Nefrotoxicitate indusă

de medicamente
Lp6
Nefrotoxicitate indusă de medicamente

 Există o creștere constantă, exponențială a

nefrotoxicității induse de medicamente, cu
accent deosebit pe terapia antimicrobiană într-un
moment de creștere a rezistenței farmacologice
în cazul infecțiilor bacteriene severe.
 Multe specii bacteriene produc enzime eficiente
necesare pentru auto-protecție, dar acest lucru
duce la rezistență și progresia stărilor critice cu
dezvoltarea AKI septică.
Nefrotoxicitate indusă de medicamente

 antibiotice,
 imunosupresoare
 agenți analgezici
 aunefrotoxicitate considerabilă prin diferite
mecanisme fiziopatologice
 Primul tip de reacție este de obicei descris ca
hipersensibilitate sau alergie la medicamente,
care poate varia

 de la forme ușoare până

 laevenimente anafilactice grave care pun viața în
pericol
Nefrotoxicitate indusă de medicamente

 Prevalența alergiilor la medicamente

documentată timp de două decenii în fișele
electronice de sănătate este, în medie, de 1,95
evenimente per pacient cu o incidență de 35,5%
într-o populație de studiu de 1 766 328 de
pacienți.
 Cele mai frecvente alergii la medicamente au fost
la antibiotice și anume peniciline (12,8%)
 Celelalte au fost opiacee (6,8%) și AINS (3,5%).
Nefrotoxicitate indusă de medicamente

 Reacțiileadverse cunoscute la medicamente sunt,

în general, împărțite în două grupe:
 (1)imprevizibile, mediate imunologic și
independente de doză, reprezentând 15-20% din
toate reacțiile (de exemplu, β-lactamine,
peniciline) și
 (2) previzibile și dependente de doză, inclusiv la
80% (de exemplu, vancomicina, gentamicina,
colistina)
 Nefrita tubulointerstițială acută - după expunerea
la medicamente sunt una dintre manifestările
clinicopatologice tipice ale imunologice
 cu diferite stadii de leziune renală
 scăderea filtrării glomerulare,
 eozinofilie,
 hematurie,
 proteinurie ușoară (<1,0 g/zi),
 erupții cutanate alergice și
 febră
 Grupele farmacologice de medicamente asociate
cu nefrita tubulointerstițială acută sunt foarte
largi și includ

 antibiotice
 β-lactamine,
 cloramfenicol, doxiciclină, rifampină,
sulfonamide, fluorochinolone, macrolide,
 diuretice,
 agenți antihipertensivi –
 IEC,
 antagoniști ai receptorilor angiotensinei II,

 AINS,
 agenți antiretrovirali
 inhibitori ai tirozin kinazei
Nefrotoxicitate indusa de ciclosporină A

 CyA poate induce autofagia celulelor tubulare

renale
 cu stres oxidativ și
 Afectarea reticulului endoplasmatic,
 creștereaproducției de specii reactive de oxigen
mitochondrial,
 activareaunei varietăți de căi de semnalizare
care conduc la peroxidarea lipidelor membranare
Nefrotoxicitate indusa de ciclosporină A

 Reacția adversă predictibilă și legată de doză

poate induce
 afectarea severă a parenchimului renal
 prezentare patologică ca necroză tubulară acută,
 apoptoză,
 stres oxidativ sau
 autofagie
 Nefrotoxicitate indusa de vancomicină

 Agentul antibiotic glicopeptidic, vancomicina

 esteun agent antimicrobian bactericid foarte
puternic pentru tratarea Staphylococcus
aureus rezistent la meticilină ,

 utilizat în formă intravenoasă.

 Nefrotoxicitate indusa de vancomicină

 Nefrotoxicitatea asociată vancomicinei poate

varia de la
 nefrita tubulointerstițială acută uşoară la severă

 !!!necesitâ inițierea terapiei de substituție renală

 Nefrotoxicitate indusa de vancomicină

 Nefrotoxicitatea vancomicinei poate depinde de

 tratamentul nefrotoxic concomitent,
 de vârsta înaintată,
 de o concentrație minimă a vancomicinei la starea de
echilibru de 15 μg/ml sau mai mult,
 cu o incidență raportată de 8,1% pentru vancomicină în
monoterapie și
 16,3% pentru terapia concomitentă cu piperacilină-
tazobactam
 Nefrotoxicitate indusa de vancomicină

 nefrotoxicitatea celulelor tubulare proximale se

bazează pe
 inducerea depolarizării membranei mitocondriale cu
producerea de specii reactive de oxigen mitocondriale
(ROS) și
 peroxidarea cardiolipinei fosfolipidelor mitocondriale.
 activarea caspazei-9 și a caspazei-3/7 este însoțită de
moartea celulelor apoptotice indusă de vancomicină
 Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor
 antibioticeleaminoglicozide sunt antimicrobiene
cu spectru larg
 dependente de concentrație, cu eficacitate
împotriva bacteriilor gram-negative
 în sinergie cu antibioticele β-lactamice
 active împotriva stafilococului și enterococului
 incidența raportată a nefritei tubulointerstițiale
acută indusă de aminoglicozide este de
aproximativ 33%, în funcție de prezența șocului la
pacienții vârstnici în stare critică și de durata
terapiei
 Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor
 nefrotoxicitatea indusă de gentamicină arată toxicitatea
prin patru căi:
 (1) tubulară directă,
 (2) glomerulară,
 (3) toxicitate vasculară și
 (4) inducerea stresului oxidativ cu producerea de ROS în
mitocondrii
 Gentamicina este eliminată în principal prin filtrare
glomerulară și cantități mici sunt reabsorbite activ și se
acumulează în celulele tubulare proximale, ducând la
interacțiunea cu membranele celulare
 Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor

 Acumularea gentamicinei în lizozomi determină

fosfolipidoză cu necroză celulară rezultată
 Gentamicina poate scădea filtrarea glomerulară
datorită
 contracției mezangiale,
 proliferării celulelor mezangiale și
 scăderiifluxului sanguin renal datorită creșterii
rezistenței vasculare
 Nefrotoxicitatea colistinei

 Colistinaeste un agent antibiotic polipeptidic polimixin cu

nefrotoxicitate binecunoscută
 eficace sale împotriva grupurilor bacteriene nosocomiale
rezistente la multidrog, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa
 Incidența raportată a nefrotoxicității induse de colistina la
pacienții critici din UTI este de 54,2%, cu rate mai mari la
pacienții cu malignitate și după intervenții chirurgicale
abdominale
 Nefrotoxicitatea colistinei
 Colistinaprovoacă necroză tubulară acută din
cauza deteriorării membranei celulelor epiteliale
tubulare și a influxului de cationi, anioni și apă,
ducând la umflarea și liza celulelor
 mecanismele celulare ale nefrotoxicității
polimixinei și colistinei includ
 stresul oxidativ,
 apoptoza , stoparea ciclului celular și autofagia
 Nefrotoxicitatea cisplatinei

 cisplatina este un agent chimioterapeutic utilizat

în mod obișnuit pentru tratamentul diferitelor
tipuri de afecțiuni maligne
 raportul de risc raportat pentru dezvoltarea
nefrotoxicității cu cisplatină în comparație cu alte
tratamente este de 1,75, conform unei meta-
analize a 2359 de studii umane
 Nefrotoxicitatea cisplatinei

 Procesul fiziopatologic și biochimic al nefrotoxicității

cisplatinei este foarte complex și include
 acumularea medicamentului în celulele epiteliale
tubulare,
 activarea apoptozei prin receptori de moarte precum
TNF-α și Fas din membrana plasmatică,
 activarea stresului reticulului endoplasmatic sau
 stoparea ciclului celular
Nefrotoxicitatea substantelor de contrast cu iod

 nefropatia indusă - definită ca boală iatrogenă

 apare după injectarea intravasculară de mediu
radiografic iodat
 cu o creștere a creatininei serice >25% sau o
creștere absolută de 0,5 mg/dL (44 µmol/L) față
de valoarea inițială
 lacel puțin 24-72 ore după expunerea la
substanta de contrast
 Nefrotoxicitatea substantelor de
contrast cu iod
 paciențiicare primesc substanta de contrast iodat
prezintă un risc de aproximativ 5,5% pentru
dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale acută ,
 depinde foarte mult de alte comorbidități,
 starea de hidratare și
 funcțiile renale înainte de examinare
Nefrotoxicitatea substantelor de contrast cu iod

 Fiziopatologianefropatiei induse de substantele de contrast

se presupune a fi o combinație de factori:
 (1) toxicitate directă asupra celulelor tubulare renale,
 (2) producerea de specii reactive de oxigen,
 (3) flux sanguin scăzut în medular,
 (4) creșterea presiunii hidrostatice perivasculare sau
 (5)modificări ale concentrației unor substanțe vasoactive -
de exemplu, oxid nitric, adenozină
 Nefrotoxicitatea plantelor

 Plantele și extractele lor au fost folosite în

medicină de secole pentru efectele lor curative
într-un număr mare de circumstanțe patologice
 Multe dintre medicamentele noastre primare sunt
de origine vegetală, de exemplu,
 digoxina produsă din Digitalis lanata,
 morfina și codeina din Papaver somniferum ,
 Nefrotoxicitatea plantelor

 agenți chimioterapeutici Paklitaxel - un alcaloid

din Taxus brevifolia ,
 vinca-alcaloizi
(vinblastină, vincristin) din planta
periwinkle Catharanthus ,
 agent hepatoprotector silimarina extrasă
din Silybum marianum sau ciulinul de lapte
 chinină din Cinchona pubescens
Paklitaxel
Madagascar Periwinkle
Cinchona pubescens
 Nefrotoxicitate indusă de plante medicinale
chinezești

 În unele țări, în mare parte în curs de dezvoltare

din întreaga lume, medicina tradițională pe bază
de plante este unul dintre cele mai importante
aspecte ale prevenirii, vindecării și tratamentului
bolilor
 Unele au o istorie de o mie de ani, cum ar fi
medicina chineză și persană pe bază de plante
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 inultima vreme, medicina pe bază de plante a devenit
foarte populară în țările dezvoltate, în special în Europa de
Vest și în Statele Unite, ca medicină alternativă.
 cu toate acestea, unele ingrediente farmacologice din
medicina pe bază de plante chineză au fost identificate ca
având o influență asupra nefritei tubulointerstițiale acută
de exemplu, acidul aristocolic, flavonoidele - sciadopitizina,
produșii de degradare oxidativă, andrographolida, triptolida,
acidul gliciretinic, efedrina și colchicina
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 acidul aristocolic este un compus toxic
al Aristocholia sp. si se asociaza cu fibroza
tubulointerstitiala cronica progresiva cu pierderea
rapida a functiei renale
 nefropatia aristocolică acută se poate suprapune
glomerulonefritei cronice primare cu o prezentare
de proteinurie severă
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 Informațiiledespre flavonoide și efectele acestora
asupra funcției renale și parenchimului par a fi
controversate
 potrivit unor resurse, flavonoidele sunt
renoprotectoare datorită proprietăților lor
benefice multiple, de exemplu, antioxidare,
antiinflamatoare, reducerea tensiunii arteriale și
creșterea oxidului de azot, care contracarează
efectele dăunătoare ale leziunilor renale care pot
duce la boli renale cronice
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 Diverse tipuri de flavonoide prezintă, de
asemenea, activitate anticanceroasă față de
celulele canceroase renale,
 induc stoparea ciclului celular,
 apoptoza și
 suprimarea proliferării celulelor canceroase
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 Cutoate acestea, mai multe rapoarte de cazuri clinice au
arătat insuficiență renală acută indusă de sciadopitysin –

 =uncompus al tisei chinezești (Taxus celebica) , un tip de

flavonoid.
 Nefrotoxicitate indusă de plante
medicinale chinezești
 pacienții s-au prezentat inițial cu febră și tulburări
gastrointestinale după ingestia unei singure doze
mari sau a unor doze mici pe termen lung,
 peste 2-9 săptămâni simptomele s-au agravat cu
hemoliză, hepatită colestatică și coagulopatie
intravasculară diseminată
 biopsiarenală a arătat nefrită interstițială acută cu
necroză tubulară acută
 Nefrotoxicitatea plantelor persane

 remediile tradiționale din plante din Persia arată

relația istorică profundă dintre religie, cultură,
plante și sănătatea umană
 utilizareamedicamentelor pe bază de plante
pentru tratarea afecțiunilor renale, cum ar fi
inflamația și urolitiaza și unele aspecte ale
toxicologiei este descrisă în Hidayat în 1058 d.Hr.
 Nefrotoxicitatea plantelor persane

 de-alungul secolelor, abordările terapeutice s-au

schimbat și au fost identificate multe plante
potențiale nefrotoxice, de asemenea
renoprotectoare, de exemplu,
 Amaranthus spp.,
 Artemisia absinthium, Rumex spp.,
 Pennisetum spp., Portulaca oleracea
 Nefrotoxicitatea plantelor persane

 Literatura publicată și informațiile științifice privind

efectele nefrotoxice ale Amaranthus sp. rămâne
controversată
 Unele sunt probabil capabilie să suprapună efectele toxice
ale plantelor producătoare de oxalați care provoacă
precipitarea calciului sub formă de cristale de oxalat de
calciu într-un număr de țesuturi, inclusiv tubulii renali și
acest lucru poate induce necroza tubulară renală
Amaranthus
 Nefrotoxicitatea plantelor persane

 Proprietățilepotențial valoroase
ale Amaranthus depind în mare măsură de
prepararea sa înainte de utilizare
 în unele țări din Africa (Uganda, Nigeria) și Iran
(Persia), A. hybridus este folosit pentru efectele
sale antioxidante și anticancerigene
 Nefrotoxicitatea veninului animal

 Una dintre cele mai grave complicații la nivel

mondial ale mușcăturilor de șarpe otrăvitor
datorate în principal familiilor Viperidae,
Colubridae, Elapidae, Hydrophiidae și
Atractaspididae este insuficiența renală acută.
Veninurile de șarpe conțin o cantitate mare de
toxine active care pot induce nefritei
tubulointerstițiale acută prin mai multe căi
patologice
 Nefrotoxicitatea veninului animal

 la șoarecii muscati de vipere s-a descris

 congestie severă,
 hemoragie în diferite țesuturi și
 necroză tubulară acută a celulelor tubulare
proximale cu membrana bazală intactă
 Nefrotoxicitatea veninului animal

 Într-un studiu prospectiv de observare umană a 465 de

pacienți mușcați de viperă
 9,5% au dezvoltat nefritei tubulointerstițiale acută cu
 hematurie,
 hemoliză microangiopatică,
 oligurie,
 purpură trombotică trombocitopenică și
 sindrom hemolitic uremic
 Nefrotoxicitatea veninului animal

 himenopterele, albinele și viespile sunt răspândite

în întreaga lume,
 înțepăturile lor pot fi inofensive doar în cazul
reacțiilor locale eritematoase și edematoase sau
 mortale din cauza șocului anafilactic mediat de
Ig-E și în urma complicațiilor cardiovasculare sau
de organe multiple
 Nefrotoxicitatea veninului animal

O reacție de hipersensibilitate poate duce la

rabdomioliză cu afectarea celulelor musculare
scheletice și, în consecință, mioglobinurie și
nefritei tubulointerstițiale acută
 unalt mecanism patofiziologic se bazează pe
activarea coagulării intravasculare diseminate cu
leziuni tubulointerstițiale și acute ale celulelor
tubulare
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Boala renală cronică fatală, rapid progresivă și

 epidemia insuficienței acute inexplicabile a funcției
renale la muncitorii agricoli în special la tăietorii de
trestie de zahăr, este cunoscută sub numele de nefropatie
mezoamericană
 număr estimat de decese de 20 000/an
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Aufost efectuate unele cercetări asupra

substanțelor chimice, metalelor grele și, de
asemenea, asupra potențialei etiologie a
infecțiilor
 Boalaeste frecventă în țările din America
Centrală: Nicaragua, Guatemala, El Salvador,
Costa Rica și Honduras
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Cauzele par a fi multifactoriale, inclusiv toxinele de

mediu - agrochimice în combinație cu
 riscurile profesionale ale temperaturilor ridicate
 rehidratării inadecvate cu aportul de apă redus
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Forma acută a bolii se prezintă cu

 tulburări gastrointestinale (greață și vărsături),
 artralgii,
 cefalee, mialgii,
 slăbiciune,
 dureri de spate,
 simptome neurologice precum parestezii și senzație
de furnicături
Nefrotoxicitate chimică de mediu

 utilizareanecontrolată și periculoasă a
agrochimicelor ca pesticide în producția de trestie
de zahăr este o problemă serioasă în țările în curs
de dezvoltare
 unii organofosfați au fost identificați ca
nefrotoxici, cum ar fi compușii care conțin
glifosat
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Organofosații sunt utilizați cel mai frecvent ca erbicide,

pesticide și, din păcate, în războiul chimic, predominant
ca agenți neurotoxici
 Toxicitatea organofosfaților se bazează în general pe
inhibarea ireversibilă a acetilcolinesterazei care, în stare
fiziologică, frânează acetilcolina
 Alte substanțe chimice toxice sunt diclorura de 1,1′-
dimetil-4,4′ bipiridiniu – Paraquat și acidul 1,2-dibromo-3-
cloropropan și 2,4-diclorfenoxiacetic
 Nefrotoxicitate chimică de mediu

 Nefrotoxicitate pentru paraquat

 disfuncția celulelor tubulare proximale
 cu excreție fracțională crescută de sodiu, fosfor și
acid uric,
 aminoacidurie și
 glicozurie