se utilizează în scop diagnostic pentru

Tabelul X. Interacțiunea histamnei cu receptori

Ø Derivaţi ai fenotiazinei: prometazină.

Antihistaminicile H 1 sunt indicate ca terapie simptomatică a alergiilor acute

ü Această grupare se găseşte şi în alte amine naturale (acetilcolina,

n derivaţi de etanolamină (eteri aminoalchilici);

n În figura (b) de mai sus:

Structura chimică generală a etanolaminelor

Clemastina diferă de acest model structural de bază, prin aceea că porțiunea

Difenhidramina nu este un H 1-antagonist foarte activ. Conversia la

Relaţii structură – activitate

Diphenylpyraline HCl Clemastine FUmarate

• Structura aminoalchil eter diaril terțiar care caracterizează acești

Înlocuirea fragmentului fenil al fenbenzaminei cu un sistem 2-piridil a dus

Pyrilamine Maleate Methapyrilene HCl Tripelennamine HCl or Citrate

Thonzylamine HCl Antazoline Phosphate

Structura chimică ai principalilor derivați din etilendiamine

Relaţii structură – activitate

Structura chimică generală a feniraminelor

ü Feniraminele halogenate sunt semnificativ mai puternice (de 20-50

Cyclizine HCl or Lactate Chlorcyclizine HCl

Cl CH-N N CH2 Cl CH-N N

Meclizine HCl Hydroxyzine HCl

Structura chimică a principalilor derivați de piperazine

ü Clorhidrat de clorciclizină are un substituent suplimentar inelar Cl,

Cl CH-N N CH2 Cl CH-N N

Meclizine HCl Hydroxyzine HCl

ü Piperazinele sunt antihistaminice moderat puternice, cu o incidență mai

Derivații fenotiazinici care prezintă acțiuni antihistaminice utile

Structura chimică generală a derivaților de fenotiazine

Fenotiazinele cu o punte de trei carboni între atomii de azot sunt mai

FUMARAT DE Denumire chimică.

Se obține prin condensarea alcoolului metil-4-clorofenilbenzenic cu 2-

CLORHIDRAT DE Denumire chimică.

n Identificare. Clorhidrat de cloropiramină se identifică:

n la efectuarea cromatografiei pe strat subțire spotul substanței

ü Blochează receptorii H 1-histaminergici, prevenind sau reducând

Puritate. În maleatul de clorfenamină se determină:

Metoda nefarmacopeică de dozare a maleatului de clorfenamină este

Antihistaminic cu proprietăți anticolinergice și sedative, fiind utilizat în

DICLORHIDRAT DE Denumire chimică.

ü Se mai recomandă metoda acido-bazică în mediu anhidru (acid

CLORHIDRAT DE Denumire chimică.

ü Prometazina se obține la condensarea fenotiazinei cu 2-

ü Deoarece apa de brom este un reagent foarte toxic, se recomandă

ü În dependență de natura chimică a oxidantului se formează produse de

ü Datorită prezenței azotului terțiar în moleculă, substanța reacționează cu reactivi

ü substanțe înrudite – prin metoda HPLC (în special – fenotiazină și

Metoda nefarmacopeică utilizată pentru determinarea cantitativă a

DESLORATADINA Denumire chimică.

Acțiune farmacologică. Este un medicament antialergic; amelioreaza

HIDROGEN FUMARAT DE Denumire chimică.

Puritate. În fumaratul de ketotifen se determină: aspectul soluției;