Produsele aerodisperse: Aerosoli

Definiie: Forme farmaceutice dozate de substane active, dispersate n particule fine:

lichide, lichide cristaline sau solide, n aer sau alt mediu de dispersie
gazos, destinate afeciunilor aparatului respirator, altor mucoase i pielii, n
vederea unei aciuni locale sau sistemice.
Diametrul particulelor este cuprins ntre 0,001100 m.

n funcie de mediul de dispersie, se disting dou tipuri de sisteme disperse:

I. Dispersia formei farmaceutice n aer:
fumigaii sau aerosuspensii;
inhalaii;
pulverizaii (nebulizaii);
aerosoli;
spray-uri;
II. Dispersia aerului n forma farmaceutic:
spume.
 Forme farmaceutice dispersate n aer:
inhalaii, aerosoli, sprayuri
1. Definiii i generaliti

Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substane medicamentoase

dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, n aer sau alt
mediu de dispersie gazos, destinate afeciunilor aparatului respirator, altor mucoase i pielii,
n vederea unei aciuni locale sau generale.
Diametrul particulelor este cuprins ntre 0,001 i 100 m.
Termenul de aerosol are o dubl semnificaie:
un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezint o dispersie coloidal de lichid
sau solid ntr-o faz gazoas;
dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.
Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o:
faz dispersat, faza intern, un lichid care va fi eliberat sub form de picturi fine, cu
diametrul cuprins ntre 0,05-5 m sau un solid (o pulbere coloidal), ce are particulele
de dimensiuni ntre 5 m i 1000 m;
faza dispersant, faza extern, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de ap,
gaze comprimate sau gaze lichefiate.
 n clasificarea sistemelor disperse eterogene, n funcie de starea fizic a celor dou faze,
se deosebesc:
aerosolii, norii ceaa sunt dispersii de lichid n gaz (L1/G2), iar fumul de solid n gaz (S1/G2);
spumele sunt dispersii de gaz n lichid (G1/L2);
spumele solide sunt dispersii de gaz n solid (G1/S2).
Exemple de aerosoli naturali sunt ceaa i fumul.
Ceaa este un tip de aerosol n care particulele dispersate n aer sunt lichide: ceaa natural
i norii se formeaz prin condensarea vaporilor de ap n straturile reci ale atmosferei.
Fumul i praful sunt aerosoli artificiali, care se formeaz prin condensarea sau dispersarea
particulelor solide n aer.
Smog-ul este un sistem dispers mixt: denumire din limba englez = amestec de fum i cea,
caracteristic marilor orae industriale.
Formele farmaceutice aerodisperse sunt cunoscute sub diferite denumiri ca: aerosoli,
inhalaii, fumigaii, pulverizaii, sprayuri sau spume.
Formele farmaceutice lichide pot fi: soluii, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre,
comprimate capsule; acestea trebuie transformate n aerosoli n momentul administrrii.
Fumigaii, numite i aerosuspensii, sunt unele din cele mai vechi forme; ele sunt constituite
din gaze sau vapori rspndii n atmosfer;
Inhalaii: sunt forme farmaceutice lichide sau solide, destinate a fi administrate pe cile
respiratorii: nazal sau oral, n vederea unei aciuni locale sau generale (sistemice), sub
forma de vapori sau pulberi foarte fine (pudre).
 Pulverizaii: sinonime: nebulizaii, aerosoli sau sprayuri.
Acestea sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate s fie administrate
sub form de: vapori, aerosoli, jet lichid, semisolid (spum) sau pudr, prin:
inhalare;
sau cu dispozitive speciale ce permit utilizarea prin:
pulverizare: nebulizare, atomizare, spray;
sau expulzeaz coninutul cu ajutorul:
unui gaz propulsor (forme farmaceutice presurizate);
sau cu un dispozitiv mecanic adecvat, pus n funcie prin inspirul pacientului.
Aerosoli. Sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conin una sau mai multe
substane medicamentoase ntr-o form farmaceutic, care prin activare va fi emis din
recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid ntr-un
mediu gazos.
Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate nct s expulzeze coninutul su ca o cea
fin, grosier, spray de picturi uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub form de
spume stabile ori spume care se sparg repede.

Nebulizaii. Denumire dat pulverizaiilor; aerosoli obinui prin pulverizare, termen

cunoscut i sub numele de nebulizare; acesta provine din limba francez i are la origine
latinescul nebula, -ae = cea, nori de praf.
Atomizare, termen sinonim cu nebulizare, denumire improprie, care definete
transformarea unor lichide n particule foarte fine sau n vapori.
 Spray. Forme farmaceutice presurizate sau nepresurizate lichide (soluii apoase, uleioase
sau solveni organici) sub form de picturi grosiere sau solide, fin divizate, destinate a fi
administrate local (topic), pe piele sau mucoasele nazal i orofaringian.
n contrast cu aerosolii adevrai (0,01-5 m), mrimea particulelor pentru sprayurile
topice, inclusiv dermatologice, care se aplic pe piele este mult mai mare, n general peste
5 m.
Se utilizeaz aerosoli n diferite scopuri:
sprayuri pentru spaii (engl. space spray): astfel sunt dezinfectanii i deodorizanii
pentru camere i ncperi publice, sli de operaie, spaii de fabricare a formelor
farmaceutice sterile, ct i insecticidele pentru spaii;
sprayuri pentru suprafee (engl. surface spray) sau acoperitori de suprafa sunt aerosoli
ce transport produsul pe o suprafa. n aceast categorie pot fi plasai i aerosolii
dermatologici, de asemenea i multe produse parafarmaceutice ca: sprayuri deodorante
de corp, lacuri i sprayuri cosmetice de pr, parfumuri, ape de colonie, spume pentru
brbierit, paste de dini.
De asemenea, pot fi incluse: sprayuri pesticide, de pictur i produse casnice: sprayuri cu
amidon, ceruri, creme de ghete, ageni de curat i lubrifiani (pentru mobil, faian, sticl
etc.) i produse veterinare paraziticide.
i n domeniul alimentar sunt multe produse frica artificial i multe deserturi excelente
etc. sub form de spume sau paste.
Toi aceti termeni de: aerosol, nebulizaii, atomizate i spray se utilizeaz frecvent cu
acelai neles.
 n FR X, supl. 2004 i Ph. Eur. 4th 2004 sunt nscrise dou monografii de generaliti:

I. Preparate pentru inhalaii (Inhalanda), cu urmtoarea definiie: sunt preparate lichide

sau solide destinate a fi administrate ca vapori sau aerosoli n plmni, n scopul de a
obine un efect local sau sistemic. Ele conin una sau mai multe substane active, care pot
fi dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul adecvat.
Preparatele pentru inhalaii sunt eliberate n recipiente multidoze sau unidoz; dac
sunt livrate n recipiente presurizate, ele trebuie s corespund cerinelor monografiei
PRESSURISED PHARMACEUTICAL PREPARATIONS (Eur. Ph 4th).
Preparatele destinate a fi administrate ca aerosoli (dispersii de particule solide sau
lichide n gaz) sunt administrate cu unul din dispozitivele urmtoare:
nebulizator;
inhalator presurizat cu valv dozatoare (engl. pressurised metered dose inhaler,
abreviat PMDI);
inhalator cu pulbere uscat (engl. dry powder inhaler, abreviat D.P.I.).
 Preparatele pentru inhalaii se clasific n 2 grupe:

A. Preparatele lichide pentru inhalaii, care la rndul lor se clasific n 3 grupe:

1. Preparate lichide destinate a fi transformate n vapori, definite ca: soluii, dispersii sau
preparate solide. n mod obinuit ele se adaug n apa fierbinte i vaporii generai sunt
inhalai.
2. Preparate lichide pentru nebulizaii, definite ca preparate lichide destinate a fi
transformate n aerosoli prin operaia de nebulizare sau cu nebulizatori cu valv
dozatoare care pot fi soluii, suspensii, emulsii sau pudre.
3. Preparate pentru inhalaii n dispozitive presurizate cu valv dozatoare: soluii,
suspensii sau emulsii eliberate n recipiente speciale prevzute cu valv dozatoare i
care sunt sub presiune, cu propulsori adecvai sau amestecuri de propulsori lichefiai,
care pot avea i rolul de solveni. Se pot aduga co-solveni, solubilizani i stabilizani
adecvai. Doza eliberat este doza eliberat de inhalator pacientului; unele dispozitive
au o valv dozatoare.

B. Pudre pentru inhalaii

Pudrele pentru inhalaii se prezint ca pulberi unidoze sau multidoze. Pentru a facilita
utilizarea lor, substanele active sunt combinate cu transportori adecvai.
II. Preparate farmaceutice presurizate (Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum
pressu) este cea de a doua monografie de generaliti oficializat i definit astfel:
preparatele farmaceutice presurizate sunt prezentate n recipiente speciale, sub presiunea
unui gaz i conine una sau mai multe substane active.
Preparatele sunt eliberate din container, dup acionarea unei valve adecvate, sub form
de aerosol (dispersie de particule lichide sau solide n gaz, mrimea particulelor fiind
adecvat utilizrii) sau de jet lichid sau semisolid sau ca spum.

Spume

Produse asemntoare aerosolilor. Sunt forme farmaceutice obinute prin

dispersarea unui volum important de gaz ntr-un lichid, coninnd una sau mai
multe substane medicamentoase i un surfactant care asigur formarea spumei.
Aerosoli - Avantaje:

n urma dispersrii se mrete suprafaa de contact i deci crete mult eficacitatea terapeutic;
administrare comod, practic, facil i rapid, fr contact manual i risc de contaminare;
se recurge la substane medicamentoase a cror doz terapeutic este de ordinul centigramelor sau
miligramelor;
biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun i permite reducerea dozelor cotidiene necesare;
permite tratamentul ambulatoriu;
aerosolizarea este o tehnic eficace i sigur;
substanele medicamentoase nu sunt degradate, evitndu-se astfel biotransformarea prin barierele
gastrointestinal i hepatic;
aerosoloterapia este o cale de administrare alternativ cnd o substan medicamentoas poate
interaciona fizic sau chimic cu alte medicamente necesare a fi administrate concomitent
substanelor cu absorbie digestiv deficitar
se realizeaz o administrare topic direct a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase;
flacoanele presurizate sunt convenabile i uor de utilizat, prin apsarea unui buton;
n recipientele nchise etan i sub presiune, este asigurat stabilitatea fizico-chimic i
microbiologic a produsului;
aerosolii pot fi fabricai n condiii sterile;
se pot utiliza recipiente cu valv dozatoare, astfel se va distribui o cantitate exact de produs;
de asemenea, n cazul unor produse scumpe, cum ar fi cele cu antibiotice sau steroizi se realizeaz o
economie, comparativ cu alte forme locale ca: unguente, creme, loiuni;
comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase i necesit curire, utilizarea
recipientelor sub presiune este mai facil.
Avantajele aerosolilor pentru cile respiratorii:
se poate considera c aerosolii sunt o form farmaceutic unic, ofer o metod de cedare a
substanei medicamentoase la locurile de aciune din tractul respirator;
se poate asigura o aciune dirijat, la diferite nivele ale cilor respiratorii: fosele nazale, gur,
faringe, plmni;
absorbia la nivelul aparatului respirator, sub form de aerosoli este egal cu aceea obinut pe
cale parenteral;
instalarea imediat a aciunii farmacodinamice i disponibilitatea acestor produse;
folosirea aerosolilor ca mijloace de diagnostic;
substanele radioopace;
mai recent, particule fine, marcate cu elemente care emit radiaii gama (99Tc).

Avantajele aerosolilor topici: piele i mucoase

condiionare, n general foarte atractiv, estetic i funcional;
prin pulverizare pe piele sau pe mucoase se asigur o repartizare bun i rapid;
surfactanii favorizeaz penetraia substanei medicamentoase prin piele, iar unele gaze propulsoare
mresc efectul antipruriginos;
prin utilizarea unor recipiente cu valv dozatoare se distribuie o cantitate exact de substan
medicamentoas;
se preteaz pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice, antiinflamatoare etc.;
se administreaz i pe diferite mucoase: oftalmic, otic, rectal i vaginal. n aceste cazuri
aerosolii trebuie s ndeplineasc condiiile impuse de calea respectiv;
n domeniul cosmetic aerosolii i sprayurile au luat o mare dezvoltare: parfumuri, deodorante etc.
n domeniul veterinar se utilizeaz ca fricii i linimente pentru corp.
Avantajele eliberrii intranazale:
calea nazal reprezint o utilizare de elecie n cazul substanelor inactivate n segmentul iniial al
tubului digestiv (naloxon, progesteron, testosteron);
tehnologiile perfecionate n domeniul pompelor cu valv dozatoare;
cu valv dozatoare (Metered Dose Inhalers);
diverse substane auxiliare descoperite.
Avantajele sprayurilor bucofaringiene:
ofer o absorbie foarte rapid n caz de urgen (nitroglicerina, tartratul de ergotamin pentru
tratamentul migrenelor etc.);
pentru igiena cavitii bucale, cu rol antiseptic, deodorizant, rcoritor, astringent etc.

Dezavantaje:
recipiente de condiionare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente i gaze
propulsoare);
asigurarea unei dozri atente a aerosolilor;
explicarea atent a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi nelese corect;
pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului
auditiv, congestia dermului i hipodermului, cu diminuarea creterii prului; frneaz cicatrizarea
plgilor i a arsurilor;
riscul distrugerii stratului de ozon din atmosfer (sub aciunea radiaiilor u.v., cu eliberarea de ioni de
clor, care reacioneaz cu ozonul i formeaz oxigen);
este necesar distrugerea aerosolilor, din industriile: chimic, metalurgic, a cimentului, a sticlriei,
care produc poluarea atmosferei i boli profesionale (de exemplu, silicoza);
efecte alergice produse dermice i cosmetice.
 2. Istoric
Din timpuri strvechi, pe calea nazal s-au administrat diferite remedii sau medicamente,
pentru a trata afeciunile respiratorii.
Primele forme farmaceutice utilizate de oamenii primitivi, dup descoperirea focului, au
fost inhalaiile i fumigaiile, care sunt consemnate n primele scrieri papirusurile
medicale ale vechilor egipteni i mesopotamieni.
Grecii i romanii ntrebuinau frunzele de lptuc pe care le fumau ca narcotic.
HERODOT semnaleaz faptul c unii locuitori din insula Araxe respirau emanaiile i
fumul rezultat din arderea unor fructe.
GALENUS recomanda bolnavilor s inhaleze vaporii sulfuroi care ieeau din vulcanul
Vezuviu, pentru a trata bronita cronic. n lucrrile sale, GALENUS meniona
inhaloterapia sub form de fumigaii medicinale sau tratamentul cu vapori de ape
minerale.
Dup descoperirea Americii, n Europa a fost adus tutunul (Nicotiana tabacum), plant
folosit la nceput ca medicament; ea a fost trimis de Jean NICOT (1559) ambasadorul
Franei la Lisabona, Caterinei de MEDICI, pentru presupusa sa aciune binefctoare
mpotriva migrenei, de care suferea regina; ambasadorul o sftuia s piseze bine frunzele
uscate pn ce va obine un praf, al crui miros va nltura sigur migrena.
Atomizarea (pulverizarea) particulelor pentru a fi utilizate n terapia cu aerosoli nu este
nou.
 Exemple vechi de aerosoloterapie sunt:
arderea de lumnri cu sulf pentru a dezinfecta aerul;
dezinfectarea ncperilor cu substane germicide arse;
inhalarea fumului obinut prin arderea de pulberi antiastmatice.

n trecut, medicii prescriau aerosoloterapia, recomandnd bolnavilor s mearg la mare i s inhaleze

aerul srat particulele mici de sare din aer erau produse de forele atomizante ale talazurilor.
Dac administrarea remediilor pe cale inhalatorie a nceput cu foarte mult timp n urm, nc din
Antichitate, utilizarea aerosolilor n medicina modern dateaz de la sfritul ultimului secol, iar
tipul de condiionare sub presiune exista din 1900.
n anul 1899, HELBIN i PERTSCH au practicat sterilizarea slilor de obstetric cu diferite soluii de
eter sau alcool, prin dispersarea lor prin intermediul unei presiuni de vapori, care era provocat de
clorura de etil, n stare de vaporizare.
n 1940 L.D. GOODHUE i W.M. SULLIVAN au pus la punct primul insecticid fabricat n S.U.A.,
sub form de aerosol, care a fost comercializat pentru pulverizare. n 1948, HOFFMAN a administrat
sulfatiazol i penicilin sub form de aerosoli.
Cu toate c flacoanele presurizate existau din 1900, industria aerosolilor a nceput s se dezvolte abia
din 1942. Istoricii industriei aerosolilor afirm c primul aerosol a fost utilizat n 1942 de Forele
Armate Aliate, n timpul celui de al Doilea Rzboi Mondial, n operaiile din Oceanul Pacific. Acesta
era un distribuitor de insecticide, fabricat din oel greu, ce coninea o substan presurizat cu
diclordifluormetan i era utilizat de soldaii americani pentru combaterea insectelor.
Farmacopeea Francez introduce aerosolii ca form farmaceutic n 1949, iar n FR (ed. a X-a,
1993), inhalaiile i aerosolii sunt oficializai din supl. 2004.
 3. Clasificare

Aerosolii pot fi clasificai n funcie de criterii variate:

I. Tipul i sistemul dispers: tabelul 1.

Tabelul 1. Clasificarea actual a aerosolilor

(FAULI I. TRILLO C. 1993)

Sistemul dispers
Tipul de aerosol
Faza intern / faza extern
1. Aerosoli cea Lichid n gaz Vaporizare: vapori
2. Aerosoli fum Solid n gaz
3. Aerosoli pulbere Solid n gaz
4. Aerosoli spum Gaz n lichid
Forma de administrare
Pulverizare: pulverizani
Nebulizare: nebulizani
Atomizare: spray sau aerosol sub
presiune
Combustie: fum
Insuflaii: pulverizanii de pudre
Atomizare: spray
II. Origine, modul de formare i domeniul de utilizare:
A. Aerosoli naturali:
nisipul ridicat de vnt;
smog-ul (fumul i particulele fine de crbune care plutesc n aerul centrelor industriale mari);
ceaa din zilele ntunecate de toamn;
cenua vulcanic dus la distane enorme;
aerosolii marini, formai din particule fine de aer n suspensie ce conin sruri, combinaii
organice i gaze; aerosoli puternic ionizai sub aciunea razelor ultraviolete;
aerosolii de pdure, formai din particule foarte fine de substane volatile pe care s-au condensat
picturi de ap;
B. Aerosoli artificiali:
1. aerosoli farmaceutici;
2. aerosoli cosmetici; aerosoli dezinfectani ai spaiilor:
blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile; sli de operaie (n chirurgie);
ncperi publice aglomerate (sli de spectacole etc.);
3. aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rnilor, dermatozelor, ectoparazii etc.
4. aerosoli pentru domeniul alimentar (spume de exemplu, frica artificial);
5. aerosoli pentru uz casnic: sprayuri insecticide, rodenticide, fungicide etc.;
6. aerosoli pentru industrie i automobile;
7. aerosoli pentru pictur;
8. aerosoli toxici: gaze de lupt;
9. aerosoli pentru agricultur: mprtierea insecticidelor i antiduntorilor; transportul polenului;
ploaia artificial;
10. n explicarea fenomenelor meteorologice;
11. aerosoli pentru crearea perdelelor de fum (camuflaj), prin hidroliza policlorurilor (SnCl4, TiCl4);
12. nori de pulberi radioactive.
III. Modul de formulare:
aerosoli medicamentoi: aerosoli adevrai, monodispersai, formai din particule foarte fine, ale
cror dimensiuni sunt omogene (ntre 0,01 i 5 m);
pseudoaerosoli: polidispersai, mediu este mai mare de 5 m.

IV. Metoda de preparare:

aerosoli obinui prin condensare;
aerosoli obinui prin evaporarea substanei medicamentoase volatile sau lichide (inhalaii);
aerosoli obinui prin combustia (arderea) unor produse vegetale i inhalarea fumului: fumigaii;
aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare): se utilizeaz diferite
dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme
nepresurizate sau presurizate);

V. Forma farmaceutic a produsului repartizat n dispozitive:

forme lichide: soluie;
emulsie;
suspensie;
forme solide: pudre;
capsule;

VI. Modul de repartizare:

produse multidoze;
produse unidoz;
VII. Numrul fazelor componente:
aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o faz lichid i una gazoas;
aerosoli trifazici: faza lichid este reprezentat de produsul medicamentos (soluie,
emulsie, suspensie); a doua faz este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima faz;
a treia faz este gazul propulsor destins;
VIII. Modul de utilizare:
inhalaii: vaporizare, fumigaii, pudre;
insuflaii: pulverizri de pudre;
pulverizaii: aerosoli, sprayuri, pudre;
IX. Starea de agregare a produsului utilizat:
vapori;
aerosoli: adevrai (dim. 0,01-5 m);
pseudoaerosoli (8-25 m);
sprayuri (250-1.000 m);
pudre;
X. Modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):
cu valv dozatoare;
valv cu emisie continu (ct dureaz apsarea);
XI. Calea de administrare:
1. aerosoli administrai pe piele: dermatoze, arsuri, rni, plgi;
2. aerosoli pentru cile respiratorii:
aerosoli pentru calea bronhopulmonar;
aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul cilor respiratorii superioare: mucoasa nazal;
3. aerosoli pentru alte mucoase: n tratamentul afeciunilor auriculare, buco-faringiene,
oftalmice, rectale, vaginale (spume).
 4. Cile de administrare
Inhalaiile, sprayurile i aerosolii pot fi administrai pe mai multe ci, n vederea unei aciuni locale,
dar i pentru o aciune general (sistemic):
a. cile aeriene superioare, cu diferite nivele:
fosele nazale (mucoasa nazal) i sinus;
gura, organ comun cilor digestiv i respiratorie
faringe (mucoasa faringian): rinofaringe,
bucofaringe i organele limfoide;
laringe (mucoasa laringian) (fig. 1);

Fig. 1. Cile respiratorii superioare i

b. cile aeriene inferioare (calea pulmonar), cu diferite inferioare
nivele ca: traheea, bronhii, bronhiole i alveole (BURI P. 1996)
pulmonare (mucoasa pulmonar);
c. cile transmucozale: oftalmic, rectal i vaginal.
d. calea cutanat (dermic).
Sistemul mucociliar
Mijloacele de aprare ale cilor aeriene:
un mijloc imunologic, prin celulele limfoplasmocitare, care elaboreaz imunoglobuline;
altul mecanic, prin micrile ciliare, care sunt eficiente contra tuturor particulelor mai
mari de 1 m.

Micrile ciliare se efectueaz n interiorul unui film de mucus, care acoper cile
respiratorii aeriene: ansamblul de cili i mucus formeaz un strat rulant care asigur
evacuarea particulelor.
n timp ce n fosele nazale i faringe deplasarea stratului de mucus are loc din fa n
spate, la nivelul plmnilor, micrile ciliare se produc de la bronhii spre faringe, deci de
jos n sus, asigurnd astfel un sistem de ascensor mucociliar cu rol de aprare i de
eliminare.
Deci toate particulele strine vor fi eliminate spre esofag, odat cu secreiile bronice
i lichidul alveolar.
pH-ul normal al mucoasei pulmonare este cuprins ntre valorile 7 i 8, de aceea
formulrile care se administreaz pe calea nazal, prin aerosoli, trebuie s aib un pH =
6,4-9, pentru a nu opri micarea ciliar.
pH-ul soluiilor apoase nu trebuie s depeasc valorile 3 i 8,5.
Agenii conservani inhib n general clearance-ul mucociliar.
 5. Formularea produselor pentru inhalaii, aerosoli, sprayuri
Are urmtoarele obiective:
selectarea sistemului de dispersie a substanei medicamentoase forma farmaceutic
ce va fi aerosolizat;
formarea i stabilizarea aerosolilor;
asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice;
realizarea caracterelor subiective;
inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic.

5.1.Selectarea sistemului de dispersie a substanei medicamentoase forma

farmaceutic ce va fi transformat n aerosoli

Formularea inhalaiilor i aerosolilor este specific i variaz cu urmtoarele criterii:

caracteristicile sistemului de dispersie forma farmaceutic;
dispozitivele utilizate pentru generarea de aerosoli;
scopul i calea de administrare a produsului.

Forma farmaceutic este variat:

produse lichide: soluii, emulsii, suspensii;
produse semisolide: unguente, filme, spume;
produse solide: pulberi, capsule, comprimate.
Formele farmaceutice pot fi condiionate n:
recipiente nepresurizate:
soluii, care se aerosolizeaz cu pulverizatoare (nebulizatoare) acionate manual sau
mecanic;
pudre, condiionate cu capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer, introduse n
dispozitive speciale de eliberare;
recipiente presurizate:
soluii: componentele sunt solubile n propulsor i n emisie se formeaz o cea fin;
suspensii: particulele de substan medicamentoas insolubile se suspend n propulsor
i prin emisie se obine o pudr fin;
emulsii: substana medicamentoas este emulsionat n propulsor; n momentul
evacurii din recipient se formeaz un spray grosier sau o spum;
forme semisolide: unguent, film, cnd se obine o spum persistent sau care se sparge
rapid etc.

Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:

pulverizatoarele (nebulizatoarele);
dispozitivele dozatoare sau nedozatoare presurizate;
dispozitivele nepresurizate.
1. Aerosoli soluii
n general se prefer utilizarea soluiilor, pentru a asigura reproductibilitatea dozei
eliberate din recipient, pacientului.

Forme nepresurizate
n acest caz, formularea soluiilor are ca obiectiv dizolvarea substanei
medicamentoase i asigurarea stabilitii fizico-chimice i microbiologie, dar i a
inocuitii, toleranei i eficacitii terapeutice.
Principalii solveni folosii sunt apa distilat i etanolul, de diferite concentraii.
Solventul utilizat pentru prepararea soluiilor trebuie s fie izotonic, pentru a evita
iritaia, n cazul administrrii aerosolului pe calea pulmonar.
utilizarea de cosolveni: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol, dar unii pot fi
iritani;
asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva i a stabiliza substana
medicamentoas;
solubilizarea cu ajutorul surfactanilor.
De asemenea, pentru produsele multidoze se recomand asocierea unui conservant;
se va ine seama c aceste substane pot altera micrile cililor sau pot produce reacii
alergice.
Cei mai indicai sunt: clorbutanolul i clorura de benzalconiu, care s nu influeneze
micarea cililor.
Formularea ca suspensie, pentru formele nepresurizate nu este recomandat.
 Forme presurizate
Soluiile sunt uor de formulat n cazul n care substana medicamentoas este solubil n
agentul propulsor sau n amestecul de solvent-propulsor.
Formularea se poate afla n sistem bifazic (fig. 9a):
faza 1: soluia de substan medicamentoas n propulsor sau n amestecul de propulsori cu
cosolveni i ali adjuvani, n echilibru cu:
faza 2: faza gazoas format din propulsor i eventual alte componente volatile.

n general, propulsorul reprezint 60% din formula

final i n multe cazuri poate ajunge la 80-90%; pentru
spume, cantitatea este de 5%.
Dac substana medicamentoas este solubil n
propulsor, formularea va fi simpl.
Este posibil s se dizolve pn la 10-15% substan
medicamentoas ntr-un amestec de freoni 11 i 12 n pri
egale.
Cel mai adesea, substana medicamentoas nu este
solubil n propulsor i atunci este necesar asocierea unui
cosolvent: etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol,
lactat de etil, miristat de izopropil, aceton, hexilenglicol
Fig. 9. Aerosol bifazic (a) i trifazic (b)
etc.
(AMOROSA M. 1993)
Pentru aerosolii pulmonari, cosolventul cel mai
frecvent utilizat este etanolul.
 2. Aerosoli suspensii

Se preteaz numai ca forme presurizate.

n acest caz, formularea va conduce la un aerosol trifazic (fig. 9 b), care este format din:
faza 1: substana medicamentoase solid, insolubil n suspensie, n:
faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec solvent-propulsor, lichid,
la rndul lor n echilibru cu:
faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Jetul emis va permite eliberarea unui nor de particule preexistente n recipient. Se obine
un aerosol adecvat sau un pseudoaerosol.
Aerosolii-suspensie se prepar prin dispersarea unei faze solide particule micronizate,
sub form de suspensie n propulsori lichefiai, cu rol de faz lichid, n prezena de diferii
adjuvani care s asigure stabilitatea fizico-chimic i microbiologic.
Prin apsare digital pe butonul presor, suspensia este expulzat datorit presiunii
gazului.
n contact cu atmosfera, propulsorul se va evapora instantaneu i pe suprafaa respectiv
rmne un strat fin de pulbere uscat.
Dimensiunile particulelor de substan medicamentoas suspendate:
1-5 m pentru aerosolii de uz pulmonar i
ntre 20-40 m pentru aerosolii de uz topic;
nu se vor depi 50 m pentru buna funcionare a valvei recipientului presurizat.
 Solubilitatea substanei medicamentoase. Cele mai multe substane sunt hidrofile i
nu se dizolv n propulsorii hidrofobi.
Umiditatea att a fazei suspendate substana medicamentoas, ct i a
propulsorului afecteaz stabilitatea aerosolului i trebuie s fie sub 300 ppm.
Aglutinarea (fenomenul de caking) rezult atunci cnd agregatele devin masive.
Densitatea este un alt factor important att pentru substana medicamentoas
suspendat, ct i pentru propulsori. Aceste componente trebuie s prezinte densiti
apropiate, pentru a mpiedica fenomenul de sedimentare a particulelor insolubile.
Adugarea de surfactani este adeseori necesar pentru a controla viteza de
aglomerare i a diminua viteza de sedimentare a particulelor solide insolubile.
n suspensii se adaug i ageni de dispersie ca: sorbitan trioleat, alcool oleic, acid
oleic, lecitin sau ulei de porumb, care mpiedic aglomerarea particulelor solide
suspendate.
Cantiti mici de lubrifiant ca: parafin lichid, miristat de izopropil, care va facilita
pasajul substanei medicamentoase prin orificiul valvei.
 3. Aerosoli-emulsii
Multe substane medicamentoase sunt solubile n ap, dar soluia lor nu este miscibil cu
propulsorul lipofil.
Prin adugarea unui surfactant, soluia apoas va fi emulsionat n propulsor sau invers, propulsorul
va forma faza intern a emulsiei.
Se mai numesc i sisteme disperse bazate pe ap.
i n acest caz, formularea va conduce la un sistem dispers trifazic, care este format din:
faza 1: substana medicamentoas dizolvat ntr-un vehicul apos sau neapos ce conine un surfactant,
pentru a fi emulsionat n:
faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec de solvent/propulsor lichid, nemiscibil cu
faza 1; la rndul su, faza 2 este n echilibru cu:
faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Aerosolii-emulsie se pot forma n dou moduri:

ca emulsie tip H/L, n care faza apoas este
emulsionat n faza lipofil, constituit din
propulsor, care va forma faza extern.
ca emulsie de tip L/H n care propulsorul va
forma faza intern, iar faza hidrofil va fi
continu, extern (fig. 12 a).
n acest caz, produsul va fi dispersat n Fig. 12. Formarea unui aerosol-emulsie tip L/H,
exteriorul recipientului sub form de spum. cu propulsorul n faza intern
a. pictur de emulsie tip L/H; b. formarea de spum
 4. Aerosoli cu produse semisolide
Sunt forme moderne de aerosoli presurizai. Frecvent se utilizeaz produse mai vscoase
dect cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau L/H, paste de dini. Aceste
produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorit presiunii unui gaz, ca
azotul.

5. Aerosoli-pudr
Sunt forme nepresurizate, unidoz sau multidoz.
Pulberea fin pudra este condiionat ntr-o capsul de gelatin dur sau n alveole din
plastomer.
Aceste forme moderne se introduc n dispozitive speciale, care elibereaz pudra prin
diferite mecanisme. Pudra este dezagregat mecanic i, prin inspiraia pacientului, va fi
antrenat n cile respiratorii: prin nas sau prin gur.

5.2. Formarea i stabilizarea aerosolilor

Formele farmaceutice aerodisperse se pot obine prin urmtoarele dou metode:
de condensare:
evaporare;
combustie (ardere);
de dispersare (pulverizare), care utilizeaz dispozitive variate sau aparate care
funcioneaz dup diferite principii fizice, transformnd produsul medicamentos
n picturi sau particule fine.
1. Aerosoli obinui prin evaporare
Prin metoda de evaporare se obin inhalaiile.
Se formeaz aerosoli de tip lichid n gaz (L1/G2). Se utilizeaz substane volatile, lichide
sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse n ap cald; vaporii formai
sunt antrenai cu vaporii de ap. Pacientul inspir direct aceti vapori, prin mucoasele nazal
i bucofaringian.
Vaporii se vor condensa i se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.

2. Aerosoli obinui prin combustie fumigaii

Se formeaz aerosoli care conin substane solide dispersate n gaz (S1/G2). Se obin
prin arderea unor produse medicamentoase (de exemplu, igri medicinale ce conin
plante medicinale i substane medicamentoase), hrtii fumigene antiastmatice sau hrtii
pentru dezinfecia spaiilor nchise (blocuri sterile, sli chirurgicale) sau deschise (sli
publice, de spectacole etc.).
Prin ardere se degaj un fum de particule solide n aer, care este inhalat de pacient, de
exemplu, n cazul igaretelor antiastmatice.
3. Aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare) utiliznd aparate presurizate sau
nepresurizate:
3.1. Pulverizatoare i nebulizatoare
Se obin aerosoli numii: pulverizii sau nebulizaii. Funcionarea dispozitivelor are la
baz legea lui BERNOULLI, efectul VENTURI i principiul lui BERGSON: un curent
gazos exercit o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat ntr-un lichid, care va
produce o depresiune i lichidul va urca n tub, datorit presiunii atmosferice (mai mari),
care foreaz ridicarea fluidului.
La locul de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat n tub are loc dispersarea
(mprtierea, pulverizarea), lichidului n aer, sub form de picturi mici (fig. 13).

3.2. Inhalatoare (insufltoare) cu pudr

Aerosolii obinui sunt numii i insuflaii.
Dispozitivele generatoare de aerosoli funcioneaz
mecanic; ele conin doza de pulbere fin (pudra) ntr-o
capsul de gelatin dur sau n alveole din plastomer
sau aluminiu sau ntr-un adaptor. Prin diferite
mecanisme, anevelopa sau aleveola este deschis sau Fig. 13. Principiul lui BERGSON, care
perforat i pulberea este aspirat de pacient, pe cile are la baz efectul VENTURI
nazal sau orofaringian. (AMOROSA M. 1993)
1. curent gazos; 2. tub capilar; 3. lichid
3.3. Obinerea aerosolilor cu ageni propulsori

n cazurile descrise anterior se observ c ntotdeauna este prezent un gaz.

Utilizarea unui gaz sub presiune i are originea n anul 1942, cnd GOODHUE i
SULLIVAN au folosit diferite tipuri de gaze, care au fost denumite propulsoare (fr.
propulseur) sau propelante (engl. propellant) sau ageni de propulsare. Propulsorul este
responsabil de crearea presiunii corespunztoare n interiorul recipientului nchis ermetic
i va determina expulzarea produsului n momentul deschiderii valvei, ajutnd la
pulverizarea coninutului sau la transformarea acestuia n spum.
Unele gaze au un punct de fierbere foarte sczut cu toate c se lichefiau la temperatura
mediului nconjurtor, sub presiune; ele au fost denumite gaze lichefiate. S-au folosit de
asemenea, gaze comprimate, ce au o capacitate mai mare de difuziune i care au fost
lichefiate la presiunile la care se utilizeaz pentru recipientele sub presiune.
n aceste recipiente numite presurizate, produsul de pulverizat este nchis ermetic, sub
presiune i va fi expulzat cu ajutorul unui gaz.

3.4. Pompe pneumatice pulverizatoare mecanice (fr gaz propulsor) pompa cu

piston.
 5.2.2. Stabilizarea aerosolilor

n formarea i stabilizarea aerosolilor cu diferite dispozitive, pornind de la forma

farmaceutic pe care o conin, intervin, de asemenea, o serie de proprieti specifice ca:

proprieti dimensionale i optice;

proprieti electrostatice;
proprieti superficiale;
proprieti reologice;
proprieti cinetice;
proprieti mecanice, ca presiunea (aceast proprietate intervine n formarea
aerosolilor din recipiente presurizate);

i factori ca:
densitatea;
gravitaia;
pH-ul;
temperatura.
 Proprieti dimensionale i optice
Proprietile dimensionale sunt caracterizate de urmtorii parametri: distribuia mrimii particulelor;
diametrul geometric mediu i
deviaia geometric standard.
Un aerosol ideal, n care picturile sau particulele au toate aceeai mrime este considerat monodispers
(numit i aerosol adevrat); picturile care-l compun sunt foarte fine, cu un diametru de 1 m, i prezint o
distribuie strns a diametrului mediu.
Alte tipuri de aerosoli, numii pluridisperi sau pseudo-aerosoli conin o distribuie continu a
componentelor lichide sau solide avnd particule de mrime mare i foarte variat.
Distribuia particulelor de aerosoli este n general descris prin doi parametri:
diametrul geometric mediu i
deviaia geometric standard.
Diametrul geometric mediu (Dg)
Acest parametru este cea de a n-a rdcin a produsului cu toate diametrele n.
De exemplu, pentru 2 particule cu D = 3 m, 3 particule cu D = 4 m i o particul cu D = 5 m,
Dg 6 32 4 3 5 3,77m
Diametrul median este un alt parametru, care divide distribuia mrimii n dou jumti egale: 50%
din particule sunt sub sau peste aceast mrime.
Diametrul aerodinamic (DA)
Micarea fazei disperse ntr-un mediu gazos depinde de mrimea, forma i densitatea particulelor de
aerosoli.
Variabila care combin aceste trei proprieti, utilizat n studiul depunerii aerosolilor n tractul
respirator uman este numit diametru aerodinamic (DA). Diametrul aerodinamic reprezint diametrul unei
sfere cu densitatea 1 (1 kg dm3), care are aceeai vitez terminal de depunere ca particula studiat.
 Proprieti electrostatice
Un nor liber de aerosol se va extinde cel puin att de departe, nct interaciunile electrostatice
interparticulare nu mai pot practic s se manifeste.
Proprieti superficiale
La suprafaa particulelor solide sau lichide dispersate se afl un strat de molecule adsorbite ale mediului;
acesta contribuie la stabilitatea sistemului.
Proprieti cinetice
Alturi de fenomenele electrocinetice, micarea brownian confer sistemului dispers aerosolizat o stabilitate
important; datorit acestei micri, picturile sau particulele se menin n aer i le mpiedic s se reuneasc.
Proprieti reologice
Spre deosebire de alte sisteme disperse eterogene descrise pn acum, aerosolii au mediul de dispersie, faza
continu, un gaz sau aer.
n acest caz intervine n stabilitate, viscozitatea aerului care este mult mai mic dect a apei sau a particulelor
ce constituie faza intern.
Densitatea
Ca n toate sistemele disperse eterogene, densitatea celor dou faze reprezint unul dintre factorii cei mai
importani care intervin n stabilizarea acestuia.
Gravitaia
n toate formele disperse eterogene, care prezint diferene mari de densitate ntre cele dou faze, dar i
aglomerri de particule, intervine fora gravitaional care va aciona n sensul accelerrii vitezei de sedimentare.
pH-ul
Acetia vor fi administrai pe diferite ci, iar fiecare cale de administrare are un pH specific, ce nu trebuie
modificat, pentru a evita afectarea parametrilor fiziologici.
Temperatura
Temperatura ridicat va conduce la degradarea fizic i chimic a substanei medicamentoase, dar i a
produsului. Pe lng aceasta, n cazul formelor presurizate exist pericolul de explozie, dac recipientele vor fi
pstrate la temperaturi ridicate; de aceea se recomand s fie depozitate la loc rcoros.
 5.3.1. Stabilitatea fizic
Aerosolii sunt sisteme disperse eterogene, instabile din punct de vedere termodinamic,
prezentnd o instabilitate cinetic i una agregativ, avnd n timp tendina de separare a
celor dou faze.
Instabilitatea fizic a aerosolilor generai n momentul administrrii se manifest prin
urmtoarele fenomene:
sedimentare;
aglomerare, coagulare a particulelor sau picturilor.

Sedimentarea
2 2 2
Formula STOCKES-CUNNINGHAM: v r g 1 1 A
9 r
v = viteza de sedimentare;
r = raza particulei solide;
g = acceleraia gravitaional;
= viscozitatea mediului;
r1 = densitatea particulei solide;
r2 = densitatea gazului
A = constant = 1,63
l = parcursul liber mediu al moleculelor gazoase = 105 cm
Aglomerare, coagulare
Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce n aerosolii ce conin particule
cu dimensiuni mari sau n sisteme disperse concentrate, n care micarea brownian va
favoriza ciocnirile dintre particule.

Stabilitatea chimic
Stabilitatea chimic a substanei medicamentoase din forma farmaceutic respectiv.
n cazul recipientelor presurizate intervin i proprietile fizico-chimice ale gazelor
comprimate sau lichefiate utilizate ca propulsori.
Gazele comprimate sunt n cea mai mare parte inerte din punct de vedere chimic i nu
reacioneaz cu produsul condiionat n recipient.
Azotul i argonul nu sunt solubile n produs, iar bioxidul de carbon i protoxidul de azot
sunt parial solubile.
Deoarece aceste gaze sunt inerte i avnd n vedere faptul c ele nlocuiesc aerul din spaiul
liber al recipientelor de condiionare, stabilitatea chimic a medicamentului va fi mrit.
Dintre gazele lichefiate, hidrocarburile fluoroclorurate au fost utilizate pe scar larg,
deoarece sunt considerate n general, inerte din punct de vedere chimic. Prin adiia unui atom
de fluor, la atomul de carbon se crete stabilitatea propulsorului. Singura proprietate de care se
va ine seama n formulare este hidroliza. Astfel n soluie apoas trifluortriclormetanul
(propulsorul 11), poate suferi o reacie de hidroliz, cu formare de acid clorhidric. De aceea,
propulsorul 11 nu se va utiliza niciodat n formulrile ce conin soluii apoase.
 5.5. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic
Formulrile de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care s nu
fie alergizante.
nc din 1974, M.I. MOLINA i F.S. ROWLAND atrgeau atenia asupra efectului de distrugere a
ozonului cu CFC, fapt pentru care au primit n 1995 premiul Nobel pentru chimie.
Clorofluorocarburile au fost acuzate de prejudicierea stratului de ozon, care la o distan de 18.000
km de pmnt, filtreaz razele ultraviolete i ne protejeaz de lumina soarelui.
Aciunea acestora este restrns la zona de contact cu norul de aerosol, fie pielea, mucoasele, aria
nazofaringian, bronhiile sau peretele alveolar.
Cu toate acestea pot aprea efecte toxice n snge sau n esuturi i organe, mai mult sau mai puin
ndeprtate, ceea ce denot c pielea sau aparatul respirator au doar o funcie pasiv de transfer al
produsului, permindu-i absorbia i o activitate sistemic ulterioar.
n studierea mecanismelor de absorbie i eliminare, n vederea localizrii nivelelor organice pe care
le pot afecta aerosolii, trebuie s se acorde o atenie special procedeelor de inhalare pulmonar, cu toate
c aparatul respirator este primul prejudiciat att de aerosolii naturali, ct i de cei artificiali
(medicamentoi).
Sistemul bronhopulmonar pare s fie influenat pentru concentraia de agent propulsor cu ncepere
de la 2%.
Aerosolii lubrifiani pentru frne, cu ageni propulsori 11 i 12, inhalai au produs: edemul laringelui
i al plmnilor; iar un aerosol deodorant inhalat: fibrilaii ventriculare, edem cerebral, congestie
visceral generalizat etc.
Gazele propulsorare care se caracterizeaz printr-o presiune de vapori joas au un efect predominant
cardiovascular, iar acelea cu presiune de vapori mare afecteaz sistemul respirator.
 6. Materii prime
n formularea i fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizeaz diverse materii prime:
substane medicamentoase;
substane auxiliare:
vehicule;
adjuvani i aditivi.
materiale i recipiente de condiionare.

6.1. Substane medicamentoase

Aerosolii conin ca faz intern (faza dispersat) una sau mai multe substane medicamentoase, care
pot fi formulate n diferite forme farmaceutice: soluii, emulsii, suspensii, semisolide, pudre.
Aceste substane medicamentoase fac parte din clase farmacolologice variate:
I. Substane medicamentoase utilizate n tratamentul afeciunilor pulmonare
1. Ageni antiinfecioi
a. antibiotice:
betalactamice: peniciline: penicilina G, ampicilina, meticilina, oxacilina; cefalosporine:
cefalotin, cefaloridin;
oligozaharide: gentamicina, kanamicina, neomicina, framicetina;
tetracicline: oxitetraciclina;
cloramfenicol: cloramfenicol, hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de triamfenicol;
macrolide: lincomicina;
alte antibiotice: colistina, polimixina B, rifampicina.
b. sulfamide: sulfamerazina sodic, sulfafurazol;
c. vaccinuri: vaccin C.C.B., vaccin M.R.V.;
d. antivirale;
2. Antiinflamatoare
a. pirazol: fenilbutazona;
b. corticoizi: hemisiccinat de hidrocortizon, triamcinolon, acetat de hidrocortizon, beclometazona,
dexametazona.
3. Bronhodilatatoare:
a. simpaticomimetice: izoproterenol, fenilefrin, izoprenalina, salbutamol, orciprenalina,
terbutalina, difenilorciprenalina;
b. teofiline i derivai: teofilina, acefilinat de piperazin, p. aminobenzoat de piperazin;
c. anticolinergice: sulfat de metilnitrat de atropin; bromur de ipratropium;
4. Antiangioase: nitroglicerin;
5. Ageni fluidifiani:
a. enzime: tripsina, alfachinotripsina
b. ageni umectani: electrolii (NaCl, CaCl2, (NH4)2SO4;
c. reductori: bromhexina, acid ascorbic, n-acetilcisteina;
d. alcaloizi;

6. Antialergici: antihistaminice, corticoizi;

7. Vitamine: A, B;
8. Produse diverse: ape termale.
9. Mucolitice.
II. Substane medicamentoase administrate n aerosoli pentru aciunea sistemic
1. vasoconstrictoare: epinefrina, benzedrina;
2. vasodilatatoare: esteri ai colinei;
3. cardiotonice: digital, ouabaina;
d. diuretice: cafeina, teobromina
5. convulsivante: stricnina;
6. depresoare ale S.N.C.: barbiturice;
7. hormoni: estrogeni, insulina;
8. antibiotice i antimicotice;
9. salicilai;
10. anestezice generale;
11. expectorante, mucolitice.

6.2. Substane auxiliare

Aceste materii prime sunt reprezentate n principal de:
faza intern:
solveni, vehicule sau excipieni, care sunt utilizai pentru a prepara forma farmaceutic ce va fi
aerosolizat;
adjuvani i aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.
mpreun cu substana medicamentoas, aceste materii prime alctuiesc faza intern a aerosolului.
faza extern, faza dispersant, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de ap, un gaz comprimat
sau un gaz lichefiat, numit i mediu vehiculizant propulsor.
Acesta reprezint o component important care va genera aerosolul din forma farmaceutic.
Solveni, vehicule, excipieni

n cazul soluiilor se utilizeaz:

apa, alcoolul, glicerolul, propilenglicolul, butilenglicolul, n diferite amestecuri;
soluii de dextran, ser fiziologic, soluia Ringer;
uleiuri vegetale neutre sau solveni lipofili ca acizi grai (acid oleic), izopropil miristat, ulei mineral;
izopropanol, aceton, clorur de metilen, esteri izopropilici, 1-metoxipropanol-2, independent de
existena apei, dar se va ine seama de coroziunea recipientelor.

Adjuvani i aditivi
Aceste materii prime se utilizeaz n proporii mici i ele sunt specifice formei farmaceutice care
se va aerosoliza:
n soluii se adaug: ageni de mrire a solubilitii, antioxidani, conservani, modificatori de pH,
izotonizani etc.;
n emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbie;
n suspensii: umectani, ageni de stabilitate, promotori de absorbie etc.;
n unguente: antioxidani, emulgatori, emolieni, promotori de absorbie ca: uleiuri volatile, azone,
sruri biliare etc.
n formele solide: pudre i comprimate: lubrifiani etc.
Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorbai), stearat
de trietanolamin, ceruri emulgatoare.
 Propulsori
Aceste gaze vor exercita asupra formei farmaceutice condiionat ntr-un recipient nchis etan sau
nu, o presiune mai mare dect presiunea atmosferic i va genera aerosolul.
n funcie de dispozitivul de generare a aerosolului, gazul poate fi:
aer;
vapori de ap;
gaz comprimat;
gaz lichefiat.
Pentru formele farmaceutice presurizate (condiionate n recipiente nchise etan) care reprezint
cea mai extins gam de produse farmaceutice, cosmetice i alte parafarmaceutice diverse, acest gaz este
denumit: propulsor, propelant, agent de propulsare sau gaz vector.
Propulsorul constituie faza gazoas elastic i reprezint impulsul pentru expulzia produsului, fora
motrice a dispozitivului presurizat, care are rolul unui piston, ce acioneaz asupra suprafeei lichidului
din recipient.
Propulsorul, considerat inima flaconului de aerosol, are multiple funciuni:

rol dinamic trebuie s asigure fora necesar expulzrii produsului din recipient,
presiunea fiind condiia cea mai important pentru performana unui aerosol;
rol de solvent (n aerosolii bifazici);
rol de diluant (n aerosolii trifazici);
determin caracterul produsului aerosolizat;
determin distribuirea produsului din recipient.
 Propulsorii utilizai pentru generarea aerosolilor farmaceutici din diferite forme trebuie s
ndeplineasc urmtoarele condiii:
s fie ineri din punct de vedere chimic i fiziologic;
s nu fie toxici sau s aib o toxicitate foarte redus;
s nu produc iritaii sau alergii pacientului;
s prezinte capacitate mare de dizolvare pentru diferitele substane medicamentoase i miscibilitate
cu vehiculele asociate n formulare;
s nu prezinte miros i nici gust;
s fie neinflamabile i neexplozive;
s nu prezinte aciune coroziv asupra recipientelor de condiionare (inclusiv a elementelor: valv
etc.);
s aib un punct de fierbere foarte sczut, sub temperatura camerei;
s fie stabili din punct de vedere fizico-chimic;
s aib o presiune de vapori cuprins ntre 15-100 psig, la o temperatur de 70F (21C) (1 psig =
0,0702 kgf/cm2);

Propulsorii utilizai n generarea aerosolilor din recipientele de condiionare presurizate se clasific

n dou grupe:
gaze lichefiate;
gaze comprimate.
Lichefierea se poate obine prin dou procedee:
prin creterea presiunii;
prin scderea temperaturii sub punctul de fierbere a propulsorului.
 Gaze propulsoare lichefiate

Primul agent propulsor utilizat pentru aerosolizarea de insecticide a fost un gaz lichefiat
diclordifluormetanul, n anul 1942.
Gazele lichefiate au un rol dublu:
de a antrena mecanic coninutul lichid din recipient, cu turbulen, datorit energiei
cinetice adus de micarea lichidului;
n al doilea rnd intervine i evaporarea spontan a gazului lichefiat, care dup emisia n
aer, produce o dispersie foarte fin de picturi sau de particule.
Propulsorii lichefiai se pot clasifica n funcie de structura chimic n urmtoarele ase grupe:

hidrocarburi clorofluorurate, numite i clorofluoroalcani sau clorofluorocarburi (CFC):

triclormonofluormetanul sau propulsor P 11;
diclordifluormetanul sau P 12;
monoclordifluormetanul sau P 22;
diclor-1,2-tetrafluor-1,1-2,2-etanul sau P 114;
monoclor-1-difluor-1,1-etanul sau P142B.
hidrocarburi clorurate:
hidrocloroalcani (HCA): diclormetanul (clorura de metilen);
tricloretanul (cloretan);
cicloalcani clorurai: clorciclobutanul;
hidrocarburi fluorurate hidrofluoroalcani (HFA) sau hidrofluorocarburi (HFC):
difluor-1,1 etanul sau P 152a;
tetrafluoretanul;
cicloalcani: octofluorciclobutanul C 318;

hidrocarburi parafinice = alcani (A):

propanul A 108;
izobutanul A 31;
n-butanul A 17;
n-pentan, n-hexan, izopentan;

Alchene clorurate: clorura de vinil;

Eteri: dimetileterul;

posibilitatea de a obine presiuni variate prin folosirea de diferite proporii n amestecuri

de propulsori. Cei mai utilizai sunt freonii 11, 12 i 114, pentru fabricarea inhalatorilor cu
valv dozatoare (engl. Metered Dose inhalers, abrev. MDI).
 Gaze comprimate
Aerosolii cu gaze comprimate sunt utilizai din ce n ce mai mult i ei sunt obinui pe cale mecanic.
Gazul este comprimat n interiorul recipientului, iar expansiunea sa furnizeaz fora necesar
expulzrii produsului.
n funcie de solubilitatea n ap, aceste gaze se clasific n dou grupe:
gaze insolubile: azotul i argonul;
gaze solubile: protoxidul de azot (N2O) i dioxidul de carbon (CO2).
Sursele pot fi: butelii cu gaze comprimate;
compresoare.
Gaze comprimate insolubile
Azotul acest gaz este preferat de industria farmaceutic pentru ineria sa chimic i fiziologic, dar i
pentru c nu este inflamabil.
gaz insolubile;
gaz inert fa de substanele medicamentoase
variaie foarte mic a presiunii, n funcie de temperatur.

Dezavantaje: nu are proprietatea de a se evapora;

nu are dect rolul de piston;
presiunea n interiorul recipientului scade treptat pe msura utilizrii produsului.
Aceast scdere rapid a presiunii explic de ce flacoanele de aerosoli nu sunt umplute de la
plecare dect 50%; iar pentru scop comercial se utilizeaz flacoane metalice sau din plastomer
opac.
Protoxidul de azot (N2O)
Este numit i gaz ilariant; este chimic inert, dar inflamabil.
n concentraie mare se utilizeaz ca anestezic general n chirurgie.
Dar pentru scop alimentar sau sprayuri de uz dermatologic este inofensiv.

Dioxidul de cardon
Ca i N2O, acest gaz este folosit n produse unde este dorit solubilitatea acestuia.
n prezent, principala utilizare a N2O i CO2 este pentru fabricarea spumelor.
Se utilizeaz i amestecuri de diferite proporii n CO2 i N2O, pentru a realiza
presiuni variate.
 7. Tehnologia de fabricare i condiionare
a medicamentelor aerodisperse

7.1. Spaii de producie

Ca i pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spaii de
producie adecvate, ce cuprind n mare urmtoarele compartimente de: recepie i depozitare,
fabricare, condiionare, ambalare i expediie.

7.2. Echipament de producie

Echipamentul de fabricare difer n funcie de forma farmaceutic: lichid, semisolid

sau solid, dar i de tipul de condiionare a acestuia nepresurizat sau presurizat.
Diferitele dispozitive i instalaii de fabricare i condiionare a formelor farmaceutice
care vor fi aerosolizate vor fi descrise n cadrul procesului tehnologic.
 7.3. Recipiente de repartizare
Acestea difer n funcie de forma farmaceutic ce va fi aerosolizat, de procedeul de transformare n
aerosoli i de tipul de dozare:
1. fie ntr-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesar; aceasta se va introduce n
dispozitivul de aerosolizat n momentul administrrii.
n acest caz, forma farmaceutic lichid: soluie, emulsie, suspensie, semisolid: unguent, past sau
solid: pulbere, comprimat, capsul, microsfere etc. se fabric urmnd procesul tehnologic specific,
descris n capitolele respective.
cldura de evaporare;
Forma farmaceutic va fi aerosolizat,
vibraiile produse de ultrasunete;
utiliznd ca surs de energie:
energia mecanic furnizat de inspirul pacientului;
pompe pneumatice, cu aer comprimat.
2. fie ntr-un dispozitiv de aerosolizare, ce servete i pentru pstrarea produsului, n care forma
farmaceutic este nchis etan, sub presiune.
Aceste forme, care se fabric numai industrial au dobndit o mare dezvoltare i diversificare.
Forma farmaceutic a substanei medicamentoase poate fi la fel: lichid, semisolid sau solid i este
repartizat ntr-un recipient nchis etan, presurizat, ce are o form i este dintr-un material variat.
n aceste recipiente presiunea ajunge la valorile 2-10 kg/cm2.
Recipientele sunt prevzute cu o deschidere numit valv.
Din recipientul nchis, produsul va fi expulzat (emis) cu fora, utiliznd: aer comprimat;
gaz comprimat sau lichefiat.
Se pot fabrica i aseptic, n cazul medicamentelor sterile.
Pentru a asigura rolul de recipient de condiionare i n acelai timp i rolul funcional, un recipient
de aerosol, care conine o form farmaceutic presurizat are un design specific, particular i n principiu
trebuie s fie format din trei componente: recipientul adevrat sau butelia;
valva;
distribuitorul.
 7.3.1. Recipiente din sticl
Primii aerosoli farmaceutici au fost condiionai n recipiente din sticl.
din sticl incolor sau colorat, fr nveli, deci permite observarea permanent a coninutului;
acestea au avantajul unui pre de cost sczut;
din sticl acoperit cu plastomer opac; acest nveli poate fi detaabil sau face parte integrant din
sticl (fig. 15.1, 2 i 5).
inerie chimic i avantajul unei excelente
compatibiliti cu substanele medicamentoase;
ofer o bun transparen;
n diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc.
Dezavantaje:
sunt fragile, casante, se pot sparge uor la oc;
sunt grele.
n industrie, umplerea recipientelor se poate
efectua numai prin dou procedee:
cntrire (gravimetric);
volumetric, cu ajutorul pompelor dozatoare.

Fig. 15. Recipiente de condiionare presurizate

1. 2. i 5. flacoane de sticl acoperite cu PVC i valv de
sertizare; 3. recipient din aluminiu monobloc; 4. recipient
din oel inoxidabil; 6. recipient din aluminiu specific cu
linie vertical de nchidere
 7.3.2. Recipiente din metal
fier acoperit cu lac;
oel inoxidabil;
aluminiu;
recipiente monobloc;
din dou piese: corpul cilindric i capul de nchidere.

Avantaje: rezistena mecanic bun la presiune, oc i explozie;

sunt uoare;
au pre de cost convenabil, dar mai scump dect sticla.
Dezavantaje: nu prezint transparen;
nu se pot fabrica dect n forme cilindrice;
nu prezint rezisten la coroziune.
Pentru a reduce coroziunea, se acoper n interior cu lacuri, procedeu numit de vernisare.

Recipiente din fier cositorit se utilizeaz pentru unele produse topice i cosmetice, care au volum mai
mare de 150-200 ml (de exemplu, lacurile fixative pentru pr).

Recipiente din oel inoxidabil acest material nu se utilizeaz dect foarte rar.
Dezavantaje: dificulti de fabricare;
pre de cost ridicat.
Avantaje: rezisten mecanic la presiune mare;
inerie chimic mare, nu se corodeaz.
 Recipiente din aluminiu
Aluminiul a fost propus ca material de fabricare a recipientelor pentru aerosolii de
inhalare, nc din 1954.
Astzi aluminiul este materialul cel mai frecvent utilizat pentru condiionarea
aerosolilor sub presiune sau fr presiune, cu valv dozatoare sau nedozatoare pentru
diferite forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide (mai ales pentru MDI = metered
dose inhalers = inhalatori cu valv dozatoare i D.P.I. = dry powder inhalers = inhalatori cu
pulbere uscat).

Avantaje: metal uor;

relativ ieftin;
inert chimic, mai puin reactiv dect alte metale;
nu prezint incompatibiliti;
are o rezisten crescut la coroziune;
rezisten mecanic bun.

Dezavantaje: recipientele din aluminiu pot fi totui corodate, de unii solveni

(apa pur, etanolul pur) i substane chimice.
 7.3.3. Recipiente din plastomeri

n general, plastomerii nu sunt utilizai frecvent pentru fabricarea recipientelor,

dei ofer urmtoarele avantaje:
materiale foarte uoare;
prezint o stabilitate fizico-chimic bun;
sunt transparente;
relativ inerte fa de substanele chimice i produsele farmaceutice utilizate n
formularea aerosolilor.

Dezavantaje:
nu ofer o siguran mare (rezisten mecanic i la presiune)
sunt permeabile la vapori;
pot produce interaciuni medicament-plastomer.
Recent se utilizeaz:
polietilenterftalatul;
copolimeri de acetat.
Recipientele pot avea un volum de pn la 220 ml.
 7.4. Fazele procesului tehnologic

n industria de medicamente i cosmetice se fabric diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate:
lichide, semisolide sau solide.
Aerosolii se pot obine prin dou metode generale: condensare;
dispersare (pulverizare).

7.4.1. Metode de condensare

Aceste metode sunt simple i se utilizeaz de ctre pacient n momentul administrrii. Pot fi
metode de:
combustie (ardere) condensare: se efectueaz de pacient prin arderea unor produse vegetale
(specii antiastmatice) i inhalarea fumului obinut, care se va condensa pe mucoasa nazal; astfel
se obin fumigaiile care sunt forme aerosuspendate de particule solide.
Acest procedeu este folosit i n alte scopuri:
arderea de lumnri cu sulf pentru a dezinfecta aerul;
arderea unor hrtii impregnate cu substane aromate frumos mirositoare pentru dezinfecia
ncperilor sau contra narilor etc.
evaporare condensare: se utilizeaz vapori, care se inhaleaz, produsul fiind cunoscut sub numele
de inhalaii.

Se folosesc diferite substane volatile, uleiuri volatile, tincturi aromatice, soluii alcoolice cu uleiuri
volatile (de exemplu, produsul industrial Inhalant).
 Substanele medicamentoase nu trebuie s aib o presiune de vapori crescut, dar trebuie s prezinte
o capacitate de volatilizare mare chiar la temperatura camerei sau s poat fi antrenate cu vaporii de ap,
pentru a fi transformate n aerosoli i s poat fi inhalai.
Astfel substana sau soluia volatil sunt introduse ntr-un recipient cu ap cald (65-70C), cnd are
loc, imediat, volatilizarea i antrenarea cu vaporii de ap.
Vaporii formai vor fi inhalai direct de pacient, la temperatura la care sunt produi; are loc
condensarea vaporilor pe suprafaa mucoasei nazale (temperatura 37-39C).
Tot inhalaii se pot efectua i din diferite substane volatile, la temperatura ambiant. De exemplu,
nitritul de amil se inhaleaz direct n timpul crizei acute de angor pectoris.
Alt substan este propilhexedrina, care are proprieti adrenergice (vasoconstrictor); ea se
volatilizeaz ncet la temperatura camerei. Substana este plasat pe role cilindrice din materiale fibroase,
pe care le impregneaz; ele sunt nchise etan ntr-un recipient din plastomer (fiecare tub de plastic
conine 25 mg substan i aromatizant).
La nevoie, tubul se deschide, se inhaleaz vaporii substanei n nri. Propilhexedrina este
decongestionant nazal n febra fnului sau pentru combaterea efectelor audio-vestibulare (pocnete, dureri
n urechi, nfundarea urechilor) cauzate de diferenele de presiune n cltoriile aeriene.
Recipientul trebuie s fie foarte bine nchis dup fiecare folosire, pentru a evita pierderile. Produsul
comercial este Benzedrex Inhaler.

Alte dispozitive moderne, utilizeaz pentru evaporarea substanelor volatile, ca surs de cldur
energia electric. Astfel sunt:
vaporizatoarele pentru ncperi: acestea produc un curent fin de vapori de substane volatile,
folosit pentru umidificarea camerelor;
umidificatoare pentru ncperi: sunt utilizate pentru a asigura vapori rcoroi aerului din
ncpere.
 7.4.2. Metode de dispersare (pulverizare)

Dispozitivele de pulverizare pot fi clasificate n dou mari grupe, n funcie de rolul pe care l au:
dispozitive de aerosolizare, n care forma farmaceutic se introduce n momentul administrrii;
dispozitive de ambalare i aerosolizare a formei farmaceutice coninute (forme farmaceutice
presurizate).

Dispozitive de aerosolizare, n care forma farmaceutic se introduce n momentul administrrii

Diferitele dispozitive utilizate n metoda de dispersare se numesc: pulverizatoare, nebulizatoare,
inhalatoare sau impropriu atomizoare.
Metodele au la baz pulverizarea fazei lichide sau solide prin mijloace mecanice, energia fiind
furnizat de: aer comprimat;
ultrasunete;
fluxul respirator al pacientului;
fluxul respirator combinat cu microprocesor sau sisteme electromecanice.

Dispozitive de aerosolizare cu aer comprimat

Aceste dispozitive sunt relativ simple i utilizeaz un curent de aer, care foreaz fluidul
(lichidul sau pulberea fin) s strbat un orificiu ngust (duz sau jiclor) al unui tub capilar. Jetul de
aer fragmenteaz fluidul cu substana medicamentoas, transformndu-l n particule fine de aerosol.
Pentru aceasta, curentul de aer este dirijat spre deschiderea tubului capilar (duz), introdus n
soluia sau pulberea de dispersat, creeaz o presiune sczut ce produce aspirarea fluidului, care va fi
apoi proiectat (emis) n exterior prin orificiul foarte fin al tubului.
 Pulverizatorul clasic, cu par de cauciuc prezint dou tuburi:
unul prin care intr aerul comprimat i-l aduce la extremitatea superioar;
i altul care servete pentru abducia lichidului de pulverizat.
n fig. 18 este redat schema unui inhalator convenional cu par de cauciuc i alturi un detaliu
privind cele dou tuburi.

a) Pulverizatoare (nebulizatoare) ce acioneaz

prin pompare manual

presnd manual o par de cauciuc, adaptat unui

recipient cu pereii rigizi;
un sistem de suflare a aerului;
sau chiar prin deformarea elastic a pereilor unui
recipient fabricat din plastomer suplu, care conine
i fluidul de pulverizat.

Fig. 18. Inhalator convenional cu par de cauciuc de tip Dyspne-Inhal

a. detaliu privind tuburile: de abducie a lichidului i de intrare a aerului: 1. spray;
2. dispersia soluiei n aer;
3. soluie; 4. aer sub presiune.
b. pri componente: 1. capac protector; 2. tub de abducie a aerului; 3. rezervor; 4.
soluie; 5. valv pentru intrat aerul; 6. par de cauciuc.
Dispozitivul Rinoflador

Acest insufltor nazal, patent Fisons, sub numele de Rinoflador i modul de operare sunt redate
n fig. 23.

Fig. 23. Aerosol pulbere pentru aspirare nazal a coninutului pulverulent al unei capsule de gelatin
dup patent Fisons, pentru uzul n rinite cu Rinoflador (FAULI I. TRILLO C. 1993)
1. scoatei cpcelul alb; 2. deurubai piesa nazal; 3. introducei capsula Intal n tub; 4. nurubai
piesa nazal; 5. presai cu cele dou degete aa cum se arat n figur pentru a perfora capsula;
6. introducei vrful dispozitivului alternativ, n conductul nazal (narin) i administrai coninutul
capsulei prin presarea pompei de cauciuc, pn se golete. Dac golirea nu este total va trebui
realizat o nou perforare i se va repeta pulverizarea.
Dispozitivul Miat pentru insuflare nazal
Utilizeaz pulberea condiionat ntr-o capsul gelatinoas (fig. 26).
Capsula cu substana medicamentoas este inserat n locul indicat, n camera de rotire.
Pulberea va fi extras prin perforarea capsulei. Se preseaz butonul alb, care va poziiona capsula
orizontal n corpul dispozitivului i prin presarea celor dou butoane roii opuse, va fi perforat
aproximativ 2 mm.
n continuare, camera rotativ este ntoars cu 90 pentru a obine poziia vertical a capsulei
gelatinoase perforate, n vederea pulverizrii, prin presarea pompei de cauciuc.

Fig. 26. Dispozitiv Miat pentru insuflare nazal de pulbere din capsul gelatinoas
(DE ASCENTIIS A. 1996)
1. duz; 2. camer rotativ; 3. butoane de apsare roii; 4. buton de apsare alb;
5. pomp; 6. capsul gelatinoas
 b) Nebulizatoare ce acioneaz cu generatoare de aer comprimat
Dispozitivele sunt mai complexe dect cele cu par de cauciuc, funcioneaz n spitale, pe acelai principiu, i
folosesc aer comprimat furnizat de diferite surse generatoare. Nebulizaiile se numesc tot inhalaii.
Dispozitivul permite pulverizarea soluiei n picturi de 1-5 m, care sunt vehiculate de un curent de aer ce
alimenteaz o masc respiratoare (fig. 27).
Sursa de aer comprimat provine:
de la o butelie cu aer comprimat (dar aceasta trebuie ncrcat periodic);
de la un compresor; se utilizeaz mai ales tipul de compresor cu membran, ce are un debit gazos de 15-20
l/minut i o presiune de 600-800 g/cm2, asemntor cu ventilaia pulmonar obinuit.

Fig. 27. Schema unor nebulizatoare medicinale utilizate n spitale pentru generarea de aerosoli cu ajutorul
aerului comprimat
a. nebulizator cu tub de intrare a aerului pe la partea inferioar: 1. masc facial; 2. nclzitor aer; 3. camer de detent; 4.
icane (ecranare); 5. tub capilar cu duz; 6. soluia medicamentoas; 7. tub pentru intrarea aerului comprimat.
b. nebulizator cu ecranare cu icane tip VIGREUX; c. nebulizator cu tub de intrare a aerului pe la partea superioar:
1. masc facial; 2. intrare gaz; 3. tub; 4. jet de aer; 5. aer sub presiune negativ; 6. tub capilar cu duz; 7. soluie; 8. aerosol
Nebulizatoare cu ultrasunete
Pentru aceste dispozitive, energia necesar dispersrii soluiei medicamentoase este
furnizat de vibraiile mecanice produse de ultrasunete cu frecvena nalt sau joas.

Fa de pulverizatoarele pneumatice (cu jet de aer), acest tip de aparate prezint

urmtoarele avantaje:
produc un nor de aerosol dens;
permit ptrunderea n cavitile seminchise, prin vibraiile sonore, n particular pn
la ostium i reduc fenomenele inflamatorii.

Dezavantaje:
produc foarte frecvent bronhospasme, prin iritarea mucoaselor;
efecte de nclzire a lichidului;
anumite substane medicamentoase pot fi distruse de ultrasunete.
 n cazul nebulizatoarelor cu ultrasunete se folosete un cristal piezoelectric, care vibreaz sub
influena unui curent electric alternativ de nalt frecven. Vibraiile sunt transmise lichidului, iar la
suprafaa acestuia se elimin mici particule de lichid.

Fig. 29. Schema unui dispozitiv de inhalare, pe baz

de ultrasunete, tip Omron U-1
Fig. 28. Atomizor pentru inhalarea aerosolilor, pe (MLLER R.H. 1998)
baz de ultrasunete, tip ULTRAMIST III 1. reea din ceramic; 2. contacte electrice;
(ROLAND M. 1989) 3. piezocristal;
1. cristal piezoelectric; 2. soluie 4. container cu soluia medicamentoas;
5. tub metalic
Dispozitiv de aerosolizare care utilizeaz fluxul respirator al pacientului
Utilizeaz doza de pulbere foarte fin, condiionat separat n capsule de gelatin dur
sau n alveole din plastomer sau aluminiu. Aceste dispozitive necesit ncrcarea cu produs,
de ctre pacient, nainte de utilizare. Capsula gelatinoas sau anvelopa sunt perforate sau
deschise prin
diferite mecanisme (dispozitive cu vrfuri ascuite integrate n inhalator sau nu) i
pulberea eliberat este aspirat de ctre pacient.
Dispozitivele de inhalare cu pulbere uscat au fost concepute pentru a limita utilizarea
freonilor i dispersia de pulbere nu este propulsat de dispozitiv, ca n cazul formelor
presurizate, ci de respiraia pacientului.
Aglomeratele de particule pot fi sfrmate de diferite dispozitive integrate n aparatul
de inhalare: paletele elicei unui ventilator, puse n micare de inspirul pacientului;
site (reele metalice, grile) cu ochiuri de diferite mrimi, prin care pulberea
este forat s ias;
disc rotativ care sfrm produsul.
n comer sunt disponibile dou tipuri de inhalatoare:
care pot fi rencrcate de pacieni;
care nu pot fi rencrcate.
I. Inhalatoare rencrcabile

1. Dispozitivul Spinhaler - utilizat n tratamentul pacienilor cu astm sever.

Substana medicamentoas (doza unic = 20 mg) este o pulbere micronizat. Particulele sunt
aglomerate cu lactoz, n agregate sferice cu diametrul de cca. 400 m i condiionate n capsule
gelatinoase dure, form sub care sunt eliberate pacientului.
Aglomeratele sunt agitate n fluxul respirator, cu ajutorul unui dispensor integrat n dispozitiv i
astfel sunt desfcute n particulele iniiale. Pentru a ajunge n domeniul bronic, particulele de
substan medicamentoas trebuie s aib dimensiunile cuprinse ntre 0,5-5 m; particulele de lactoz
sunt mai mari (30-60 m) pentru ca dup inhalare s fie reinute n cile aeriene superioare; astfel
trec numai particulele de cromoglicat disodic.
Dispozitivul Spinhaler const dintr-un tub prevzut cu un rotor (turbin), n care pacientul va
introduce capsula operculat (fig. 31).
Este necesar golirea complet a capsulei de gelatin, prin deschiderea prealabil i complet a
acesteia, nainte de a ncepe inhalarea. Pacientul va efectua dou perforaii cu sistemul de ace (fig.
31) sau, la dispozitivele moderne, cu un inel glisant, fixat pe rotorul prezent n dispozitiv, care
perforeaz capsula prin presare (fig. 32).
Bolnavul fixeaz tubul n gur i, n momentul n care aspir prin tub, pune n micare rotorul
turbinei, curentul de aer format fluidizeaz pulberea i prin vibraiile produse (aciune
turbovibratorie), antreneaz substana medicamentoas prin perforaiile din pereii capsulei
gelatinoase, care este inhalat. Eficiena acestui dispozitiv depinde de capacitatea pacientului de a
aspira pulberea.
n cazul unui flux respirator adnc, 3-4 micri respiratorii sunt suficiente pentru inhalarea
complet a coninutului capsulei.
Fig. 32. Dispozitiv de aerosol-pulbere pentru aspirare orofaringian a
coninutului unei capsule gelatinoase, prevzut cu sistem de incizare-
patent Fisons de utilizare n astm cu Spinhaler
(FAULI I. TRILLO C. 1993)
Fig. 31. Inhalator cu pudr uscat tip SPINHALER
Fig. 33. Dispozitiv de inhalare Rotahaler cu
(firma Fisons 1990)
pulbere pentru aspirare orofaringian dintr-o
1. flux de aer inspirat de pacient; 2. capsul de
capsul gelatinoas
gelatin cu s.m.; 3. sistem cu ace; 4. parte care se
(AIACHE J.M. 1990)
mbin cu piesa bucal; 5. elicea turbinei; 6. sit;
1. flux de aer inspirat;
7. piesa bucal prin care se aspir pudra
2. pudr dispersat de aerul inspirat;
3. semicapsul detaat; 4. semicapsul goal;
5. sit (reea); 6. piesa bucal
II. Inhalatoare ce nu se pot rencrca
Toate dispozitivele descrise anterior trebuie rencrcate de fiecare dat, cu o capsul de
gelatin sau cu o folie de alveole (8 doze), ceea ce este un dezavantaj pentru pacient.
Alte dispozitive conin un rezervor de pulbere, cu un numr de 60-200 doze, care pot fi
eliberate la nevoie.
Oricare ar fi sistemul, acesta disperseaz pulberea i elibereaz aerosolul n acelai timp
ct pacientul inhaleaz ceea ce evit problemele de coordonare mn-plmni, ca n cazul
recipientelor presurizate.
Doza unitar de substan medicamentoas administrat astfel este n mod obinuit mai
mic dect aceea necesar cu un produs presurizat.

1. Dispozitivul Turbohaler
Primul dispozitiv multidoze a fost dezvoltat de firma ASTRA ZENECA, Macclesfield,
U.K. n 1986 cu o construcie simpl. Are forma de tub cilindric ce conine un rezervor de
pulbere cu 200 doze.
Prin simpla rotire a unui disc integrat n baza dispozitivului, acesta elibereaz o doz de
substan medicamentoas, care este aspirat printr-un canal i antrenat s ias prin duza
cu agitator, existent n piesa bucal.
2. Dispozitivul Easyhaler
Fabricat de firmele Orion pharma, Finlanda. Cu acest dispozitiv, dozarea pulberii este efectuat
nainte de inhalare, cu ajutorul unei instalaii de dozare. Aceasta funcioneaz n poziie vertical, dup
principiul fntnii cu cuuri.
ntr-un disc vertical cu caviti mici curge un amestec de substan micronizat i particule de
lactoz (fig. 43).
Prin rotirea discului, o doz
unic trece n canalul de inhalare
i poate fi aspirat dintr-o dat.

Fig. 43. Construcia unui dispozitiv Easyhaler firma Orion

(Mller R.H. 1998)
a. pri componente:
1. carcas; 2. container cu pulbere; 3. disc dozator rotativ, cu caviti;
4. canal de inhalare; 5. piesa bucal.
b. aspect exterior.
3. Dispozitivul Diskus numit i Accuhaler
Este fabricat de firma Glaxo Wellcome, U.K. Dispozitivul are forma unui disc (fig. 44), foarte uor de
mnuit. Se utilizeaz n poziie orizontal, printr-o semirotire la dreapta; de sub carcas iese piesa bucal.
Piesa central a dispozitivului Diskus este o folie dubl cu blistere dispuse ntr-o configuraie de
spiral ce conine 60 doze de substan medicamentoas.
n momentul apsrii n locul prevzut,
aceste blistere sunt aduse de ctre o roat
dinat pn la nivelul canalului piesei
bucale. Prin acionarea levierului (prghiei)
de ncrcare, folia superioar este detaat
de pe alveola din dreptul canalului de
inhalare. Aceast doz poate fi inhalat,
dup introducerea piesei bucale n gur.
Dup inhalare, partea mobil se rotete
napoi i dispozitivul se nchide.
Dac doza nu a fost inhalat corect, se
va goli ntr-o camer de depozitare din disc.

Fig. 44. Construcia unui dispozitiv Diskus firma Glaxo

Wellcome
(MLLER R.H. 1998)
a. disc nchis: 1. contor, 2. loc de apsare;
b. aspectul interior: 1. piesa bucal; 2. folie de acoperire
rupt; 3. levier (prghie) de ncrcare; 4. loc de apsare; 5.
spiral dubl blistere cu doze; 6. banda mobil goal.
Dispozitive de condiionare i aerosolizare a formei farmaceutice. Pulverizatoare cu gaz propulsor.
Forme farmaceutice presurizate
Cea mai extins gam de produse farmaceutice i parafarmaceutice fabricate industrial este
disponibil astzi sub forma presurizat. Toate aceste produse presurizate au n comun faptul c
sunt condiionate ntr-un recipient nchis ermetic, sub presiune.
n formele presurizate este deci ntotdeauna prezent o faz gazoas ce conine un propulsor,
sub form de gaz sau de vapori (gaz comprimat sau lichefiat), care are rolul de a expulza (emite cu
fora) produsul coninut: lichid, semisolid sau solid, sub form de particule sau picturi fine, numit
aerosol.
Deci dispozitivul de aerosolizare este totodat i recipient de condiionare primar a formei
farmaceutice.

Pentru a asigura aceste dou condiii obligatorii:

rolul de recipient de condiionare primar
i, n acelai timp, rolul funcional, un astfel de dispozitiv are un design i o construcie
specific, particular, fiind format din trei pri principale:
1. recipientul de condiionare adevrat (butelia);
2. ansamblul valvei;
3. distribuitorul.
I. Recipientul de condiionare adevrat
Definiia unui recipient presurizat a fost stabilit n 1969: recipient care nu poate fi recuperat;
poate fi folosit pentru o singur ncrctur i conine un produs n stare lichid, semisolid sau solid
i un gaz comprimat sau lichefiat, sub presiune.
Acest recipient este prevzut cu un dispozitiv denumit valv, care prin acionare permite ieirea
coninutului sub forma de: jet lichid, cea fin (nor), past, produs semisolid, spum sau pulbere.
n principal, valva acioneaz ca o supap mobil, vertical, de sus n jos, prin presiune digital, pe
butonul de apsare sau prin deformare lateral. Cnd acionarea nceteaz, revine la poziia iniial de
repaus.
n momentul apsrii cu degetul pe butonul valvei unui recipient cu produs presurizat, sub
presiunea propulsorului preparatul va fi mpins prin tubul capilar n sus, spre valv. Astfel, amestecul
de substan medicamentoas, solvent i propulsor, este emis prin orificiul valvei, n atmosfer.
n funcie de tipul de propulsor gazos, funcionarea dispozitivului presurizat ct i eliberarea
produsului pot fi diferite.
n cazul utilizrii gazelor comprimate: N2, CO2, N2O se obine un sistem bifazic:
faza superioar gazoas, format din propulsorul comprimat, sub presiune;
faza inferioar, reprezentat de forma farmaceutic.
Sub acest tip de prezentare se pot gsi i produse vscoase cum sunt cremele, care sunt distribuite
datorit presiunii gazului.
Inconveniente:
Pe msur ce recipientul se golete, presiunea intern scade, deoarece propulsorul este prezent
numai sub form gazoas.
Aceasta are drept consecin:
utilizarea unei presiuni importante n timpul umplerii;
o umplere a recipientului numai pn la 50% din volumul total, ceea ce impune, pe plan
comercial, utilizarea de flacoane opace.
n cazul utilizrii gazelor lichefiate se obine un sistem bi- sau trifazic, dup cum s-a mai menionat
anterior:
faza superioar gazoas a propulsorului;
faza inferioar constituit din produsul n care propulsorul lichefiat poate fi: dizolvat,
emulsionat sau dispersat.
Prin apsarea digital pe buton (actuator), presiunea exercitat de faza gazoas va produce urcarea
lichidului, ca i n cazul precedent (cu gaz comprimat), prin tubul plonjor, spre jiclor i apoi n exterior.
Dar presiunea va varia important cu modificarea temperaturii de depozitare a recipientelor:
la cald, presiunea crete i recipientul risc s explodeze;
la rece, presiunea scade i dispozitivul nu mai funcioneaz.

Mrimea particulelor sau a picturilor emise depinde de:

natura formei farmaceutice;
natura i cantitatea propulsorului lichefiat;
raportul propulsor/produs;
tipul de valv;
forma i dimensiunile orificiului de emisie (distribuitorului).
II. Ansamblul valvei i distribuitorul
Valva, cunoscut i sub denumirile de ventil sau supap, reprezint componenta cea mai important
a sistemului de eliberare i generare a aerosolului.
Att valva ct i propulsorul sunt responsabile pentru expulzia produsului din recipientul presurizat,
n forma dorit.
Materialele utilizate sunt n general plastomeri, cauciuc, aluminiu i oel inoxidabil.
Valva se fixeaz la partea superioar a recipientului prezentnd o deschidere calibrat i are trei
funcii opuse:
1. asigur obturarea (nchiderea) etan a recipientului; separ interiorul recipientului de
atmosfera extern i previne pierderea din flaconul presurizat;
2. asigur i controleaz ieirea (expulzia, emisia) produsului aflat sub presiune n recipient, prin
pulverizare, n forma fizic dorit, adecvat cu calea de administrare: jet lichid, nor fin, spum,
semisolid sau pulbere;
3. permite distribuirea produsului, printr-o aciune mecanic simpl, n cantitatea dorit i, n
cazul valvelor dozatoare, ntr-o anumit doz.

Modul de utilizare:
1. valve cu debit (emisie) continuu: asigur emisia de produs atta timp ct dureaz presiunea digital pe
capul de apsare; pot fi:
a. valve de apsare: aceste valve funcioneaz prin presiune digital, de sus n jos, pe butonul extern;
b. valve de deformare, care sunt acionate de presiunea lateral a degetului;
2. valve dozatoare (engl. metered dose): acestea elibereaz o cantitate definit de produs, indiferent de
durata emisiei i a presiunii exercitate asupra capului de apsare,
3. valve speciale co-dispensing numite mam i fiic aceste recipiente prezint gazul propulsor
separat de forma farmaceutic. Produsul este condiionat n interiorul unui sac de plastic, care se va
contracta pe msur ce se golete prin utilizarea sa.
 Principalele pri componente ale unui valve cu debit continuu sunt: actuatorul, capsula de sertizare,
jiclorul, garnitura jiclorului, arcul, corpul valvei i tubul plonjor la care se mai adaug elementele de
protecie.
1. Butonul de apsare, numit i cap de apsare, cap de evaporare (de vaporizare), activator sau mai
modern actuator: acesta este fabricat din plastomer. Are rolul de a:
permite deschiderea i nchiderea cu uurin a valvei cu expulzia produsului;
dispersa produsul presurizat n recipient, n forma dorit; de aceea este necesar ataarea la
suportul valvei, numit i jiclor, a unui buton special de apsare.

Fig. 51. Actuatori pentru aplicarea de aerosoli

(Monturas Y Fornituras S.A. FAULI I.
TRILLO C. 1993)
1. insecticide, deodorante ambientale; 2.
produse antisolare, zpad artificial, lacuri
fixative pentru pr; 3. lacuri pentru pr
supermicronizate, ap de colonie, produse de
conservare; after shave; 4. picturi; 5.
deodorante corporale, produse pentru picioare,
autolustrante, produse cosmetice, produse
pentru uns motoarele; 6. creme pentru mini,
spume antisolare, creme pentru brbierit,
produse alimentare etc.
2. Distribuitorul, numit i aplicator, duz, orificiu de emisie Acesta este fixat n valv, de obicei lateral.
Permite o acionare corect a valvei, n direcia dorit. Este fabricat din plastomeri.
3. Capsula de sertizare i rondela de nurubare. Prima pies a unei valve care se monteaz pe recipient
este capsula de sertizare sau rondela de nurubare. Aceast pies fixeaz valva etan de gura
recipientului metalic. Capsula este fabricat din metal.

Fig. 55. Capsul de sertizare aspect exterior

4. Corpul valvei reprezint piesa fixat de capsula de sertizare sau de

rondel; aceasta conine elementele care nchid i deschid valva:
jiclorul, clapeta (garnitura jiclor) i arcul metalic.
5. Jiclorul, numit i supap, suport, opritor sau nchiztor (fr. jicleur = supap, engl. stem = suport) este
piesa mobil, sub form de tub, are rol de suport pentru actuator i ndeplinete urmtoarele roluri:
realizeaz legtura ntre actuator i corpul valvei;
permite trecerea coninutului din recipient n spre exterior, prin orificiul valvei (distribuitor),
cu care se continu la partea superioar;
asigur nchiderea valvei cnd apsarea nceteaz.
8. Tubul plonjor (fr. plongeur = scufundat), numit i tub abductor sau tub de imersie, reprezint piesa
care continu superior corpul valvei, are forma unui tub cilindric lung, drept sau curbat i este
introdus n recipientul cu produsul de pulverizat, pn la baza flaconului, pentru a asigura golirea
total.
Fig. 58. Seciune printr-o valv cu emisie continu
a unui recipient presurizat
a. valv n poziia nchis (repaus);
b. valv n poziia deschis (n funciune):
1. actuator; 2. orificiu de emisie; 3. jiclor;
4. capsul de sertizare; 5. clapet; 6. arc; 7. corpul
valvei; 8. tub plonjor.
Fig. 60. Seciune printr-un recipient de aerosoli
cu valva de emisie continu n repaus
a. cu gaz comprimat; b. cu gaz lichefiat
1. orificiu; 2. actuator; 3. jiclor; 4. clapet;
5. resort; 6. faz gazoas (vapori de gaz lichefiat);
7. tub plonjor; 8. faza gazoas (a gazului
comprimat); 9. forma farmaceutic lichid:
soluie, emulsie, suspensie n gaz lichefiat;
10. forma farmaceutic lichid.
 II. Valve dozatoare
Pentru emisia unui produs n doze unitare, individuale, se utilizeaz valvele dozatoare.
Acestea sunt folosite pentru produsele cu substane puternic active sau toxice.
O valv dozatoare elibereaz o cantitate de aerosol dozat prestabilit, dup care emisia produsului
nceteaz, indiferent de timpul de apsare asupra actuatorului. La o nou apsare, se va elibera din nou
aceeai cantitate de doz.
Aceasta impune introducerea n valv a unei camere dozatoare, care se golete cnd este apsat
actuatorul i se reumple cnd butonul de apsare se afl n poziia normal, de nchis.
Elementele componente ale unei valve dozatoare sunt aceleai ca i pentru o valv cu emisie continu;
deosebirea const n prezena unei camere dozatoare.

Inovaii n domeniul dispozitivelor presurizate

Dispozitive dozatoare convenionale la care se adapteaz prelungitori

Viteza iniial mare a componentelor aerosolului, care poate face ca o fraciune nsemnat de
medicament s se depun n fundul gurii, prin impact inerial. Pentru a evita aceasta, pacientul trebuie s
declaneze aerosolul la o distan mic de gur.
Administrarea cu dispozitivele clasice s-a optimizat prin utilizarea unor prelungitoare (engl.
spacers), care se aplic pe piesa bucal a sistemului presurizat; n acest tub, aerosolul i ncetinete
traiectoria, evaporndu-se i o mare parte din propulsor.
Acest tip de spacer este avantajos pentru pacienii care nu pot sincroniza acionarea valvei cu
inspiraia lor.
Cele mai multe spacers-uri au o form cilindric, conic sau de par (fig. 77).
 Fig. 77. Diferite tipuri de prelungitori
a. cilindric; b. conic; c. n form de par
Fig. 79. Spacer cilindric lung, cu camer de aer i
modul de administrare al MDI (firma Forest)
Dispozitive de condiionare i aerosolizare a formei farmaceutice fr gaz propulsor.
Pompe pneumatice. Pulverizatoare mecanice

Inima oricrui sistem mecanic de eliberare este, ca i n cazul formelor presurizate, pompa,
denumit i ventil sau valv.
Dispozitivele clasice acioneaz mecanic, cu ajutorul unei pompe cu piston, adaptat la un
recipient care conine forma farmaceutic, n general lichid, dar poate fi i solid (pudr), din care se
elibereaz doze multiple de medicament (fig. 85).

Fig. 85. Pompe mecanice

(BOMMER R. 1999)
Principalele pri componente ale unei pompe de eliberare sunt prezentate n fig. 86.

Fig. 86. Pomp dozatoare Valois VP3-18PH

pentru sisteme de eliberare nazal
(BLM Packaging Inc., Valois, Greenwich,
Connecticut 1990)

1. capac exterior;
2. buton de apsare;
3. inseria butonului;
4. piston;
5. manta de acoperire;
6. valv de nchidere a jiclorului;
7. corpul pompei;
8. camer dozatoare;
9. arcul jiclorului;
10. corpul arcului;
11. arcul pistonului;
12. suportul arcului;
13. garnitur mobil;
14. tub plonjor;
15. garnitur extern;
16. jiclor.
Sistem pomp nazal cu dou duze
Recent a fost proiectat un spray cu pomp dozatoare ntr-o singur direcie, pentru a elibera
medicaia n interiorul nasului, pentru ambele nri odat (fig. 97).

Fig. 97. Dispozitiv de spray nazal cu dou duze, ce funcioneaz cu aer comprimat tip Jetlizer
(NOMURA M. 1998)
1. pomp cu aer comprimat; 2. compartiment rezervor de pudr; 3. compartiment de echilibru;
4. duz; 5. tub conic; 6. capsul gelatinoas; 7. orificiu sonor
 Fazele procesului tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

Pentru fabricarea i condiionarea aerosolilor sunt necesare urmtoarele faze:

1. livrarea materiilor prime;

2. pregtirea recipientelor;
3. fabricarea formei farmaceutice: soluie, suspensie, emulsie, pudr;
4. umplerea recipientelor cu forma farmaceutic sub presiune sau la temperatur
sczut; controlul umplerii;
5. eliminarea aerului din recipiente;
6. asamblarea valvei i sertizarea recipientelor;
7. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat);
8. controlul n cursul fabricrii:
controlul dozrii propulsorului;
controlul etaneitii recipientului;
9. asamblarea actuatorului i verificarea funcionrii valvei;
10.asamblarea piesei de siguran i a capacului de protecie;
11. marcare, grupare, ambalare (fig. 101).
Fig. 101. Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate
1. Livrarea materiilor prime, cntrirea substanelor solide i msurarea lichidelor
2. Pregtirea recipientelor se utilizeaz diferite procedee:
suflarea de aer: procedeul cel mai simplu de curare;
splarea cu ap sau vapori de ap;
uscare;
degresare: procedeul se va aplica numai flacoanelor din aluminiu sau tabl galvanizat;
sterilizare: cnd este necesar; se efectueaz cu gaze sau vapori (oxid de etilen).
3. Prepararea formei farmaceutice
n general forma farmaceutic: soluie, suspensie, emulsie, pudr se prepar anterior, conform regulilor
generale descrise; apoi forma farmaceutic este repartizat n recipiente, se asambleaz valva i apoi se
introduce propulsorul procedeu numit de umplere n dou etape.
Prepararea formei farmaceutice i introducerea de propulsor pot fi realizate concomitent, procedeu
numit: umplere ntr-o etap.
4. Repartizarea formei farmaceutice n recipiente (umplerea):
volumetric (prin msurare cu dozator, tip sering cu piston);
gravimetric (prin cntrire).
I. Umplerea recipientelor la rece i presiune normal
Principalele faze sunt:
umplerea prin cntrire a soluiei preparate anterior i rcite;
introducerea gazului propulsor rcit;
asamblarea valvei i a tubului plonjor, sertizarea recipientelor.
Metoda prezint urmtoarele avantaje:
permite o umplere rapid;
se obin randamente de umplere superioare;
repartizarea gazului lichefiat are loc sub forma lichid, direct prin gtul recipientului.
Dintre dezavantaje:
se lucreaz la temperatur sczut; necesit o instalaie de rcire puternic;
se utilizeaz numai pentru gazele lichefiate;
nu se poate aplica la formele farmaceutice care conin ap, deoarece nghea.

Fig. 107. Instalaie de umplere cu gaz propulsor, la temperatur sczut i presiune normal,
pe cale gravimetric (BAUER K.H. 1999)
1. butelie din oel inoxidabil cu gaz propulsor; 2. robinet; 3-5. izolare; 4. zpad carbonic; 5. valv
dozatoare; 7. recipient cu forma farmaceutic pe balan; 8. balana
 II. Umplerea recipientelor la temperatura ambiant sub presiune crescut
Avantaje:
se poate utiliza pentru toate tipurile de propulsori: gaze comprimate i gaze lichefiate;
se aplic pentru produsele care ar nghea la temperaturile sczute i pentru propulsorii din clasa
hidrocarburilor ca: propan, butan, a cror concentraie de vapori poate atinge limita de explozie
n cursul preparrii la rece;
este mult mai economic dect procedeul de umplere la rece;
se pierde mai puin propulsor n timpul operaiei de umplere a recipientelor.
Fazele procesului tehnologic cuprind n principal:
repartiia formei farmceutice n recipientul fr valv, prin metodele clasice-volumetric sau prin
cntrire;
eliminarea aerului;
aplicarea valvei;
introducerea de propulsor.
5. Eliminare aerului din recipiente se efectueaz cu ajutorul unei pompe de vid.
6. Aplicarea valvei aceasta se fixeaz pe marginea gtului recipientului, pentru a asigura o nchidere
etan i perfect. Asamblarea valvei se poate efectua prin cele trei procedee: ndoire i pliere
(sertizare), nurubare sau mbinare.
7. Introducerea gazului lichefiat sau comprimat prin valv, sub presiune, n sens contrar funcionrii
valvei, n recipientul umplut i sigilat.
8. Controlul n cursul fabricrii
9. Asamblarea actuatorului i verificarea funcionrii valvei
10.Asamblarea piesei de siguran, a capacului de protecie i a capsulei de garanie
11. Marcare, grupare, ambalare.
Acestea sunt ultimele faze care se efectueaz n mod asemntor ca la toate produsele industriale.
 Fig. 110. Instalaie pentru umplerea recipientelor de aerosoli cu sistem dozator i injector de gaz
propulsor la temperatura ambiant (FAULI I. TRILLO C. 1993)
1. corpul injectorului; 2.-3. intrarea i ieirea aerului comprimat; 4. butelia de oel cu gaz propulsor;
5. sistem de pompare; 6. valv de retenie; 7. recipient de umplere cu produs.
 8. Depozitare i expediie
Recipientele se vor depozita n locuri ferite de nghe, la o temperatur ntre 15 i 30C;
s nu depeasc 50C.
Pentru siguran, pe fiecare recipient sunt prevzute condiii speciale de utilizare i
pstrare.
Pacientul nu trebuie s gureasc sau s sparg recipientul sub presiune dup utilizare,
nici s-l pstreze lng surse de cldur sau foc deschis i s nu-l arunce n foc pericol de
explozie!
De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50C, poate cauza explozia
recipientelor.
Transportul produselor presurizate se efectueaz numai cu mijloace acoperite, n
containere nchise, prevzute cu meniunile: Fragil!, Produs inflamabil! i Atenie
Pericol de explozie!

9. Caracterele i controlul calitii formelor aerodisperse

Deoarece formele presurizate sunt considerate produse tamper-proof (engl. = nchidere
inviolabil), este foarte dificil introducerea oricrei substane strine n aceste recipiente,
dup ce acestea au fost asamblate i sigilate, cu toate elementele valvei.
Au fost elaborate:
proceduri speciale de recoltare a probelor;
metode de analiz care urmresc verificarea integritii recipientului cu produs
presurizat, cu valv dozatoare sau cu o valv cu debit continuu.
 9.1. Controlul materiilor prime
Controlul recipientelor neumplute
controlul organoleptic: se verific absena prafului, a urmelor de ulei;
controlul dimensional al diferitelor pri ale recipientelor: gtul flacoanelor, corpul etc.
pentru a constata dac se ncadreaz n limitele corespunztoare;
controlul ponderal: se determin masa recipientelor goale;
controlul fizic: defectele de sudare sau nchidere;
controlul chimic;
controlul rezistenei mecanice:
rezistena la cdere
sub aciune termic;
capacitatea de solicitare la presiunea intern: recipientele trebuie s reziste unei presiuni
egale cu 9,81 103 Pa (10 kg cm2) i la aplicarea unei presiuni experimentale de 1,2
ori mai mari; nu trebuie s se deformeze, s-i piard etaneitatea sau s plesneasc.
Controlul elementelor valvei
 9.2. Controlul n cursul fabricrii
controlul umplerii recipientelor: msurare volumetric;
gravimetric;
msurarea timpului de injecie;
controlul umplerii i aspectul intern prin transparen;
controlul presiunii interne;
controlul pierderilor prin scurgere;
controlul etaneitii.
9.3. Controlul produsului finit
determinarea masei recipientelor;
determinarea presiunii interne;
determinarea etaneitii n timp;
funcionarea corect a valvei;
uniformitatea dozei emise: acest control este foarte important pentru aerosolii cu valv
dozatoare; ei conin substane puternic active (corticosteroizi, bronhodilatatoare).
Controlul dimensiunii particulelor sau picturilor
microscopul optic;
microscopul electronic cu baleiaj;
contorul COULTER;
raze laser;
impactorul n cascade (Cascade impactor).
 Ph. Eur. 4th 2004 prevede n monografia Preparate pentru inhalaie evaluarea
aerodinamic a particulelor fine cu ajutorul urmtoarelor aparate:
aparatul A (Glass Impinger sau Twin Impinger): recomandat pentru determinarea
particulelor din nebulizator, inhalator presurizat cu valv dozatoare i inhalatorul cu
pulbere uscat;
aparatul B (Metal Impinger): permite determinarea dozei de particule fine i distribuia
mrimii acestora;
aparatul C (Multi-Stage Liquid Impinger): utilizat pentru inhalatoarele presurizate cu
valv dozatoare i cele cu pulbere uscat;
aparatul D (Andersen Sizing Sampler sau Cascade Impactor): aplicabil pentru
inhalatoarele presurizate cu valv dozatoare i cele cu pulbere uscat.

Impactorul n cascad
Acest dispozitiv este oficializat de FR X, supl. 2004 i Ph. Eur. 2004, sub denumirea
ANDERSEN sizing sampler sau aparatul D.
n aparat, aerosolul trece succesiv printr-o serie de compartimente ale cror orificii sau
duze devin din ce n ce mai nguste, pentru a conferi aerosolului emis o vitez ce crete
progresiv (fig. 120).

Fig. 120. Impactor n cascad cu maximum 8
fraciuni pentru determinarea particulelor
(MALTON A. 1995)
1. tub; 2. con de intrare; 3. separator; 4. parte
metalic; 5. plac colectoare; 6. inel periferic;
7. film depus; 8. plac final; 9. spre pompa de vid;
10. filtru; 11. etape; 12. adaptor pentru piesa bucal.
Fig. 121. Impactor n cascad utilizat pentru distribuia
mrimii particulelor unui inhalator cu valv dozatoare
(MDI) (SCIARRA J.J. 1996)
1. inel de etanare; 2. perete din oel inoxidabil Nr. 316;
3. canal; 4. suporturi colectoare; 5. suport din sticl; 6. bar
de legtur; 7. filtru din sticl fritat; 8. orificiu de curgere
critic; 9. spre pompa de vid; 10. robinete de presiune;
11. plci colectoare a particulelor dup mrime
(diametru n m).
 Perpendicular, pe fiecare duz este amplasat o plac colectoare.
n scopul prevenirii mprtierii prin suflare a particulelor solide, plcile colectoare
trebuie s fie acoperite cu un lichid vscos care va capta i fixa aceste particule.
n primul stadiu, numai particulele care au diametrele aerodinamice foarte mari se
vor depune, deoarece momentele lor mari le vor fora prin mpingere s cad pe plasa
aderent, colectoare.
Particulele mai mici vor urma direciile fluxului de aer n jurul primei plci
colectoare i vor ajunge n faa celei de a doua duze, mai mici, n care capt o vitez
mai mare i deci vor avea i momente mai mari.
Din nou unele particule vor fi colectate pe cea de a doua plac, n timp ce fraciunile
mai fine continu fluxul spre treptele inferioare.
Treapta final este un filtru absolut, care are rolul de a capta restul de particule i
picturi coninute n aerosol.
 10. Biofarmacie. Biodisponibilitate

10.1. Sprayuri dermice i transmucozale

Pentru administrarea topic a aersolilor dozai, pacientul trebuie nvat ca mai nti s curee uor
zona afectat i s o usuce. innd recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectat la o
distan de 30 cm, pacientul trebuie s apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos
ca s acopere zona. Pacientul trebuie s permit zonei pulverizate s fie uscat i s nu o acopere cu
bandaje sau cu obiecte de mbrcminte fr a fi instruit de ctre medic s procedeze astfel. Pacientul
trebuie s evite pulverizarea accidental n ochi sau gur. Dac este necesar s aplice produsul pe zona
facial, pacientul va pulveriza produsul n palm i l va aplica pe aceast cale.

10.2. Sprayuri orofaringiene

Au rol medicamentos sau pentru igiena cavitii bucale: acestea conin substane antiseptice,
aromatizante, deodorizante, care se utilizeaz n diferite infecii ale gtului, laringit sau n cazuri de
halitoz. Aceste substane acioneaz local.
O utilizare pentru aciune general o constituie calea sublingual a crei importan este foarte
mare; aceasta este folosit n caz de urgen, deoarece ofer o absorbie foarte rapid a substanelor
puternic active hidrosolubile i n doze mici (de exemplu, nitroglicerin i tartratul de ergotamin).
 10.4. Aerosoli pentru cile respiratorii evoluia biofarmaceutic

Utilizate pentru a introduce medicamentele n alveolele pulmonare, fr reinerea

prealabil n cile respiratorii superioare, inhalaiile, transformate n aerosoli, reprezint
singura form farmaceutic destinat cii pulmonare.
Tradiional, calea pulmonar este considerat ca un mod de administrare local, de uz
extern, dar ea permite i absorbia unor substane medicamentoase prin alveolele pulmonare
i trecerea n snge.
Dimensiunea particulelor de aerosol

n funcie de dimensiunea particulelor de aerosol, pot interveni diferite niveluri de

distribuie i reinere a acestora de-a lungul tractului respirator:
pereii nazali, faringe i laringe, pentru particulele superioare la 30 m;
traheea pentru particulele de 20-30 m;
bronhiile pentru particulele de 10-20 m;
canalele alveolare i alveolele pulmonare (ultimele lojete prin care se efectueaz
schimburile gazoase cu sngele) nu rein dect particulele inferioare la 3 m, i
anume doar particulele sub 1-3 m trec prin canalele bronhiilor, fr a se fixa, n
timp ce particulele cu diametrul inferior la 0,2 m vor ajunge n alveolele pulmonare
(fig. 125).
 Fig. 125. Tranzitul particulelor de aerosol
de-a lungul tractului respirator, n funcie
de dimensiune
(BURI P. 1996)

Fig. 128. Sedimentarea izoprenalinei cu un sistem

de administrare presurizat
(BURI P. 1996)
 Forme farmaceutice n care se disperseaz aerul. Spume

Spumele sunt forme farmaceutice presurizate obinute prin dispersia unui volum mare de gaz (aer)
ntr-un preparat lichid, semisolid sau solid ce conine una sau mai multe substane medicamentoase i
diferite substane auxiliare, dintre care surfactantul asigur formarea, n momentul emisiei din recipient.
Ele sunt destinate administrrii externe pe piele sau pe mucoasele rectal i vaginal.
Spumele sunt prevzute i de alte monografii de generaliti ca:
spume cutanate n monografia: Preparate lichide pentru aplicare cutanat; ele trebuie s
corespund i la cerinele din monografia: Spume medicamentoase;
spume rectale, incluse n monografia: Preparate rectale; ele trebuie s corespund i la
cerinele din monografia: Spume medicamentoase;
spume vaginale, incluse n monografia: Preparate vaginale; ele trebuie s corespund i
cerinelor din monografia: Spume medicamentoase.

Spumele se asemn mult cu aerosolii, care sunt forme farmaceutice aerodisperse, prin modul de
fabricare i condiionare recipiente presurizate i natura propulsorilor.
Deosebirea ntre aerosoli i spume const n faptul c n spume, aerul este dispersat n forma
farmaceutic emulsie, crem, soluie, pudr (spume solide), pe cnd n cazul aerosolilor, forma
farmaceutic este dispersat n aer (de aceea sunt numite i forme aerodisperse).
Pentru a obine o spum, este suficient s se introduc un spun (surfactant) ntr-un lichid apos i
s se agite energic. Aerul dispersat n lichidul ce conine surfactantul va fi nchis n bule ce formeaz o
spum. Volumul de aer inclus este mare n raport cu volumul de lichid.